第二节 药品质量与管理规范
一、药品质量
由于药品直接关系到使用者的健康和生命安全，确保药品的质量尤为重要。为保证药品质量，需针对药品的安全性、有效性和质量可控制性，设置相适宜的质量指标、检验方法以及生产工艺等，并做出明确的技术规定，这种技术性规定称为药品标准。
《中华人民共和国药品管理法》规定“药品必须符合国家药品标准”。国家药品标准是保证药品质量的法定依据。国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。
药典凡例规定：药品标准（俗称药品质量标准）系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的处方来源、生产工艺、贮藏运输条件等制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。
现行《中华人民共和国药典》（2015年版）收载国家药品标准。举例如下。
示例1-1 中国药典“头孢泊肟酯”药品标准
头孢泊肟酯
Toubaobowozhi
Cefpodoxime Proxetil
C21H27N5O9S2 557.60
本品为（6R，7R）-3-甲氧基甲基-7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-[（Z）-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-（RS）-1-（异丙氧基甲酰氧基）乙酯。按无水物计算，含头孢泊肟酯（C21H27N5O9S2）不得少于90.0%。
【性状】 本品为白色至淡黄色粉末；无臭或微有特殊臭味。
本品在乙腈或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中易溶，在水中几乎不溶。
比旋度 取本品，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1mL中约含5mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度应为＋18.3°至＋31.4°。
【鉴别】 （1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两个主峰的保留时间应分别与对照品溶液两个主峰的保留时间一致。
（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1124图）一致。
【检查】 有关物质 照高效液相色谱法（通则0512）试验。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱），以水-甲醇-甲酸（600∶400∶1）为流动相A，以水-甲醇-甲酸（50∶950∶1）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，流速为每分钟0.6mL，检测波长为254nm。取头孢泊肟酯对照品约50mg，置于50mL容量瓶中，加稀释溶剂[水-乙腈-乙酸（99∶99∶2）]适量使溶解，置于紫外灯下照射12h后，加30%过氧化氢溶液3mL，放置60min，用上述稀释溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液；取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢泊肟酯异构体A、杂质C、杂质D-Ⅰ、头孢泊肟酯异构体B以及杂质D-Ⅱ依次出峰，头孢泊肟酯异构体B峰的保留时间约为68min。头孢泊肟酯异构体A峰、B峰之间分离度应大于4.0，头孢泊肟酯异构体A峰与杂质C峰，杂质D-Ⅰ峰与头孢泊肟酯异构体B峰、头孢泊肟酯异构体B峰与杂质D-Ⅱ峰之间的分离度均应符合要求。
测定法 取本品适量，精密称定，加上述稀释溶剂溶解并稀释制成每1mL中约含头孢泊肟酯1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用上述稀释溶剂定量稀释制成每1mL中约含头孢泊肟酯0.01mg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，头孢泊肟（杂质A）峰面积不得大于对照溶液两主峰面积之和的0.5倍（0.5%），杂质B-Ⅰ峰面积不得大于对照溶液两主峰面积之和（1.0%），杂质C与杂质B-Ⅱ的峰面积之和不得大于对照溶液两主峰面积之和的2倍（2.0%），杂质D-Ⅰ与杂质D-Ⅱ的峰面积之和不得大于对照溶液两主峰面积之和（1.0%），杂质F-Ⅰ与杂质F-Ⅱ的峰面积之和不得大于对照溶液两主峰面积之和的0.2倍（0.2%），杂质G峰面积不得大于对照溶液两主峰面积之和的0.2倍（0.2%），杂质H-Ⅰ与杂质H-Ⅱ的峰面积之和不得大于对照溶液两主峰面积之和（1.0%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液两主峰面积之和的0.1倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液两主峰面积之和的4倍（4.0%）。供试品溶液色谱图中小于对照溶液两主峰面积之和0.05倍的峰忽略不计。
异构体 在含量测定项下记录的供试品溶液色谱图中，头孢泊肟酯异构体B峰面积与头孢泊肟酯异构体A、B峰面积和之比应为0.50～0.60。
残留溶剂 甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氯化碳、环己烷、苯、1，2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、二氧六环、甲基异丁基酮、吡啶、甲苯与乙酸丁酯。照残留溶剂测定法（通则0861）测定。
色谱条件与系统适用性试验 以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液（或极性相近）的毛细管柱为色谱柱，起始温度为40℃，维持22min，再以每分钟100℃速率升温至120℃，维持10min，进样口温度为200℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30min。取系统适用性溶液顶空进样，按正丙醇（内标）、丁酮、乙酸乙酯的顺序出峰，各峰间的分离度均应符合要求。
内标溶液的制备 取正丙醇适量，用二甲基亚砜稀释制成每1mL中约含200μg的溶液，作为内标溶液。
系统适用性溶液的制备 取丁酮和乙酸乙酯各适量，用内标溶液定量稀释制成每1mL中约含丁酮和乙酸乙酯各1mg的溶液，精密量取1mL，置于顶空瓶中，密封，作为系统适用性溶液。
供试品溶液的制备 取本品约0.2g，精密称定，置于顶空瓶中，精密加入内标溶液1mL使溶解，密封，作为供试品溶液。
对照溶液的制备 根据试验确定的具体检测对象，制备对照溶液。分别精密称取各溶剂适量，用内标溶液定量稀释制成规定浓度的溶液，作为混合对照溶液。混合对照溶液中各溶剂的浓度分别为每1mL中含甲醇600μg、丙酮1mg、异丙醇1mg、乙腈82μg、二氯甲烷120μg、丁酮1mg、乙酸乙酯1mg、四氢呋喃150μg、四氯化碳1μg、环己烷760μg、苯1μg、1，2-二氯乙烷1μg、乙酸异丙酯1mg、二氧六环76μg、甲基异丁基酮1mg、吡啶40μg、甲苯178μg、乙酸丁酯1mg。精密量取混合对照溶液1mL，置于顶空瓶中，密封，作为对照溶液。
测定法 首先取甲烷气体顶空进样，记录甲烷的保留时间作为色谱系统的死时间（t0），再取供试品溶液顶空进样，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有色谱峰，按下式计算各色谱峰的保留时间（tR）相对于正丙醇保留时间（tR（正丙醇））的相对调整保留时间（RART）：RART ＝（tR－t0）/（tR（正丙醇）－t0）。将得到的RART值与下表中的RART值比较，确定供试品中的残留溶剂种类；再制备相应的对照溶液，取对照溶液顶空进样，记录色谱图，按内标法以峰面积比值计算，甲基异丁基酮的残留量不得过0.5%，甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氯化碳、环己烷、苯、1，2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、二氧六环、吡啶、甲苯与乙酸丁酯的残留量均应符合规定。
N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜 取本品约0.2g，置于10mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜，精密称定，用甲醇定量稀释制成每1mL中分别含N，N-二甲基甲酰胺17.6μg与二甲基亚砜100μg的溶液，作为对照溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定，以5%苯基-95%二甲基聚硅氧烷（或极性相似）为固定液的毛细管柱作为色谱柱，起始温度为70℃，维持12min，再以每分钟50℃的速率升温至120℃，维持10min；进样口温度为200℃，检测器温度为250℃。取对照溶液直接进样，按N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的顺序出峰，两峰间的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液与对照溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的残留量均应符合规定。
水分 取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过3.0%。
炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.2%。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】 照高效液相色谱法（通则0512）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；水-甲醇（55∶45）为流动相；检测波长为240nm；柱温为40℃。取头孢泊肟酯对照品适量，加适量甲醇溶解，再用流动相稀释制成每1mL中约含头孢泊肟酯0.5mg的溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按头孢泊肟酯异构体A、B的顺序出峰，头孢泊肟酯异构体A、B峰之间的分离度应大于4.0；头孢泊肟酯异构体A峰与相邻杂质峰、头孢泊肟酯异构体B峰与相邻杂质峰间的分离度均应符合要求。
测定法 取本品，精密称定，加适量甲醇溶解，再用流动相定量稀释制成每1mL中约含头孢泊肟酯0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢泊肟酯对照品适量，同法测定。按外标法以头孢泊肟酯异构体A、B峰面积和计算供试品中C21H27N5O9S2的含量。
【类别】 β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类。
【贮藏】 密封，在阴凉干燥处保存。
【制剂】 （1）头孢泊肟酯干混悬剂；（2）头孢泊肟酯片；（3）头孢泊肟酯胶囊。
附1：典型色谱图
图1-2为头孢泊肟酯系统适用性溶液典型色谱图；图1-3为其特定杂质的参考色谱图。
图1-2 头孢泊肟酯系统适用性溶液典型色谱图
图1-3 头孢泊肟酯特定杂质的参考色谱图
附2：特定杂质
杂质A：头孢泊肟酸
杂质B：头孢泊肟酯的ADCA-类似物
杂质C：Δ3-头孢泊肟酯
杂质D：反式头孢泊肟酯
杂质E：头孢泊肟酯的ACA-类似物
杂质F：N-甲酰基头孢泊肟酯
杂质G：N-乙酰基头孢泊肟酯
杂质H：头孢泊肟酯二聚体
杂质I：N-异丙氧羰基头孢泊肟酯
杂质J：头孢泊肟酯-5-氧化物
杂质K：反式头孢泊肟酯-5-氧化物
示例1-2 中国药典“头孢泊肟酯片”药品标准
头孢泊肟酯片
Toubaobowozhi Pian
Cefpodoxime Proxetil Tablets
本品含头孢泊肟酯按头孢泊肟（C15H17N5O6S2）计应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色至微黄色。
【鉴别】 （1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液两个主峰的保留时间应分别与对照品溶液两个主峰的保留时间一致。
（2）取本品的细粉适量，加乙腈溶解并稀释制成每1mL中约含头孢泊肟15μg的溶液，滤过，取续滤液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在234nm波长处有最大吸收。
【检查】 有关物质 取含量测定项下的细粉适量（约相当于头孢泊肟100mg），置于100mL容量瓶中，加稀释溶剂[水-乙腈-乙酸（99∶99∶2）]使头孢泊肟酯溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照头孢泊肟酯项下的方法测定。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，两主峰之间的杂质（杂质C＋杂质B-Ⅱ和杂质D-Ⅰ）峰面积之和不得大于对照溶液两主峰面积之和的4倍（4.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液两主峰面积之和的10倍（10.0%）。
水分 取本品，研细，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过5.0%。
溶出度 取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法），以甘氨酸-氯化钠-盐酸溶液（pH 3.0）[取甘氨酸54.5g和氯化钠42.6g，置于1000mL容量瓶中，加水500mL溶解，缓慢加入盐酸14.2mL，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。取贮备液50mL，加水至900mL（必要时，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH至3.0±0.1）]为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作。经30min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1mL中约含头孢泊肟11μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在259nm波长处测定吸光度；另精密称取头孢泊肟酯对照品适量，加甲醇适量溶解并用溶出介质定量稀释制成每1mL中约含头孢泊肟11μg的溶液，同法测定。计算每片的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。
其他 其他应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。
【含量测定】 取本品10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于头孢泊肟30mg），置于100mL容量瓶中，加甲醇适量使溶解，再用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，照头孢泊肟酯项下的方法测定，即得。
【类别】 同头孢泊肟酯。
【规格】 按C15H17N5O6S2计（1）50mg；（2）100mg。
【贮藏】 密封，在阴凉干燥处保存。
药品标准的内涵包括：真伪鉴别、纯度检查和品质要求三个方面，药品在这三方面的综合表现决定了药品的安全性、有效性和质量可控性。
药品作为商品只有合格品与不合格品的区分，不合格品低于质量标准规定指标的要求，可能降低甚至失去药品的作用，不得使用。
药品的质量控制和安全保障不应仅仅局限于对药品进行静态的药物分析检验和监督。药品生产企业是药品质量和安全的第一责任人。只有对药品的研制、生产、经营和使用各个环节进行全面的动态的药物分析研究、监测控制和质量保障，才能够实现药品使用的安全、有效和合理的目的。
国务院药品监督管理部门（国家药品监督管理局，NMPA）主管全国药品监督管理工作。国务院有关部门在各自的职责范围内负责与药品有关的监督管理工作。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。药品监督管理部门设置或者确立的药品检验机构，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作。
所以，药物分析是国家对药品实施监督和管理、维护药品生产和使用正常秩序、打击假冒伪劣的重要技术支撑和工具手段。
二、管理规范
依据科学的方法、稳定的技术路线、先进的生产设备条件和科学规范的生产管理，才能够稳定地生产出质量合格的药品。
欧盟、美国和日本三方的药品注册管理当局和制药企业协会（管理机构）在1990年发起了“人用药品注册技术要求国际协调会”（The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH，现变更名称为“人用药品注册技术要求国际协调理事会”，The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）遵循一切为了保护公众健康的利益，以科学、有效和经济的方式开发优质、安全和有效新药的原则。通过协调一致，使三方在药品注册技术要求上取得共识；为药品研发、审批和上市制定统一的国际性技术指导原则；以便更好地利用资源、避免重复、减少浪费，加快新药在世界范围内的开发使用；以使新药及改进的产品尽快用于患者。我国NMPA及其他多个非成员国的药品监督管理机构也派观察员参加ICH。
ICH技术要求的制定，经过专家工作组起草（草案）、指导委员会审核、药品注册管理当局协商修订、指导委员会确认和建议实施（最终文件）5个阶段。ICH经过多年的协调统一，已经在药品注册技术要求的许多方面达成了共识，并制定出了有关药品的质量、安全性、有效性和综合要求的四类技术要求，共四十多种。并在三方的药品注册审评中得到实施。WHO建议各国在药品注册中采用ICH的技术要求。
ICH有关药品质量的技术要求（Quality，以代码Q标识）现有12种指南（表1-1），包括稳定性试验、分析方法验证、杂质研究、药典方法、生物技术产品质量和安全、质量标准、原料药GMP、药品研发、质量风险管理和药品质量体系等。
ICH有关药品安全性的技术要求（Safety，以代码S标识）现有11种指南，包括药物的致癌性试验、遗传毒性试验、毒代和药代动力学试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、生物制品的临床前安全性试验、安全性药理试验、免疫毒性试验、抗癌药物的非临床试验、药物的光安全性试验和儿科药物的临床前安全性试验等。
表1-1 ICH有关药品质量的技术要求指南
ICH有关药品有效性的技术要求（Efficacy，以代码E标识）现有18种指南，主要涉及临床试验的设计、实施、安全和报告等。它包括临床安全性的评价、数据管理、安全警戒、临床试验研究的设计、剂量和药效、种族影响因素数据分析、特殊人群试验、注意事项、数据统计、报告要求和GCP、药物基因组学研究、生物标记物与采样方法等。
ICH有关药品的综合技术要求（Multidisciplinary，以代码M标识）现有8种指南，包括仿制药品注册申请技术资料（电子）的通用格式要求（通用技术资料，Common Technical Document）、药物非临床安全性试验、药物词典的内容和格式要求、基因毒性杂质的分析与控制等。
为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，我国政府特制定了《中华人民共和国药品管理法》，简称《药品管理法》。它是专门规范药品研制、生产、经营、使用和监督管理的法律。
国务院药品监督管理部门（国家药品监督管理局，NMPA）依据该法，制定了相关的管理规范（GLP、GCP、GMP、GSP和GAP等），并实行药品的审批注册与认证制度，严格要求了药品研究、生产、经营的准入条件，提高了对质量的要求。使药品质量控制和保证要求从质量设计（Quality by Design）、过程控制（Quality by Process）和终端检验（Quality by Test）三方面来实施，保障人体用药安全。把从源头克服低水平重复的根本措施以法律的形式固定下来，对促进我国医药事业健康发展意义重大。
ICH在药品注册管理和生产领域具有重要的影响。我国药品监督管理部门制定和推行的药品质量管理规范，大多数是根据我国药品生产和监督管理的国情，并参考ICH的技术要求而制定的，这促进了我国药物的创新研究发展和药品生产技术水平的不断提高。
ICH有关药品的质量技术要求，也是药物分析学科进行药物质量研究的重要技术参考。