第二节　细胞周期动力学

细胞增殖周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期与分裂期（M期）两个阶段。也可分为四个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）、有丝分裂期（M期）。细胞在不同的时相中完成不同的事件：G1期为细胞分裂终止到开始合成DNA的准备阶段;S期主要合成DNA，使DNA含量增加1倍，也合成RNA和蛋白质;G2期DNA合成完毕，细胞把双倍的DNA分配给子细胞，为有丝分裂作准备;M期染色体一分为二，细胞分裂成为两个子代细胞。分裂结束后，细胞退回到G1期，细胞周期完成。有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。处于G0期的细胞可以作为储备细胞，在一定条件下可以重新增殖（图1-1）。

（一）间期

间期又分为三期：即DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）与DNA合成后期（G2期）。

1.G1期（first gap）

从有丝分裂到DNA复制前的一段时期，又称合成前期，此期主要合成RNA和核糖体。该期特点是物质代谢活跃，迅速合成RNA和蛋白质，细胞体积显著增大。这一期的主要意义在于为下阶段S期的DNA复制作好物质和能量的准备。

2.S期（synthesis）

即DNA合成期，在此期，除了合成DNA外，同时还要合成组蛋白。DNA复制所需要的酶都在这一时期合成。

3.G2期（second gap）

为DNA合成后期，是有丝分裂的准备期。在这一时期，DNA合成终止，大量合成RNA及蛋白质，包括微管蛋白和促成熟因子等。

（二）分裂期

M期：细胞分裂期。

细胞的有丝分裂（mitosis）需经前、中、后、末期，是一个连续变化过程，由一个母细胞分裂成为两个子细胞。

1.前期（prophase）

染色质丝高度螺旋化，逐渐形成染色体（chromosome）。染色体短而粗，强嗜碱性。两个中心体向相反方向移动，在细胞中形成两极，而后以中心粒随体为起始点开始合成微管，形成纺锤体。随着核仁相随染色质的螺旋化，核仁逐渐消失。核被膜开始瓦解为离散的囊泡状内质网。

2.中期（metaphase）

细胞变为球形，核仁与核被膜已完全消失。染色体均移到细胞的赤道平面，从纺锤体两极发出的微管附着于每一个染色体的着丝点上。从中期细胞可分离得到完整的染色体群，共46个，其中44个为常染色体，2个为性染色体。男性的染色体组型为44+XY，女性为44+XX。分离的染色体呈短粗棒状或发夹状，均由两个染色单体借狭窄的着丝点连接构成。

3.后期（anaphase）

由于纺锤体微管的活动，着丝点纵裂，每一染色体的两个染色单体分开，并向相反方向移动，接近各自的中心体，染色单体遂分为两组。与此同时，细胞被拉长，并由于赤道部细胞膜下方环行微丝束的活动，该部缩窄，细胞遂呈哑铃形。

4.末期（telophase）

染色单体逐渐解螺旋，重新出现染色质丝与核仁，内质网囊泡组合为核被膜，细胞赤道部缩窄加深，最后完全分裂为两个2倍体的子细胞。

肿瘤增殖比率指增殖细胞群在肿瘤群中的百分率，增殖比率=增殖细胞数/肿瘤细胞总数×100%。肿瘤细胞群中一般只有部分处于增殖期，按指数分裂增殖，对细胞毒药物敏感。另一部分细胞处于静止期即非增殖期（G0期），对各类药物均不敏感，是肿瘤复发的根源。肿瘤细胞的增殖比率通常比其起源的正常细胞的增殖比率要高。生长迅速的肿瘤如急性白血病、绒毛膜癌等增殖比率高，对抗肿瘤药物也比较敏感，甚至可能通过化疗达到治愈。增长慢的肿瘤如大部分实体瘤包括肝癌、肺癌、胃癌等，增殖比率较小，对药物敏感性低，疗效较差。即使是增殖比率较高的肿瘤，因为存在少数处于G0期的细胞，在化疗杀灭处于增殖期的细胞后，G0期细胞可重新进行增殖，成为肿瘤复发的根源。

对增殖周期中特定时期细胞（如S、M期）有杀伤作用的药物称为周期特异性药物（cell cyclespecific drugs，CCSC），主要是抗代谢药和各种植物类药，如干扰核酸合成的药物作用于S期，长春碱类、鬼臼类主要作用于M期，CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用，时间依赖性，作用强度与剂量强度不呈线性关系，为一条渐进线，小剂量时类似于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡。而烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类对整个增殖周期中的细胞，甚至包括G0期细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（cell cyclenon-specific drugs，CCNSC），CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞，剂量依赖性，药物作用强度与剂量强度呈指数性。在一个肿瘤体内，往往包含处于不同增殖周期的肿瘤细胞，为了提高抗肿瘤治疗的疗效，可以联用作用于不同增殖周期的化疗药物。化疗药物联用往往遵循以下两种规律：募集作用和同步化作用。募集作用即先用周期非特异性药物药物，大量消灭肿瘤细胞，使更多G0期细胞进入增殖期，为后续使用的细胞周期特异性药物发挥作用创造条件。同步化作用即先用细胞周期特异性药物，在杀灭处于相应敏感时相肿瘤细胞的同时，将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞将同步进入下一时相，此时如加用作用于后一时相的药物，即可较多杀死肿瘤而较少损伤正常细胞（图1-2）。

细胞周期非特异性药物：能直接作用于DNA分子，引起DNA损伤或影响其复制与功能。此类药物能杀伤处于增殖期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。它们对肿瘤细胞和正常造血细胞的杀伤作用相近，作用强度与剂量呈对数关系。在耐受限度内，增加剂量能显著地提高其对肿瘤细胞的杀伤作用。代表：烷化剂、顺铂（DDP）和大部分抗肿瘤抗生素。作用特点：剂量依赖性。给药方式：大剂量间歇给量。

细胞周期特异性药物：影响DNA的合成或抑制细胞的有丝分裂，故增殖期细胞对之敏感。包括多数抗代谢药和有丝分裂抑制剂。如氟尿嘧啶（5-FU）、MTX、长春新碱（VCR）等。作用特点：给药时机依赖性。给药方式：小剂量持续给药。

（梁贵文）