第三节 卤化磷和三氯氧磷
卤化磷主要指五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷，它们和三氯氧磷一样都是常用的卤化试剂。由于红磷和溴或碘能迅速反应生成三溴化磷和三碘化磷，因此在实际应用中往往用红磷和溴或碘来代替三溴化磷和三碘化磷。
一、醇、酚羟基的取代
醇与卤化磷反应生成卤代物，同醇与氢卤酸的反应相比，由于避免了强酸性质子介质，有利于按SN2机理进行反应，重排反应很少，例如：
醇与三卤化磷的反应机理如下：
醇与三卤化磷首先生成二卤代亚磷酸酯和卤化氢，前者立即质子化，尔后卤负离子按两种途径取代亚磷酰氧基生成卤代烃。叔醇按SN1机理反应，伯醇、仲醇按SN2机理进行反应。但氯负离子的亲核性弱，不容易与卤代亚磷酸酯作用，而后者又会与醇继续反应，最后生成亚磷酸酯P（OR）3，因此三氯化磷与醇反应，特别是伯醇，氯代物产率较低，用三溴化磷时效果较理想。
具有抗氧化、消除自由基、提高免疫调节力等多种生物学功能的白皮杉醇中间体（34）［47］的合成如下：
又如镇痛药柠檬酸舒芬太尼（Sufentanil citrate）中间体2-（2-溴乙基）噻吩（35）的合成。
直接使用红磷和溴可以代替三溴化磷。例如用作杀菌剂、去污剂等的溴化十六烷基三甲基铵的中间体1-溴十六烷的合成。
三氯氧磷与醇反应，则更容易生成磷酸酯。
三氯氧磷与DMF等一起使用，则可以较高收率地将醇转化为相应的氯化物 （Vilsmeier反应） 。例如有机合成中间体2-氯辛烷的合成［48］。
药物及香料中间体5-氯甲基呋喃-2-甲醛［49］的合成如下。
五氯化磷可以与醇反应生成相应的氯化物，例如：
五氯化磷与DMF作用，生成氯代亚胺盐，该盐称为Vilsmeier-Haack试剂，在二氧六环或乙腈等溶剂中，和光学活性的仲醇反应，可得到构型反转的氯代烃，且收率较高。
五氯化磷和三氯氧磷都是强氯化剂，芳环上羟基的氯代常用这两种氯化剂。五氯化磷是固体，反应中常加入适量三氯氧磷或三氯化磷、四氯化碳等作溶剂。
三氯氧磷分子中有三个氯原子，但只有第一个氯原子的置换能力强，因此置换羟基时三氯氧磷要过量，并常常加入催化剂如吡啶、DMF、N，N-二甲苯胺等。
酚羟基被卤素原子取代不如醇羟基活泼，原因是酚羟基氧原子上的未共电子对与芳环上的大π-键形成共轭体系，从而使C-O键结合得更牢固，不容易发生断裂。但在强卤化剂或剧烈的条件下，仍然可以被卤素原子取代生成氯代芳基化合物。例如抗肿瘤药吉非替尼（Gifetinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等的中间体4-氯喹唑啉（36）［50］的合成。
值得指出的是，五氯化磷在温度较高时容易分解为三氯化磷和氯，温度越高，分解速度越快，置换能力也将随之降低。同时氯的存在则容易产生芳环或侧链的氯化反应，故使用五氯化磷时温度不易过高。
杂环芳香化合物芳环上的羟基相对比较容易被卤素原子置换，有时直接使用三氯氧磷即可，反应时常加入吡啶、DMF、N，N-二甲基苯胺等作催化剂。
抗肿瘤新药中间体（37）［51］的合成如下。
芳杂环的酮类化合物由于可能发生酮式-烯醇式互变，烯醇式羟基可以被卤素原子取代而生成芳杂环的卤素化合物。5-氟尿嘧啶为抗癌药物，可以发生如下转化，生成新的5-氟尿嘧啶衍生物的中间体。
环上连有强吸电子基团的酚类化合物，有时也可以使用氯化亚砜作为卤化试剂。例如：
二、羰基的卤化
五氯化磷与羰基化合物反应可以生成偕二氯化物，这是合成偕二氯化物的方法之一。例如二氯降樟脑（2，2-二氯双环［2.2.1］庚烷）的合成：
频哪酮与PCl5反应生成偕二氯化物，在碱性条件下发生消除反应，生成3，3-二甲基-1-丁炔［52］，其为烯丙胺类抗真菌药特比萘芬（Terbinafine）的合成中间体。
一些环酮用五氯化磷在四氯化碳中回流，可以生成1，1，2-三氯环烷烃，并有环烯基氯生成。例如：
2-甲基环己酮于己烷中同五氯化磷一起回流，生成2-氯-3-甲基环己烯，后者用氢氧化钠醇溶液处理，异构化为1-氯-2-甲基环己烯。
醛与氯化磷类化合物反应的报道很少，有报道称，2，4，6-三甲基苯甲醛与PCl5在氯仿中反应，可以高收率的生成相应偕二氯化物
甲酸甲酯分子中含有醛羰基，与PCl5反应，可以生成普卢利沙星（Prulifloxacin）中间体1，1-二氯甲基甲基醚［53］。
环酮用五溴化磷代替五氯化磷时，得到的产物是α，α'-二溴代酮。
若将羰基化合物转化为一卤代烃，一般要经过两步反应，首先是羰基化合物还原成相应的醇，而后用卤化试剂与醇羟基反应生成一卤化物。当然还有其他方法，但大都是还原卤化。
将羰基化合物与肼反应生成腙，后者再与四氯化碳在氯化亚铜作用下与DMSO反应，腙基被二氯甲基取代，生成在羰基原来位置连接二氯甲基的化合物。例如［54］：
使用四溴化碳和亚磷酸酯则可以生成相应的二溴化物。例如［55］：
三、羧酸的卤化
酰氯是十分重要的羧酸衍生物，可以发生水解、醇解、氨（胺）解、还原、与活泼金属反应、α-氢卤代等一系列反应，生成相应的化合物。酰氯是活泼的酰基化试剂，在一些羧酸不能进行的反应或羧酸难以进行的反应中，将羧酸转化为酰氯，可以大大提高反应活性和产品收率。由于绝大多数的羧酸都能转变为酰氯，因此，作为酰基化试剂，酰氯的应用范围比酸酐广泛得多。
常见的酰卤是酰氯和酰溴，其中酰氯最常用。
将羧酸转化为酰氯常用的卤化试剂有氯化亚砜、卤化磷（PCl5、PCl3、POCl3、PBr3）、光气（光气、双光气、三光气）、草酰氯、三氯异氰尿酸、六氯丙酮等，有时也可以使用四氯化碳、苯甲酰氯等。
卤化磷与羧酸反应可以生成酰氯。其中五氯化磷是最强的氯化剂，生成产品的外观、质量较好。但反应中常常生成焦磷酸，有时会使分离变得困难。三氯化磷应用最广，三溴化磷和三碘化磷在具体反应中常常使用红磷和溴或碘进行反应。不过，酰溴、酰碘的应用很少。
神经肌肉阻断剂苯磺酸阿曲库铵（Atracurium besilate）中间体丙烯酰氯，可以由丙烯酸与三氯化磷反应得到。
又如止咳药咳美芬（Caramipheni）、咳必清：（Carbetapentane citrate）等的中间体1-苯基环戊酰氯（38）［56］的合成。
抗生素头孢他啶（Ceftazidime） 中间体α-溴代异丁酰溴可由异丁酸与溴和红磷反应生成。
2-苯氧基尼克酸与三氯氧磷反应，得到消炎镇痛药普拉洛芬（Pranoprofen）中间体（39）。
抗生素苯唑西林钠等的中间体5-甲基-3-苯基异
唑-4-甲酰氯（40）［57］可以由相应羧酸在甲苯中与PCl5反应来制备。
酸酐与氯化亚砜、卤化磷等反应可以生成相应的酰氯。一些二元酸酐可以转化为相应的酰氯。
除了上述羧酸、酸酐的卤化外，芳香族磺酸盐与五氯化磷或三氯氧磷反应，也可生成芳磺酰氯。
苄基氯与亚硫酸钠反应生成苄基磺酸钠，后者用PCl5处理生成相应酰氯。如偏头痛治疗药舒马曲坦（Sumatriptan）、纳拉曲坦（Naratriptan）等的中间体对硝基苄基磺酰氯的合成［58］。
