第二节　杂质的检查原则

药物中实际存在的杂质和潜在的杂质，应按NMPA的要求或参考ICH相应的指南Q3A（原料药中的杂质）和Q3B（制剂中的杂质）进行研究，采用有效的分离分析方法进行检测，必要时对杂质或降解产物进行安全性评价；并依据杂质研究结论，在药品标准中设置合理的杂质检查项目与限度。

一、杂质检查项目的确定

药品标准中的杂质检查项目要有针对性。应包括药物质量研究和稳定性考察中检出的并在批量生产中出现的杂质。所以，原料药和制剂中的杂质检查项目，均应根据其起始原料、生产工艺及稳定性情况分析研究后，合理确定。尤其是降解产物和毒性杂质，通常均作为必须的检查项目。

除降解产物和毒性杂质外，在原料中已经控制的杂质，在制剂中一般不再控制。对于单一对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。对于消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设置“旋光度”检查项目。

药物中出现的表观含量在0.1%及其以上的杂质，以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，均应予以定性或确证其结构。结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质。原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目，但对于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。

共存的异构体和抗生素的多组分，一般不作为杂质检查项目。作为共存物质，必要时在质量标准中规定其比例，以保证产品的一致性。但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。

在单一对映体药物中，可能共存的其他对映体应作为杂质进行检查，并设“比旋度”项目；对消旋体药物的质量标准，必要时可以设置“旋光度”检查项目，如硫酸阿托品。

残留溶剂，应参考ICH指南（Q3C残留溶剂）根据生产工艺中所用有机溶剂及其残留情况，确定检查项目。对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。

二、杂质检查方法的选择与验证

根据杂质的控制要求，可以进行限度检查，也可以对杂质进行定量测定。

药物中微量杂质的检查，应选用专属、灵敏的方法，使杂质检测不受干扰。所以药物中的杂质主要依据药物与杂质在物理或化学性质上的差异来进行检查。药物与杂质在物理性质上的差异，主要指药物与杂质在外观性状、分配或吸附以及对光的吸收等性质上的差别；在化学性质上的差异，主要指药物与杂质对某一化学反应的差别，通常是杂质与试剂反应，而药物不发生反应。

药物中杂质的检查方法包括化学法、光谱法、色谱法等。

因药物与杂质结构和性质的不同，有机杂质（有关物质）的检查，应尽量采用现代分离分析的色谱技术进行检查，如薄层色谱法（通则0502）和高效液相色谱法（通则0512）等，主成分与杂质和降解产物均应有效分离。无机杂质（一般杂质）通常均采用其特征的定量化学反应产物的量进行检查。

杂质检查的检测限应满足限度检查的要求；对于需做定量检查的杂质，方法应满足定量限的相应要求。

杂质检查分析方法的建立，可按药典的要求进行方法验证。在方法开发时，应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件，进行比对研究，以便选择较佳的方法列入质量标准的检查项目。杂质检查分析方法的建立，应考虑所用仪器和试验材料的普适性和易得性。对于特殊试验材料，应在质量标准中写明。

在杂质的色谱检查分析方法开发研究阶段，为保障建立的检查方法的专属性，应使用可能存在的全部杂质：起始物料、中间体、副产物、粗品、影响因素和加速稳定性试验样品、强制降解产物等，分别进行分离和检测试验，确定适宜的分离和检测方法与条件，建立系统适用性要求，保证方法专属、灵敏。

杂质研究中，应针对供试品中存在的特定杂质，进行分离纯化制备或合成制备，以供进行安全性评价和质量控制研究。对确实无法获得的杂质和降解产物，研制部门在药物质量研究资料和药物质量标准起草说明中应写明理由。

在采用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下，对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质，应使用杂质对照品进行定位；如无法获得该对照品时，可用相对保留值进行定位；特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位。

三、杂质限度的制定

杂质限度的制定要合理。通常根据ICH的通用指导原则[药物每日剂量与杂质控制限度要求（表3-1）]，并在确保用药安全有效的前提下，结合生产的可行性、批次的一致性和药品的稳定性等影响因素，进行制定。有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。如果所制定的杂质限度超过通用指导原则的一般要求，就必须提供所制定杂质限度的合理性依据。

杂质限度的制定应考虑的主要因素：杂质及含一定限度杂质药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；治疗周期；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；在保证安全有效的前提下，药品的生产成本以及使用者对药品价格的承受力。毒性杂质和毒性残留有机溶剂应参考药典和ICH 的有关指南，严格规定限度。

创新药物中的杂质，主要依据生产工艺确定的成品质量，并经临床前安全性评价确证为安全的供试品中杂质的水平，综合分析确定各杂质的限度；同时要求后续临床试验或生产销售的药品中，杂质的含量不得超过临床前安全性评价研究用供试品中杂质的含量。

对于仿制药品的杂质限度，还应与已上市原研产品进行比对研究，杂质含量不得更高。