2.9　寡聚酰胺和酰肼氢键二聚体

2.9.1　人工β-折叠体二聚体

β-折叠和β-转角是肽和蛋白质重要的二级结构形式。模拟这些二级结构是生物有机化学、化学生物学和超分子化学重要的研究内容。基本的研究思路是设计合成非天然的氨基酸、氨氧酸和脲等基元，制备非天然的脂肪类骨架，构筑脂肪和芳香杂交的寡聚酰胺骨架，利用芳香类分子构筑酰胺、脲及芳炔寡聚体等，通过氢键和疏溶剂作用等形成各种人工二级结构。我们将在第4章详细论述这一专题。一些氢键诱导的人工β-折叠结构受结构预组织构象的驱动，可以形成氢键二聚体。例如，并入化合物58的酰胺/脲杂交寡聚体（59）可以形成β-折叠二级结构（HB-187）。骨架更长的化合物60也可以形成类似的β-折叠结构（HB-188）。由于与脲基相连的肽链片段形成扩展型的结构，可以通过四个ADAD自互补氢键形成同体二聚体^［51］。

2.9.2　酰胺/脲杂交单体二聚体

一些脂肪类酰胺衍生物或类似物可以通过分子间氢键形成稳定的二聚体结构，并入脲基可以提高氢键的密度，提高二聚体的稳定性。例如，化合物61在氯仿中形成五氢键二聚体HB-189，结合常数为2.9×10⁴L/mol^［52］。变温NMR实验揭示，这一氢键二聚体存在两种不同的形式（图2-2），二者相互转换需要较高的能量。因此，在温度较低时，其¹H NMR展示出酰胺信号的裂分。

2.9.3　基于脂肪/芳香酰胺和酰肼杂交骨架单体的二聚体

杂环类氢键单体具有结构刚性、氢键并入密度高等优点，可以形成高强度的二聚结构。但随着氢键数量的增加，单体的合成难度增加，而溶解性和可修饰性降低。从自组装的角度看，并不总是氢键二聚体的结合常数越高，越有利于组装结构产生需要的更高级结构和功能。因此，脂肪/芳香杂交的单体设计也受到广泛的重视。这类单体由简单的脂肪氨基酸把结构预组织或部分结构预组织的芳香酰胺、脲及酰肼等片段连接在一起，具有合成简单、结构易修饰等特点，其形成的氢键二聚体代表一类重要的氢键组装体^{［53，54］}。芳香酰胺片段可以形成两个分子间氢键，二聚体的结合常数较低。例如，62在氯仿中形成的同体二聚体（HB-190）的结合常数仅为25L/mol。并入两个芳香单元的单体63形成的同体四氢键二聚体（HB-191）的稳定性显著提高^［55］。分子内的氢键锁住相应的酰胺NH原子，一方面提供预组织构象，有利于分子间氢键的形成，另一方面避免了酰胺作为供体形成分子间氢键，从而提高分子间氢键的选择性。化合物64也可以形成稳定性相近的四氢键二聚体（HB-192）。用萘环取代苯环，所合成的类似单体也可以形成异体（65和66）和同体（67）四氢键二聚体（HB-193和HB-194）^［56］，但稳定性有所降低，萘环体积增加带来的熵不利效应可能是一个原因。在所有这些氢键二聚体中，由于相邻的氢键距离较远，都不产生静电二级作用。

进一步延长单体的长度，增加氢键的数量，可以提高相应的氢键二聚体的稳定性。由68形成的同体六氢键二聚体HB-195和由69和70形成的异体六氢键二聚体HB-196是代表性的例子^{［56，57］}。在氯仿中，HB-196的稳定性过高，不能用¹H NMR稀释方法测定其结合常数，加入极性的DMSO后稳定性降低，可以利用¹H NMR稀释方法定量评估。

酰肼也可以用于构筑类似的氢键二聚体。例如，单体71a～71d可以形成两个到八个氢键的同体二聚体（HB-197～HB-200）。相邻的一对氢键产生的静电排斥二级作用弱化了这些多氢键体系的稳定性，但HB-199和HB-200仍具有很高的结合强度^［45］。单体72和73可以形成六氢键同体二聚体HB-201和HB-202，二者混合后则选择性地形成八氢键异体二聚体HB-203^［58］。并入萘环的类似单体也可以形成这种多氢键体系^［59］。由于结合强度高，难以用¹H NMR定量地评估结合常数，但可以证明两个同体六氢键体系的解离和异体八氢键二聚体的形成。AFM图显示八聚体在表面可以形成双股结构^［58］。

2.9.4　基于芳香酰胺骨架单体的二聚体

芳香酰胺骨架单体主要有两类。一类是芳香酰胺片段通过饱和碳原子连接，另一类是全芳香酰胺骨架。寡聚体74属于第一类，在氯仿中形成四氢键同体二聚体HB-204，具有较高的结合常数^［60］。环己烷的引入限制了相连的两个苯环的自由度，有利于二聚体的形成。化合物75和76各自在氯仿中也可以形成同体二聚体，二者混合，可以形成稳定性更高的异体六氢键二聚体HB-205。在加入5％ CD₃OD的CDCl₃中，结合常数达到了5.5×10⁴L/mol。

萘环和苯环交替的芳香酰胺寡聚体也可以在溶液中形成氢键二聚体^［61］。芳香酰胺寡聚体和聚合物骨架本身形成极强的二维氢键网络和π-π堆积，溶解性极低，是一种重要的超强纤维^［62］。在骨架上引入长的柔性链，可以降低分子间氢键的强度，提高单体的溶解性，从而定量研究其结合性质^［63］。化合物77在氯仿中不形成氢键，而单体78可以形成同体二聚体HB-206，尽管有四个氢键，其结合常数很小，但更长的单体79形成的同体二聚体HB-207的结合常数显著提高。类似的单体80也形成稳定性相当的同体二聚体（HB-208）。单体81可以形成十个分子间氢键，其二聚体HB-209的结合常数高达3×10⁷L/mol，ΔG为-42.6kJ/mol，平均每个氢键贡献-4.26kJ/mol的结合能。对结构类似的单体形成的氢键二聚体的定量研究揭示，这类二聚体的结合自由能与氢键数量呈线性关系，意味着这些氢键之间不存在协同增强效应，长的单体形成的二聚体稳定性高是因为氢键数量多。

单体78～81骨架不存在分子内五元环或六元环氢键，形成分子间氢键降低了骨架的旋转自由度，其二聚是一个熵不利过程。通过引入分子内氢键，可以提高单体的结构预组织，从而达到提高二聚体结合强度的目的^［64］。例如，化合物82在氯仿中只形成极弱的二聚体，在极性更低的C₆D₆中，其二聚体HB-210的结合常数仅为40L/mol。单体83可以形成四个分子间氢键，其二聚体HB-211在氯仿中的结合常数上升到3×10³L/mol，而单体84形成六个分子间氢键，其二聚体HB-212的结合常数高达2.3×10⁵L/mol。两个二聚体的结合自由能ΔG分别为-19.8kJ/mol和-30.6kJ/mol，每个氢键平均贡献5.0kJ/mol和5.1kJ/mol的结合能，表明这一氢键模式中每个氢键对结合能的贡献高于HB-209的氢键。