第二节 卤化氢
一、卤化氢对烯键的加成反应
卤化氢与烯键的加成反应是放热反应，反应是可逆的。
反应温度升高，平衡移向左方，温度降低则有利于加成反应。低于50℃时几乎不可逆。从反应机理来看，卤化氢与双键的反应可分为亲电加成和自由基型加成反应。
亲电加成反应机理如下：
反应分两步进行，首先是质子对双键进行亲电加成，形成碳正离子，第二步是卤负离子与碳正离子结合生成卤化物。卤化氢与不饱和烃的亲电加成，遵守Markovnikov规则。烯烃的结构对亲电加成有影响，有给电子基团时容易发生亲电加成。烯烃的反应活性顺序如下。
卤化氢的活性顺序为：HI＞HBr＞HCl。烯烃与碘化氢、溴化氢的反应可以在室温下进行，而与氯化氢反应则必须加热，或加入Lewis酸作催化剂，例如三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等。这些催化剂有利于H-X键的异裂。
反应时常用的溶剂是苯、戊烷、醚等。
烯烃双键碳原子上有强吸电子基团如—COOH、—CN、—CF3时，与卤化氢的加成方向不遵守Markovnikov规则，生成β-卤代物。例如：
但双键距离吸电子基团更远的化合物，与卤化氢加成时遵守Markovnikov规则。例如：
卤化氢与不饱和烃的亲电加成，一般使用卤化氢气体。可将气体直接通入不饱和烃中，或在中等极性的溶剂中进行反应，如乙酸、醚等。若使用氢卤酸，则可能发生水与烯烃的加成，加入含卤负离子的试剂常可提高卤代烃的收率。
高血压和充血性心力衰竭病治疗药卡托普利（Captopril）中间体3-氯-2-甲基丙酸的合成如下［36］。
新药合成中间体3-溴丁醛缩乙二醇可以由2-丁烯醛来合成［37］。
共轭二烯可以与卤化氢发生1，4-加成反应和1，2-加成反应。
碘化氢与烯烃反应时，若碘化氢过量，由于其具有还原性将会还原碘代烃成烷烃。
烯烃与碘化钾和95%的磷酸一起回流，可以顺利地实现碘化氢的加成。例如广谱抗吸虫和绦虫药物吡喹酮（Praziquantelp）等的中间体碘代环己烷的合成。
氟化氢与双键的加成，易采用铜或镀镍的压力容器，使烯烃与无水氟化氢在低温下反应，温度高时易生成多聚物。若用氟化氢与吡啶的络合物作氟化剂，可提高氟化效果。但加入N-溴代乙酰胺，而后还原除溴，反应温和得多。
二、溴化氢与烯键的自由基加成反应
不对称烯烃与溴化氢的加成反应，反应的产物取决于反应条件。在暗处无氧时，发生亲电加成，产物符合马氏规则。而在光照或有过氧化物存在时，是一个反马氏规则的加成反应，属于自由基型反应，后来称为过氧化物效应（Peroxide effect），又称Kharasch效应。
在四种卤化氢（HF、HCl、HBr、HI）中，只有溴化氢在过氧化物影响下与烯烃按自由基型机理进行加成反应，不对称烯烃生成反马氏规则的加成产物。例如，
值得指出的是，过氧化物效应只限于溴化氢。氯化氢和碘化氢都不能进行上述自由基型加成反应。利用烯烃与溴化氢的亲电加成和自由基型加成，可以得到不同的溴代物。
例如经典的Sternbach生物素合成法中所需的侧链1-溴-3-乙氧基丙烷（27）［38］的合成。
当然，反应也可以在光照条件下进行。例如精神病治疗药氯丙嗪（Chlorpromazine）、三氟拉嗪（Trifluoperazine）等的中间体1-溴-3-氯丙烷的合成如下。
实验证明，烯烃与溴化氢的自由基加成反应如果在低温下进行，反式加成产物占优势。
为了解释反式加成的立体选择性，认为加成是通过一个“桥”自由基（环状溴自由基）进行的，很像溴对烯烃的离子型加成中涉及到的环状溴
离子。
炔烃也能与溴化氢发生过氧化物效应。利用烯烃或炔烃与溴化氢的亲电加成和自由基型加成，可以得到不同的溴化物。
三、卤化氢与炔烃的加成
卤化氢可以与炔烃按照离子型反应进行亲电加成。加成是分步进行的，首先加成一分子卤化氢，生成卤乙烯型衍生物，而后再按照马氏规则与第二分子卤化氢进行反应，生成二卤代烷烃类化合物。由于反应属于离子型机理，为了减少溶剂参与的副反应，在反应过程中加入含卤素负离子的物质，有利于提高加成产物的收率。例如：
炔烃与卤化氢的亲电加成不如烯烃活泼。乙炔及其同系物与氯化氢、溴化氢反应时，以氯化汞、溴化汞（沉淀于硅胶、活性炭上）为催化剂，于120～350℃进行气相反应，可以顺利地进行第一步加成，生成氯乙烯、溴乙烯及其衍生物。
氯乙烯是合成聚氯乙烯的原料，工业上氯乙烯的一条合成路线如下：
乙烯基乙炔在氯化亚铜、氯化铵催化下与氯化氢于40～45℃反应，生成2-氯-1，3-丁二烯，是合成氯丁橡胶的原料。
氟化氢在汞盐（乙酸盐、磷酸盐或硫化物）催化下，也可以与乙炔及其同系物在气相条件下进行加成反应。
端基炔与溴化氢进行自由基型加成反应，可以生成1-溴-1-烯。若端基炔与溴化氢进行离子型加成反应，则应当得到2-溴-1-烯，但该方法的收率很低，一般不适用于有机合成。若将端基炔转化为1-三甲基硅基-1-炔，而后再与溴化氢加成，同时伴随着溴化三甲基硅烷的消除，则可以较高收率的得到2-溴-1-烯。该反应的第一步是溴化氢与1-三甲基硅基-1-炔的自由基型加成，随后发生的是β-消除反应。
三键上连有吸电子基团的炔类化合物在乙酸中与卤化锂（钠、钾）反应，可以生成顺式加成产物，特别适用于3-卤代丙烯酸、3-卤代丙烯酸酯、3-卤代丙烯腈、3-卤代丙烯酰胺等的制备。例如有机合成中间体（Z）-3-溴-2-丙烯酸乙酯的合成［39］。
反应机理一般认为是卤负离子对缺电子碳碳三键的亲核加成。
生成的负离子中间体，负电荷与溴原子处于反位更稳定，故容易生成顺式加成产物。
四、卤化氢或氢卤酸与醇的反应
卤化氢或氢卤酸与醇反应，醇羟基被卤原子取代生成卤代烃。反应可按SN1或SN2机理进行。
伯醇主要按SN2机理，叔醇主要按SN1机理，仲醇则二者都有可能。
反应是可逆的。反应的难易取决于醇和氢卤酸的活性。醇羟基的活性顺序为：叔（苄基、烯丙基）醇＞仲醇＞伯醇。氢卤酸的活性顺序为：HI＞HBr＞HCl。
用浓盐酸与醇反应时，常加入氯化锌作催化剂。锌原子与醇羟基形成配位键，使醇中的C-O键变弱，羟基容易被取代而离去。
盐酸-氯化锌试剂又称Lucas试剂，除了可以用于由醇制备氯化物之外，也用作伯、仲、叔醇（C6以下的醇）的鉴别试剂。结构不同的醇和Lucas试剂反应速度差异明显，叔醇、苄醇或烯丙式醇与Lucas试剂混合后，溶液立即浑浊或分层；5～10min内分层为仲醇；不分层难以反应的为伯醇。当然，用这种方法鉴别醇时，醇的分子量不能太大。
4-苯硫基苄基醇与浓盐酸室温剧烈搅拌生成4-苯硫基苄基氯（28）［40］，为抗真菌药硝酸芬替康唑（Fenticonazole nitrate）中间体。
天然活性化合物白藜芦醇的重要中间体3，4，5-三甲氧基苄基氯（29）［41］的合成如下：
二（2-氟苯基）甲醇在无水ZnCl2存在下与浓盐酸反应，生成钙拮抗剂二盐酸氟桂利嗪 （Flunarizine dihydrochloride） 中间体二（2-氟苯基）氯甲烷。
有时也可以使用无水氯化钙。例如抗癫痫、痉挛药盐酸苯海索 （Benzhexol hydrochloride）等的中间体氯代环己烷的合成。
有时不用浓盐酸，而是通入氯化氢气体至饱和，使醇生成氯化物。
用氢溴酸时，为了提高氢溴酸浓度，可除去反应中生成的水，也可加入浓硫酸，或者直接使用溴化钠和硫酸或溴化铵和硫酸。血管紧张素转化酶抑制剂马来酸依那普利（Enalapril maleate）中间体β-溴代乙苯的合成如下［42］。
抗感染药替硝唑（Tinidazole）等的中间体1-（2-溴乙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑（30）［43］的合成，则是直接使用溴化铵与硫酸。
溴素与硫黄反应生成溴化硫，在有水存在的情况下，溴化硫分解生成溴化氢和硫酸。溴化氢作为与醇反应的试剂，而硫酸作为催化脱水剂。1-溴丙烷为局部麻醉药甲磺酸罗哌卡因（Ropivacaine mesylate）的中间体，可用该合成方法［44］。
氢卤酸与醇发生取代反应时可能发生重排、异构化、脱水成烯等副反应。若烯丙型醇的α-位上有苯基、苯乙烯基、乙烯基等基团时，由于这些基团能与烯丙基形成共轭体系，几乎完全生成重排产物。例如：
碘化氢具有还原性，为避免生成的碘代烃被还原为烷烃，可将生成的碘代烃蒸出反应体系。常用的碘化剂是碘化钾和磷酸 （或多聚磷酸）、碘和红磷等。
五、氢卤酸与醚的反应
氢卤酸与醚反应，可使醚键断裂，生成卤代物。
反应中首先是醚键氧原子接受一个质子生成
盐，而后发生取代反应。根据烃基的不同，可以发生SN1或SN2反应。
常用的酸是氢碘酸和氢溴酸。氢卤酸与二烷基醚反应时，首先生成一分子卤代烃和一分子醇，在过量氢卤酸存在下，醇羟基被卤素原子取代生成第二分子的卤代烃。例如：
芳脂混醚与氢卤酸反应，生成酚和一分子卤代烃。例如：
测定生成的碘甲烷的量，可以推算出分子中的甲氧基的数目，此反应是Zeisel甲氧基测定法的基础。氢碘酸酸性强，容易使醚键断裂。氢碘酸价格较高，有时采用氢碘酸和氢溴酸或盐酸的混和酸来断裂醚键。
在相转移催化剂存在下，醚键断裂更容易。例如：
环醚也可被氢卤酸断裂醚键。环氧乙烷的衍生物在酸性条件下首先生成盐，卤负离子从环氧环背面进攻环氧环的碳原子，生成α-卤代醇。环氧乙烷与48%的氢溴酸于10℃以下反应，生成2-溴乙醇。
氢化可的松中间体（31）的合成如下：
四氢呋喃中通入干燥的氯化氢气体，可以生成哮喘治疗药普伦斯特（Pranlukast） 中间体4-氯-1-丁醇。
四氢吡喃与48%的氢溴酸和浓硫酸一起反应，可以得到1，5-二溴戊烷。
周围血管扩张药己酮可可碱（Pentoxifylline）中间体6-溴-2-己酮（32）的合成如下［27］。
也可用其他方法来断裂醚键。
六、α-卤代糖的合成
α-氯代、α-溴代酰基糖一般是由酰基糖或甲基糖苷与氯化氢或溴化氢的乙酸溶液反应来制备的，溴代糖可以由红磷和溴来制备。例如药物天麻素（Gastrodin）等的中间体α-溴代乙酰基吡喃葡萄糖的合成。
抗白血病药克拉屈滨（Cladribine）等的中间体1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-呋喃核糖（33），是由对甲苯甲酰基保护的甲基脱氧核糖苷与饱和氯化氢乙酸溶液反应来合成的［45， 46］。
