第四节 亚硫酰氯和硫酰氯
一、亚硫酰氯
亚硫酰氯又叫氯化亚砜或氯化亚硫酰，无色液体，是一种常用的卤化剂，主要用于羟基的取代，生成含氯化合物。自身则分解为二氧化硫和氯化氢气体逸出反应体系，得到的产物纯度高。
1.亚硫酰氯与醇的反应
亚硫酰氯与醇反应，醇羟基被氯原子取代生成氯化物。
副产物SO2和HCl都是气体，容易与氯化物分离。但必须吸收放出的气体，而且气体的腐蚀性很强。
该反应的特点是当醇羟基连在手性碳上时，用乙醚或二氧六环作溶剂得到构型保持的氯化物，而用吡啶作溶剂时得到构型翻转的氯化物。亚硫酰氯自身作溶剂时一般按SN1机理进行，生成外消旋体。
关于以乙醚或二氧六环为溶剂生成构型保持的产物的原因，一种解释是它们的氧上的未共电子对与氯化亚硫酸酯的中心碳原子生成弱键而增大空间位阻，从而促使氯进行分子内亲核取代。
用吡啶作溶剂时，吡啶的用量至少是等摩尔的。吡啶在反应中成盐，而后解离出氯负离子，后者从氯化亚硫酸酯基的背面进攻生成构型翻转的产物。
亚硫酰氯与醇反应也可用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚等作溶剂。亚硫酰氯容易水解，故应在无水条件下使用。用于治疗消化性溃疡和佐-埃二氏综合征、反馈性食管炎药物奥美拉唑 （Omeprazole）中间体（41）［59］的合成如下：
又如高血压治疗药乌拉地尔（Ebrantil）等的中间体1，3-二甲基-6-（3-氯丙基）氨基脲嘧啶（42）［60］的合成。
环醇也可以发生氯化反应，例如抗组胺药氯雷他定（Loratadine）中间体（43）的合成。
1，2-二醇或1，3-二醇与亚硫酰氯反应，首先生成环状亚硫酸酯，而后在吡啶存在下与过量亚硫酰氯作用，生成氯化物。
丁炔二醇在吡啶存在下与氯化亚砜反应生成相应二氯化物，炔键未受影响。
氨基醇类与亚硫酰氯反应，不用加催化剂，胺自身成盐就有催化作用。
除了吡啶外，DMF、六磷胺等也有催化作用。溴化亚砜不常用。于0℃左右将干燥的溴化氢气体通入氯化亚砜中，而后分馏，可得到溴化亚砜，bp 58～60℃/5.3kPa。其可以将醇中的羟基取代成相应的溴化物。
2.亚硫酰氯与羧酸的反应
亚硫酰氯与羧酸反应，羧基中的羟基被氯取代生成酰氯。一般情况下，三氯化磷常用于制备低沸点的酰氯，五氯化磷常用于制备沸点较高的芳香族酰氯，而氯化亚砜则是制备脂肪族及环烷酸酰氯的常用氯化试剂。便于反应混合物的分离，是选用氯化试剂的重要依据之一。
吡啶、DMF等对反应有催化作用。DMF的催化机理如下：
除了DMF，也可用N，N-二乙基乙酰胺，己内酰胺等作催化剂。
工业亚硫酰氯中常含有S2Cl2、SCl2、SO2等杂质，当使用DMF时，反应体系颜色变深，有时产品不易提纯。向亚硫酰氯中加入一些N，N-二甲苯胺或植物油，加热回流，而后蒸馏提纯效果会明显改善。
用亚硫酰氯作氯化剂时，若生成的酰氯与氯化亚砜的沸点较近，难以用蒸馏或分馏的方法分离时，可加入适量的无水甲酸，使氯化亚砜分解，可得到较纯的酰氯。
用羧酸合成相应酰氯时，分子中的其他羟基应加以保护，分子中的双键、羰基、烷氧基、酯基等不受影响。
例如药物中间体O-乙酰基扁桃酰氯（44）［61］的合成。
又如减肥药利莫那班（Rimonabant）、抗心律失常药丁氢萘心定（Butikacin） 等的中间体丁二酸单甲酯单酰氯（45）［62］的合成。
使用亚硫酰氯作氯化剂时，有时也可以在有机溶剂中进行，例如氯仿、二氯甲烷等。此时，氯化亚砜的用量可大大减少。
近年来相转移催化法也用于羧酸的酰氯化反应。例如对苯二甲酰氯的合成：
超声辐射应用于酰氯合成的报道已有不少。3，3-偶氮苯二甲酸以亚硫酰氯为氯化剂进行超声辐射4h，酰氯的收率95.3%，比以十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂法（回流10h）收率（88.5%）的效果好［63］。
二元羧酸用亚硫酰氯氯化时反应很慢，例如丁二酸、邻苯二甲酸等，原因是由于分子内氢键而形成稳定的螯形环结构。同亚硫酰氯长时间回流，收率往往也较低，加入DMF效果明显改善。但改用五氯化磷，则反应能顺利进行。机理如下：
螯形环一旦打开，则反应能顺利进行。
亚硫酰氯也可使磺酸生成磺酰氯，例如：
若磺酸基与羧基同时存在于分子中，羧酸基更容易生成酰氯。例如磺苄西林钠 （Sulbenicillin sodium）等的中间体α-磺酰基苯乙酰氯（46）［64］的合成。
丙二酸衍生物与亚硫酰氯反应，可以生成单酰氯。例如α-羧基苯乙酰氯（47）［65］的合成。
含氨基的羧酸或含氮杂环羧酸反应后生成相应酰氯的盐酸盐。例如蛋白酶抑制剂甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesilate） 中间体对胍基苯甲酰氯盐酸盐（48）［66］的合成。
芳香杂环羧酸也可以生成相应的酰氯。例如具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂来氟米特 （Leflunomide）中间体5-甲基异
唑-4-甲酰氯（49）［67］的合成。
以亚硫酰氯为氯化剂也存在明显的缺点。反应中产生大量有毒气体二氧化硫和氯化氢，在工业生产中增加后处理设备；氯化亚砜本身有毒，具有强烈的刺激性气味；工业亚硫酰氯常常使产品颜色加深，这些都是值得注意的问题。
3.亚硫酰氯的其他应用
芳醛和亚硫酰氯在干燥的DMF中，生成二氯甲基芳烃。例如：
反应机理如下：
芳环上的氯化反应有时也可以使用亚硫酰氯作为氯化剂。例如新药的中间体3-氨基-1H-吡唑并［3，4-b］吡嗪（50）［68］的合成。
又如靶向肿瘤治疗药对甲苯磺酸索拉非尼中间体（51）［69］的合成如下：
二、硫酰氯
硫酰氯又叫二氯硫酰，可发生如下变化：
生成的氯正离子可以作为亲电试剂参加一系列反应。
苯乙烯与硫酰氯在N-甲基吡咯存在下反应生成苯乙烯基磺酰氯。反应中首先发生双键上的亲电加成，而后发生消除反应生成产物。
由于硫酰氯可以离解出氯正离子，可发生芳环上的氯化反应。例如抗血吸虫病类药物氯硝柳胺（Niclosamide） 等的中间体5-氯-2-羟基苯甲醛［70］的合成如下。
萘酚也可以发生环上的卤化反应，卤素原子更容易引入萘酚羟基所在的苯环。
使用无水三氯化铝和二苯硫醚形成的配合物作催化剂，由于该配合物体积很大，用硫酰氯作氯化试剂进行邻氯苯酚的氯化时，反应的化学选择性很高，主要生成2，4-二氯苯酚［71］，其为治疗肺吸虫病及华支睾吸虫病药物硫双二氯酚（Bithionol）等的中间体。
硫酰氯可以使烯醇选择性的卤化。例如2-甲基环己酮同硫酰氯反应，只得到2-氯-2-甲基环己酮，收率83%～85%，而用氯气时得到的是卤化产物的混合物。
烯醇硅醚与硫酰氯反应，可以生成α-氯代酮。例如2-氯环辛酮的合成［72］。
在光照或过氧化物存在下，硫酰氯也可发生如下变化：
分解成的氯自由基和硫酰氯自由基，都可作为初始自由基引发自由基型反应。例如：
药物金刚烷胺的中间体1-氯金刚烷的合成如下［73］。
又如抗癫痫和痉挛药盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）中间体氯代环己烷的合成。
普卢利沙星（Prulifloxacin）等的中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（52）［74］的合成如下。
硫醚与硫酰氯反应，与硫原子直接相连的碳原子上的氢可以被氯原子取代生成α-氯代硫醚。例如：
硫酰氯有时也可以作为醇的卤化试剂，将醇羟基转化为氯，生成相应氯化物。例如：
拟除虫菊酯类 （Pyrethroeds）杀虫剂中间体间苯氧基苄基氯（53）［75］的合成如下。
硫酰氯也可作为氧化剂。二硫化物在乙酸中同硫酰氯反应可以生成亚磺酰氯。例如：
医药、农药中间体苯基亚磺酰氯的合成如下。
亚磺酰氯是重要的亚磺酰化试剂，可以进行C、O、N等原子上的亚磺酰化反应生成相应的亚磺酰化产物。亚磺酰化产物氧化生成磺酰化产物。