第一节　卤素卤化剂

一、烷烃的卤化反应

根据烷烃用氯气作氯化剂的氯化反应，只有在光照、高温和自由基引发剂存在下才能发生的事实，人们提出了烷烃卤化的自由基取代机理。

烷烃的自由基型卤化反应可以分为三个阶段：链引发、链增长和链终止。

链引发需要一定的能量，才能发生共价键的均裂产生自由基。产生自由基的方法主要有三种：热裂法、光解法和电子转移法。

热裂法是在一定温度下对分子进行热激发，使共价键发生均裂产生自由基，从而提供反应所需的自由基。这时常加入引发剂，如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等。

光解法是在光照下分子被活化，诱导离解产生自由基。例如：

电子转移法则是利用了重金属离子具有得失电子的性质。

对于卤化反应而言，自由基的产生主要采用热裂法和光解法，因为金属离子的存在可能会催化芳环上的取代反应等。

影响烷烃自由基型卤化反应的因素很多，主要有卤素的性质、烷烃分子中氢原子的类型以及具体的反应条件等。

卤素发生烷烃的自由基型取代的反应活性顺序为：氟＞＞氯＞溴＞碘。卤素的反应活性越高，则反应的选择性越低。氯的活性大于溴，但氯的选择性不如溴的高。

很少直接使用氟作为氟化试剂，因为氟化反应是强烈的放热反应，反应不容易控制。必要时可以将氟用氮气稀释后直接进行氟化反应。

氯化和溴化反应虽然为放热反应，但放出的反应热并不太高，反应比较缓慢，容易控制。

氯为气体，价格低廉，应用最广。溴是液体，使用比较方便，溴化物反应活性也较高，故溴化反应应用也较广。

除了甲烷、乙烷和新戊烷等结构特殊的烷烃外，其他开链烷烃分子中大都含有不同类型的氢原子。各种氢同卤素发生卤化反应的活性次序是：叔氢＞仲氢＞伯氢。烯丙基氢也很容易发生自由基型卤化反应。

上述顺序与自由基的稳定性有关。反应中生成的中间体自由基越稳定，反应越容易进行。自由基的稳定性次序为：。

环己烷分子中的氢是一样的，卤代相对而言产物简单，容易分离。例如氯代环己烷的合成^［1］，其为中枢抗胆碱抗帕金森病药盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）的合成中间体。

值得指出的是，在一些复杂的分子中，若中间体碳自由基的单电子p轨道处于不同的空间环境，则卤取代反应的立体选择性也可能不同。例如降冰片的氯化反应，主要得到exo-2-氯代产物。

在上述反应中，取代与桥头碳相连的碳原子上的不同氢原子，生成的自由基可能有两种结构A和B：

由于在B中桥头碳上的氢与自由基p轨道相距较近，具有轨道覆盖的可能，故相对比较稳定，为主要的结构形式，得到的产物主要为exo-型。

光解法产生自由基的过程与温度无关，在较低温度下也可发生。控制反应物浓度和光强度可以调节自由基产生的速度，便于控制反应进程。

反应温度对自由基型反应有影响。反应温度提高，反应的选择性降低。

溶剂对自由基卤化反应有影响，能与自由基发生溶剂化的溶剂可降低自由基的活性，故自由基型卤化反应常用非极性的惰性溶剂，同时要控制体系中的水分。2，3-二甲基丁烷在脂肪族溶剂和芳香族溶剂中氯代反应的产物比例不同，例如：

可能的原因是由于芳香族溶剂与氯原子生成了络合物，活性有所降低，从而提高了氯化反应的选择性。

体系中的金属杂质会影响自由基型卤化反应，铁、锑、锡等的存在，将会引起芳环上的亲电取代。在烷基苯进行侧链上的氯化反应时，有微量的铁等存在时，可以加入少量的三氯化磷，使铁离子配位掩蔽，以减少苯环上的取代反应。

二、卤素与烯烃的亲电加成

氯和溴与烯烃发生亲电加成反应，生成邻二卤化物。

溴与烯烃的反应是分两步进行的。首先是溴作为亲电试剂被烯烃双键的π-电子吸引，使溴分子的σ-键极化，进而生成π-配合物［1］，π-配合物不稳定，发生Br-Br键异裂生成环状溴离子［2］和溴负离子，［2］又称σ-配合物。溴负离子和反应体系中的氯负离子或水分子从溴离子的背面进攻缺电子的碳原子，从而生成反式加成产物。

溴与1，2-二苯乙烯在甲醇中反应，除生成二溴二苯乙烷外，还有1-溴-2-甲氧基-1，2-二苯基乙烷生成，说明反应是分步进行的。

氯和碘由于价电子能级匹配性差，卤离子的稳定性下降，但和脂肪族烯烃反应时仍主要按卤离子机理进行。π-配合物也可异裂为碳正离子和卤负离子。由于C-C键的自由旋转，卤负离子与碳正离子结合，可生成一定量的顺式加成产物。目前更倾向于将两种机理结合起来解释有关问题。

大量实验事实证明，溴和氯与烯烃的亲电加成，主要是反式加成，立体选择性相当高。

2，3-二溴丁二酸（1）^［2］为生物素（维生素H）中间体，也用作阻燃剂，其合成方法如下。

但随着作用物结构、试剂、反应条件的改变，顺式加成产物的比例会增加。例如烯键上有苯环时（尤其是有给电子基的苯环），生成的碳正离子稳定性增加，按碳正离子机理进行的可能性增大，顺式加成产物也会明显增加。在如下反应中，氯与双键的反应顺式加成是主要反应。

烯烃的结构对反应有影响。例如如下结构的烯，与氯和溴反应时，得到顺式加成和反式加成产物的比例具有明显的差异。

与氯加成时的主要产物是顺式加成产物，因为氯不容易生成桥状的离子。同时由于环的体积很大，刚刚生成的氯负离子来不及完全离开并立即参与反应，有利于生成顺式产物。

与溴反应时的主要产物是反式加成产物，因为溴与双键容易生成桥状的离子。溴负离子从离子的背面进攻，生成反式加成产物。

烯烃与卤素发生亲电加成反应，就卤素而言，其活性顺序为：F₂＞Cl₂＞Br₂＞I₂。

氟与烯烃的加成反应非常剧烈，并有取代和碳链断裂的副反应。常将氟用氮气稀释使用。

氯或溴与烯烃的亲电加成是最常见的反应，常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙酸乙酯、二硫化碳等。当卤化产物是液体时，可以不用溶剂或用卤化产物作溶剂。

烯烃的反应活性次序为：

新型防腐剂α-溴代富马酸二甲酯（2）^［3］的合成如下。

卤素的亲电加成，可以使用FeCl₃等Lewis酸作催化剂，有时也可以不使用催化剂。双键碳原子上有吸电子基团时，反应活性下降，这时可加入少量Lewis酸或叔胺进行催化。

卤素与烯烃发生加成反应的温度不易过高，否则生成的邻二卤代物有脱去卤化氢的可能，并可能发生取代反应。

过溴季铵盐、过溴季鏻盐也是很好的溴化剂，例如四丁基铵过溴化物Bu₄N⁺B（TBABr₃），苄基三甲基过溴化物PhCH₂（CH₃）₃N⁺B（BTMABr₃） 等，可与烯烃在温和的条件下反应生成二溴代物。

共轭双烯可以发生1，2-加成和1，4-加成反应。例如：

温度低时，主要得到动力学控制的1，2-加成产物，此时1，2-加成反应速度快。温度较高时，或将1，2-加成产物长时间放置，则1，4-加成产物为主，此时为热力学控制产物，生成的1，4-加成产物在热力学上是稳定的产物。1，3-丁二烯与溴化氢等的反应也是如此。

利用溴化钠（钾）与氧化剂在反应体系中原位产生溴并与烯或炔直接进行加成反应是一种十分方便的合成方法。常用的是溴化钾（钠）-过氧化氢或溴化钾-过硼酸钾（钠）。例如如下1，2-二溴化物的合成。

在相转移催化剂苄基三乙基氯化铵存在下，烯烃与氯化氢和过氧化氢反应，可以达到氯加成的目的。反应中氯化氢首先与过氧化氢反应原位生成氯气，氯气进而与烯烃反应生成邻二氯化物。该方法的特点是反应条件温和，产品收率较高，没有像直接使用氯气、硫酰氯作氯化剂时所遇到的自由基取代的副产物。例如1，2-二氯环己烷的合成。

盐酸、高锰酸钾与烯烃反应也可以生成1，2-二卤化物。例如：

其他一些氧化剂也可以将氯化氢、溴化氢原位氧化为相应的卤素，在反应体系中直接与烯键反应。例如用Oxone（2KHSO₅-KHSO₄-K₂SO₄）的氧化加成卤化^［4］。

碘与烯烃的加成是一种平衡反应。简单烯烃与碘反应时，不仅收率低，而且生成的产物不稳定。将乙烯通入碘的乙醇溶液，直至碘的颜色完全消失，可以生成1，2-二碘乙烷。粗品用乙醇重结晶，得到纯的1，2-二碘乙烷。

用五氯化锑和碘或溴进行双键上的加成，可以得到氯-碘或氯-溴化物。例如：

反应中可能是首先生成氯化碘，而后氯化碘与双键进行亲电加成。

用溴代替碘，则可生成氯化溴，并进而与烯键反应生成氯和溴加到双键上的相应化合物。

有时也可以使用氯化铜等与碘作卤化试剂对双键进行氯化碘化反应。例如：

在四丁基碘化铵存在下，烯或炔可以与1，2-二氯乙烷（DCE）反应，生成不饱和键上的加成产物。例如^［5］：

可能的反应机理如下（亲电加成机理）。

三、卤素与炔烃的反应

端基炔炔键上的氢原子显弱酸性，对于不同的端基炔来说，炔键上的氢原子的酸性强弱不同。在碱性条件下，如氢氧化钠（钾）溶液、氨基钠、氨基钾、苄基锂、烷基锂、Grignard试剂等存在下，可以转化为炔基碳负离子或炔基Grignard试剂，后者与卤素发生卤素-金属交换反应，生成1-卤代炔烃。

反应过程如下：

端基炔在碱性条件下与碘反应可以生成炔基碘。例如抗真菌药、消毒防腐药氯丙炔碘（3）（Haloprogin）原料药的合成。

炔基Grignard试剂与卤素反应可以得到卤代物。

端基炔在甲醇钠存在下用I（Py）₂BF₄处理，得到1-碘炔，

氯化碘可以将端基炔转化为1-碘炔。例如化合物（4）的合成^［6］：

1-卤代炔是很强在亲核试剂，可以使碳、氮、氧、硫等原子进行炔基化反应，在分子中引入炔基。

与烯烃相似，卤素也能与炔烃发生亲电加成反应，但炔烃的亲电加成比烯烃困难。炔烃与一摩尔卤素（氯或溴）反应，得到以反式加成为主要产物的邻二卤代烯烃。

有机合成中间体（E）-2，3-二溴-2-丁烯酸^［7］的合成如下。

在反应中可以加入溴化锂以提高溴负离子的浓度，减少溶剂引起的副反应。

在如下反应中，炔丙酸乙酯与溴在四氯化碳溶液中于70℃反应，则生成顺-2，3-二溴-2-丙烯酸乙酯^［8］，这可能与羧酸酯基体积较大有关。

若与两摩尔卤素（氯或溴）反应，则生成四卤代烷。

对于双键和叁键相隔一个以上碳原子的烯炔，与一摩尔卤素（氯或溴）反应时，优先发生在双键上。

氟也可以与炔进行加成反应。1-苯基丙炔在甲醇中与氟反应，四氟代物仅占23%。

上述反应结果表明，反应中有碳正离子生成。

四、卤素与不饱和键的自由基型反应

烯烃除了可以发生亲电加成外，还可以发生自由基型加成反应。自由基具有亲电性，烯烃能与很多化合物进行自由基加成反应，如卤素（Cl₂、Br₂）、卤化氢（HBr）、多卤代甲烷（CCl₄、CBr₄、BrCCl₃、BrCHCl₂、CHBr₃、CHCl₃、CHI₃等）、烃、醇、醛、羧酸、酯、硫醇等。此外，烯烃通过自由基加成聚合反应可以得到许多高分子化合物。

烯烃与卤素自由基型加成反应的机理如下：

常用的溶剂是四氯化碳等惰性溶剂，若反应物为液体，也可不使用其他溶剂。

双键上具有吸电子基团的烯烃，容易发生自由基型加成反应。

樟脑代用品全氯乙烷的合成如下^［9］：

硝酸铈铵（CAN）-溴化钾体系可以使双键生成邻二溴化物。该反应可能的机理是自由基型反应。有机合成中间体1，2-二溴乙苯的合成如下^［10］。

反应机理如下：

炔烃与碘或氯的加成，光催化发生自由基型反应，主要得到反式二卤代烯烃。炔烃与碘也可在催化剂作用下发生加成反应。例如：

五、芳烃的直接卤化

苯在光照条件下与氯气反应，生成六氯环己烷，其有九种异构体，r-异构体（六六六）具有杀虫作用，曾作为杀虫剂使用，因残留严重已被禁用。

菲在光照条件下与溴反应，可生成9，10-二溴化物。

芳环的卤化反应主要指氯化和溴化。低温时苯难以与氯或溴反应，但在催化剂如铝-汞齐、吡啶或铁、卤化铁、卤化铝等存在下，可首先生成单卤代物，也可进一步反应生成邻或对二卤代物。

芳环的卤化属于芳环上的亲电取代反应。

芳环的卤化反应，常常加入Lewis酸作催化剂，例如，AlCl₃、FeCl₃、FeBr₃、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂等。S₂Cl₂、SO₂Cl₂、（CH₃）₃COCl等也能提供氯正离子而具有催化作用。芳环上有强的给电子基团（—OH、—NH₂等）或使用较强的卤化剂时，不用催化剂反应也能顺利进行。

卤化反应常用的溶剂有二硫化碳、稀乙酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃。芳烃自身为液体时也可兼作溶剂。

具有取代基的芳香化合物，卤素原子的引入位置受取代基的电子效应、空间位阻等因素的影响。卤化剂的性质和反应条件也可影响取代的位置和异构体的比例。例如药物中间体（5）和（6）的合成；

使用溴和二氧六环作溴化试剂时，溴和二氧六环首先生成复合物，这种体积很大的复合物与苯酚反应时主要发生在酚羟基的对位，生成对溴苯酚（6），是治疗和预防乳腺癌药物他莫昔芬 （Tamoxifen）等的中间体。苯酚在碱性条件下生成苯氧负离子，反应活性提高，与溴反应生成2，4，6-三溴苯酚（5），其为消毒防腐药三溴苯酚铋（Xeroform）等的中间体。

苯酚直接用溴溴化很容易引入三个溴原子生成化合物（5），2，6-二溴苯酚（7）可以用如下方法来合成^［11］，其为钙拮抗剂盐酸戈洛帕米（Gallopamil hydrochloride）的中间体。

间苯二酚用苄基三甲基三溴化铵（过溴季铵盐）作溴化剂，生成三溴化物，后者还原为2-溴间苯二酚 （8），为抗精神分裂症药物盐酸瑞莫比利（Remoxipride hydrochloride）的中间体。

过溴季铵盐与苯胺反应，生成对溴苯胺，氨基无需保护。例如：

芳环上有吸电子基团时，使芳环钝化，以间位产物为主。卤素原子使苯环钝化，但仍是邻、对位定位基。

［bmim］Br₃是一种芳香胺芳环上单溴化的良好区域选择性溴化剂。反应中溴原子引入芳环原来氨基的对位，若对位已有取代基，则可以引入原来氨基的邻位，溴化物的收率很高。例如重要的药物合成中间体2-氨基-5-溴吡啶（9）的合成。

硝基是间位定位基，硝基苯溴化生成间硝基溴苯，为镇吐药硫乙拉嗪（Thiethylperazine）等的中间体。

萘等稠环化合物也可以发生卤化反应。例如萘的溴化反应：

生成的1-溴萘和2-溴萘都是药物合成的中间体。大体积富电子的萘环在药物化学中常具有独特的药理作用，萘普生、萘美丁酮、萘甲唑啉、萘替芬等许多药物均含有萘环结构。

溴的价格比起氯来要高得多。用溴进行溴化反应时要注意提高溴的利用率。副产物溴化氢可以被氧化生成溴从而使溴再利用是一种比较经济的办法。可以氧化溴化氢的试剂比较经济和环保的是氯气、双氧水等。

有时在溴化过程中使用发烟硫酸以提高溴的利用率。

也可以用溴化钠/氯酸钾为溴化试剂，例如阻燃剂四溴双酚A的一条合成路线如下：

微波用于H₂O₂-HBr体系进行芳环溴代也有报道。例如：

2，6-二氯苯胺（10）为第三代喹诺酮类抗菌药氧氟沙星（Ofoxacin）中间体，可以采用如下方法来合成^［12］。

芳香酮类化合物在三氯化铝催化剂存在下用溴进行溴化时，三氯化铝的用量对反应有明显的影响。微量三氯化铝催化芳香酮的烯醇化，Br₂与烯醇式的CC发生亲电加成，生成C₆H₅COCH₂Br。

当有大量三氯化铝时，则发生苯环上的亲电取代，乙酰基是间位定位基，从而主要得到间溴苯乙酮，其为解热、镇痛、抗炎药苯氧布洛芬（fenoprofen）的中间体^［13］。

芳杂环的卤化比较复杂。吡咯、噻吩、呋喃的卤化非常容易，但不同的五元杂环化合物卤化时异构体的比例差别很大。

噻吩在冰醋酸中于10℃以下与溴反应生成抗凝药噻氯匹啶（Ticlopidine）等的中间体α-溴代噻吩^［14］。

如下溴化反应发生在噻吩环的α-位，生成的产物（11）^［15］为催眠镇静药溴替唑仑（Brotizolam） 的中间体。

α-吡咯甲酸酯用溴作溴化剂时，生成4-溴和5-溴吡咯-2-甲酸酯的混合物。而且4-溴代产物的生成量远远高于5-溴代产物。

吡啶卤化时，由于生成的卤化氢以及加入的催化剂能与吡啶环上的氮原子结合，进一步降低了环上的电子云密度，反应更难进行。但溴化时加入一些氧化剂如三氧化硫，除去生成的溴化氢，则收率明显提高。例如抗菌药巴洛沙星（Balofloxacin）中间体3-溴吡啶的合成。

3-氨基吡啶用HCl-H₂O₂作氯化剂，生成抗消化性溃疡药哌仑西平（Pirenzepine）等的中间体2-氯-3-氨基吡啶（12）^［16］。

对于氟化反应而言，用氟进行氟化反应难以控制，缺少实用价值。但在某些情况下仍可进行。例如抗代谢类抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶（13），其一条合成路线是用尿嘧啶直接用由氮气稀释的氟气体进行氟化，不过此时的反应机理，可能是首先加成，而后再进行消除反应。

氟的引入往往会对生物活性物质产生特殊作用，因而越来越受到重视，对于专一性强的氟化方法的研究也越来越活跃，并已取得了许多进展。其中以元素氟和由元素氟衍生的新氟化试剂最突出，有不少已用于芳环或芳杂环的氟化反应。直接由元素氟衍生的一些试剂如下：

这些氟化试剂可以看做是“F⁺”的亲电性氟化剂。虽然它们的反应机理尚不太清楚，但具体的氟化反应的应用已有不少报道。例如抗精神病特效药三氟哌啶醇（Trifluperidol）等的中间体氟苯的合成^［17］。

碘的活性低，而且苯环上的碘化是可逆的，生成的碘化氢对有机碘化物有脱碘作用，只有不断除去碘化氢才能使反应顺利进行。除去碘化氢最常用的方法是加入氧化剂，例如硝酸、过氧化氢、碘酸钾、碘酸、次氯酸钠等。也可加入碱性物质中和碘化氢，如氨、氢氧化钠、碳酸钠等。加入氧化镁、氧化汞等可与碘化氢形成难溶于水的碘化物。常用的碘化剂有：碘-发烟硫酸、三碘化铝-氯化铜、三氟乙酸碘、碘-过碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化钾-三氧化二鉈、氯化碘等。例如平喘药盐酸马布特罗（Mabuterol hydrochloride）中间体4-碘-2-三氟甲基苯胺（14）^［18］的合成。

芳环的碘化反应中氯化碘应用比较多。例如治疗甲状腺疾病的甲状腺素（Thyroxin， Thyeoxine）中间体3，5-二碘-L-酪氨酸（15）^［19］的合成。

氯化碘为棕红色液体，不太稳定，与氯化钠配成1∶1的配合物（ICl-NaCl）则稳定的多，在工业上得到应用。

对于碘代反应的机理研究远不如溴代和氯代反应清楚。碘自身不活泼，只能与苯酚等活泼底物直接反应，有很好的证据显示，此时进攻的实体是碘；当采用过氧乙酸作催化剂时，AcOI可能是进攻的实体；当采用SO₃或HIO₃作氧化剂时，进攻实体可能是。在有些情况下进攻实体可能是I⁺。

六、芳环侧链的卤化

芳环侧链α-碳上的氢活性高，容易发生自由基型取代反应，这是由于此时生成的自由基与芳环共轭而稳定的缘故。侧链其他碳上的氢发生自由基卤化反应的活性，与脂肪族化合物相同，叔氢＞仲氢＞伯氢。不饱和烃类与双键相连的碳上的氢容易发生自由基型卤化反应。

自由基型卤化反应在药物中间体合成中应用广泛。例如抗心率失常药溴苄胺托西酸盐中间体邻溴苄基溴（16）的合成：

2-氯甲基吡啶是植物生长调节剂吡啶醇（Pyripropanol）的中间体，也是医药马来酸氯苯那敏（Chlorphenamine maleate）的中间体，可以用如下方法来合成。

不同卤素对反应也有影响，氯的活性大于溴。氯的选择性不如溴的高。例如：

医药、农药合成中间体喹啉-2-甲酸（17）^［20］的合成如下。

七、醇的卤化

单独使用卤素不能将醇卤化，但使用二溴化三苯基膦［（Ph）₃PBr₂］、二溴化亚磷酸酯 ［（C₆H₅O）₃PBr₂］，NBS与三苯基膦的配合物等都是反应条件温和、选择性良好的溴化试剂，可以将醇转化为相应的溴化物。

例如解痉药西托溴铵（Cimetropium bromide）等的中间体溴甲基环丙烷^［21］的合成。

又如糖尿病综合征治疗药Methosorbinil中间体（R）-1-溴-2-（4-氟苯氧基）丙烷（18）^［22］的合成。

该方法的优点是活性较好，反应条件温和；反应中产生较少HX，不易发生由此引起的副反应。对于光学活性的醇反应后可以得到构型翻转的卤代物，例如：

一些对酸不稳定的醇或甾醇类化合物可以用此方法进行羟基的卤代。

三苯基膦和碘与醇反应可以生成碘化物。

八、醚类化合物α-氢的卤代

醚类化合物分子中与醚键氧原子直接相连的碳原子为α-碳原子，其含有的氢为α-氢。α-氢比较活泼，在卤化试剂如卤素、硫酰氯、五氯化磷、次卤素酯等作用下可以被取代，生成相应的含卤素原子的醚。例如吸入麻醉药异氟烷（Isoflurane）的中间体2-二氯甲氧基-1，1，1-三氟乙烷的合成^［23］。

医药、农药中间体三氟甲氧基苯^［24］的合成如下：

九、羰基化合物的卤化

羰基化合物（醛、酮）的α-氢具有一定的反应活性，在酸（包括Lewis酸）或碱（无机碱、有机碱）的催化下，可以被卤素原子取代，生成α-卤代羰基化合物。

常用的卤化剂有卤素 （主要是Cl₂、Br₂）、硫酰氯、N-卤代酰胺、次卤酸等。

卤素使羰基化合物α-氢的卤化，在酸和碱不同的条件下反应机理是不同的。

酸催化使用的催化剂可以是质子酸，也可以是Lewis酸。酸催化卤化的反应机理如下：

首先是羰基氧原子接受质子，而后生成烯醇。决定反应速度的步骤是生成烯醇的一步，生成烯醇后，卤素作为亲电试剂与烯醇的双键发生亲电加成，生成α-卤代羰基化合物和卤化氢，因此酸催化常常是自催化。例如治疗支气管炎药物氯丙那林（Clorprenaline）中间体α-溴代邻氯苯乙酮（19）^［25］的合成。

反应时经常有一个诱导期，因为反应开始时烯醇化速度较慢。随着反应的进行，卤化氢浓度增大，烯醇化速度加快，反应也相应加快。反应初期，可加入少量氢卤酸以缩短诱导期，光照也常起到明显的催化效果。Lewis酸对某些反应有催化作用，防治早产药利托君（Ritodrine）等的合成中间体2-溴-1-（4-甲氧基苯基）丙酮-1（20）^［26］的合成如下。

不对称的酮，若羰基的一个α-位有给电子基团，有利于酸催化下烯醇化及提高烯醇的稳定性，卤素主要取代这个α-碳上的氢。即不对称酮的α-卤代主要发生在与给电子基相连的α-碳原子上。

显然上述反应中烯醇式［1］比烯醇式［2］稳定，因此，由［1］生成的相应产物产率高。

抗生素头孢地秦钠（Cefodizime sodium）中间体3-溴-4-氧代戊酸（21）的合成如下。

该类反应当使用有机溶剂如甲醇时，情况可能相反。例如：

若羰基的α-碳上有吸电子基团，则酸催化下的卤化反应困难，即同一碳原子不容易引入两个卤原子（卤素原子具有吸电子性质）。如果在羰基的另一个α-碳上具有活泼氢，则第二个卤素原子更容易取代另一边的α-氢原子。例如治疗失眠症咪达唑仑（Midazolam）中间体1，3-二溴丙酮的合成^［27］。

又如1，3-二溴-2-丁酮的合成：

酸催化难在同一个碳原子上引入第二个卤原子，是制备单卤代羰基化合物的一种方法。维生素类药物阿法骨化醇（Alfacalcidol）中间体（22）^［28］的合成如下：

缩酮α-碳上的氢也可以发生卤化反应，例如广谱抗真菌药酮康唑（Ketocinazole）中间体（23）^［29］ 的合成：

α-羰基化合物的溴化反应中，溴化氢起双重作用。一是催化作用，加快烯醇化速度并进而加快溴代速度。二是还原作用，它能将生成的α-溴代羰基化合物还原为原来的羰基化合物，并重新生成溴。

反应是可逆的，因此某些二溴代或三溴代酮可作为溴化剂来使用。例如：

有时可利用α-溴代反应的可逆性，使脂环酮溴化产物的构型发生改变，生成比较稳定的异构体。

有时也可发生位置异构化。例如：

在极性溶剂中溴化氢的溶解度大，异构化能力强，容易异构化为更稳定的异构体。

碱催化卤化常用的碱有氢氧化钠（钾）、氢氧化钙以及有机碱类。

碱催化卤化的反应机理如下：

碱首先夺取一个α-H原子，生成烯醇负离子，后者与卤素分子迅速发生亲电加成反应，生成α-卤代产物。

酮的结构对α-卤代反应的影响与酸催化不同，α-碳上有给电子基团时，降低了α-氢原子的酸性，不利于碱性条件下失去质子。有吸电子基团时，则α-氢原子的活性增加，质子易于脱去，从而促进α-卤代反应。因此在碱性条件下，当羰基α-碳原子上连有卤素原子时，反应变得更容易。在过量卤素存在下，反应不停留在α-单卤代阶段，同碳上容易发生多元取代，可以制备同碳原子的多卤代产物。例如卤仿反应。

甲基酮在碱性条件下与卤素反应，很容易得到三卤代甲基酮衍生物，后者在碱性条件下碳碳键断裂，生成减少一个碳原子的羧酸和卤仿，此反应称为卤仿反应。这是由甲基酮和能够氧化为甲基酮的醇制备减少一个碳原子的羧酸的有效方法。

丙酮在三正丁基膦存在下用氯气氯化，可以生成六氯丙酮，为全身麻醉药七氟烷（Sevoflurane） 的中间体。

羰基α-位的碘代反应是可逆的，若加入碱中和反应中生成的碘化氢，并在有机溶剂中进行反应，控制碘的用量，可生成一碘化物，后者不稳定，不经分离直接与乙酸钾反应，可在碘的位置上引入乙酰氧基。例如甾体抗炎药地夫可特（Deflazocort）（24）^［30］的合成。

在酸或碱催化下，脂肪醛的α-氢和醛基氢都可被卤素原子取代，分别生成α-卤代醛和酰卤，但醛α-卤代的收率往往不高。若将醛转化为烯醇酯然后再卤代、水解，可得到预期的卤代醛。

脂肪醛在N-甲酰吡咯烷盐酸盐催化下进行氯化反应，可高收率的生成α-氯代醛，例如：

乙醛在甲醇中用氯气氯化，可以生成氯乙醛缩二甲醇，为抗感染药物磺胺-5-甲氧嘧啶中间体。

溴与二氧六环生成的络合物可以与醛反应生成α-溴代醛。例如：

肉桂醛在乙酸中与溴反应，生成广谱杀菌剂和消臭剂α-溴代肉桂醛（25）^［31］。

不含α-氢的芳香醛在较高温度下与氯气反应，可以生成芳香族酰氯。该反应为自由基型反应。有时可以利用该方法来合成酰氯。例如镇消炎药消炎灵（Acidum chlofenamicum）等中间体邻氯苯甲酰氯的合成^［32］。

氯乙醛在催化剂存在下与氯气反应可以生成氯乙酰氯。氯乙酰氯为类风湿性和骨关节炎、强直性脊椎炎治疗药双氯芬酸钠（Diclofenac sodium）等的中间体^［33］。

酮的烯胺与卤素反应，可以生成α-卤代酮。酮的烯胺衍生物的亲核能力强于它的母体结构，而且在卤代反应中区域选择性常常不同于母体羰基化合物或其烯醇衍生物，因而常应用于不对称酮的选择性α-卤代反应。例如：

2-甲基环己酮与吗啉反应生成烯胺A和B，由于双键取代基较少的烯胺A较稳定，其含量略高于取代基较多的B，且亲核性比B强，因此该混合物在低温与0.5mol的溴反应时，只有A可以反应，水解后得到2-溴-6-甲基环己酮，而烯胺B则留在反应液中。再将B溴化、水解，则得到2-溴-2-甲基环己酮。

使用光学活性的仲胺与羰基化合物首先生成烯胺，而后进行卤代，可以实现不对称卤化反应，得到光学活性的α-羰基化合物。例如（R）-（-）-2-溴环己酮的合成^［34］。

烯胺与N₂F₂作用可以生成α-氟代羰基化合物。

N₂F₂可以通过如下反应来合成：

十、羧酸的卤化反应

脂肪族卤代羧酸主要有氯代酸、溴代酸、氟代酸。根据卤素原子在碳链中与羧基的位置关系，可分为α-、β-、γ-、δ-、ω-等卤代酸。根据分子中所含卤素原子的数目，则可分为一卤代、二卤代、多卤代酸。

普通的脂肪族羧酸进行自由基型卤化反应时，碳链上的氢容易被取代，但主要产物不是α-卤代酸，而且与反应介质有关。一般在特殊情况下才具有一定的合成意义。例如：

在红磷或三卤化磷的催化下，有α-H的羧酸与氯或溴共热，可生成相应的α-卤代羧酸。该反应称为Hell-Volhard-Zelinsky反应。例如：

实际上，反应中是卤素与磷首先生成三卤化磷，后者与羧酸反应生成α-卤代羧酸。直接使用卤素，并加入三卤化磷作催化剂，也可以得到满意的结果。例如局部麻醉药盐酸布比卡因中间体（26）^［35］的合成。

2-氯丙酸为镇痛药布洛芬（Ibuprofen） 中间体，可以用该方法来合成。

乙酸及其同系物进行卤化时，总是得到α-卤代（氯、溴）羧酸，进一步氯代可生成α，α-二卤代羧酸或三卤代乙酸，也是合成多卤代羧酸的方法。

该反应生成了大量的卤化氢气体，用水吸收可制备氢卤酸。

酰氯、酸酐、腈、丙二酸及其酯等的α-氢原子的活性较高，也可以直接用各种卤化试剂进行α-卤代反应。例如：