第四章 肿瘤的发生 ——免疫系统的全面溃败

免疫力低下，居然是癌症发生的前兆！

我信了，你信吗?

有时，眼见的不为实，耳听的也不是真的。

我们西装革履地出没于人世间，其实我们真的很“脏”哦。即使我们天天洗澡，在睫毛、鼻孔、口腔、腋窝、肚脐、腹股沟、皮肤等部位“安家落户”的细菌至少也会有100亿个，更别说还有无数真菌、病毒以及寄生虫了。

我们周围的环境也不是干净的，在空气不流通的房间内，每1立方米的细菌就多达15 000个。

这么多的微生物在人身上和周围环境中，人们还能健康地生活，这得益于人体免疫系统的免疫防御功能，它能抵抗病原微生物的入侵，避免感染性疾病的发生。

我们不断地生长发育，愉快地吃着垃圾食品，勇敢地面对雾霾和一切现代化生产与生活所产生的废物的威胁，我们的细胞真心活得不容易。对外的防御战斗，需要免疫力真的很靠谱。

而对内免疫力也是核心防卫机制。机体每天都会产生大量衰老细胞、受损伤的细胞及体内产生的毒废物质。这些东西都是人体的垃圾，如果不经常做做人体大扫除，搞搞人体的大保养，不管你是低配的长城，还是顶配的劳斯莱斯，总有一天会提前趴窝的。

汽车需要保养，这是大家都知道的事情，而且很愿意去4S店花钱做。那么你的身体健康呢？你的身体保养还是得靠免疫细胞。免疫细胞能够及时地把这些衰老或受损伤的细胞识别出来，并清除掉，从而维持人体生理稳定，让我们能够健康地生活。

免疫清除功能最重要的作用是清除体内的突变细胞，消灭癌症于无形。澳大利亚免疫学家、诺贝尔奖获得者伯纳特（Burnet）在1967年提出免疫监视学说：身体免疫系统通过细胞免疫机制识别并杀灭突变的自身细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前就被清除掉。若免疫监视功能低下则可发生肿瘤！

正常细胞的遗传信息在每次复制过程中会发生误差，因此经常会出现一些突变细胞（人体设置也没那么精密啊），因而每个人都有原癌基因。据估计，健康人体内每天可产生300～400个突变细胞，随着年龄的增长，突变细胞会增加到每天3000个以上，这就是有利于癌细胞形成的良好土壤啊。

人体每天有许多正常细胞发生突变，但只有少数细胞可发展成为癌细胞，为什么呢？因为免疫系统发挥了免疫监视及清除作用，及时识别了这些突变细胞，并把它们及时清除掉。

2018年，《美国国家科学院院刊》（PANS）发表了一篇文章，清晰地说明：免疫力衰退是肿瘤发生的根本原因。随着年龄的增长，免疫细胞及功能在逐渐降低，也就意味着人体免疫监视和免疫清除能力在显著下降。而肿瘤的发生，随着年龄的增长出现逐渐增高的趋势，是一个明确的正相关。

这篇文章作者的解释很明确，人体出现突变细胞的几率在增加，免疫清除能力在下降，当达到一个临界点时，免疫细胞清除不了突变细胞，肿瘤就发生了（此消彼长的关系）。

免疫力低下容易发生癌症，这是绝对的事实。科学家把癌细胞移植到实验小鼠体内，如果小鼠免疫功能正常，则不易发生癌症；如果切除小鼠胸腺，或者注射免疫抑制药物降低小鼠免疫力，则癌细胞容易接种成功。裸鼠（没有胸腺，导致T淋巴细胞免疫缺陷的小鼠）用于肿瘤种植实验研究，就是这个理论。

无数的实验室结果证实：先有免疫力低下而后有癌症的发生。临床观察也是同样的结果。器官移植患者，因为需要长期服用免疫抑制药物和激素，肿瘤发病率为6000 ～18 000/10万人，这是非常可怕的数据。而我们正常健康人肿瘤发病率，最新报道仅为340/10万人左右。一个所谓的健康人，如果免疫力下降，那么肿瘤的发病风险将会升高几十倍。

下面我们介绍一下人体内的免疫细胞杀灭癌细胞（人体黑社会分子）的全过程。

自然杀伤细胞（NK细胞）是免疫系统的“警察”细胞，是抗击癌细胞的第一道防线。NK细胞与癌细胞接触并结合后，释放出“穿孔素”（听起来就很强大的电击枪样武器），在癌细胞膜上形成孔洞，接着将有毒的“颗粒酶”（简称“无形化骨散1号”）注入癌细胞内，使癌细胞消亡。活化的巨噬细胞（负责吞噬的特警）与癌细胞融合，通过释放溶酶体酶（无形化骨散2号）杀伤癌细胞，还可以通过分泌蛋白水解酶（无形化骨散3号）等细胞毒性物质杀伤癌细胞。

而T细胞（陆军）和B细胞（火箭军）也是战胜癌症的主力部队。人体免疫力低下时，这些免疫细胞的战斗力会降低，癌细胞则容易生长和扩散。病理活检数据表明：癌症肿块周围如果有明显的巨噬细胞存在（出门全是警察和特警），癌症扩散转移的发生率就较低，患者生存期则长；反之，癌症扩散转移发生率高，患者生存期短。因此，免疫力低下的人（军队和警察兵力不足）癌症（黑社会）易发生转移。

癌细胞（人体黑社会分子）并不是消极地等待被免疫细胞的攻击，而是使用一些手段削弱免疫细胞的战斗力，如：①诱导抑制性细胞的产生（收买）；②诱导抑制性细胞因子的分泌（行贿）；③自身分泌一些具有免疫抑制作用的产物（伪装）。

此外，军事医学研究院孙强教授最新的研究成果表明，癌细胞会在肿瘤组织内部吞噬免疫细胞（cell-in-cell 现象），导致免疫细胞在肿瘤组织局部直接被杀死消灭（黑社会本色啊）。一个肿瘤细胞最多可以杀死20多个淋巴细胞，战斗力非常强悍。所以早期肿瘤局部免疫力低下（负责地方安全的守卫力量不足），晚期肿瘤会导致全身免疫力低下。

北京大学张泽民教授的研究发现，肿瘤组织内部的淋巴细胞多数是衰竭前期或衰竭的淋巴细胞，基本没有战斗能力，外周血的淋巴细胞才具有杀伤肿瘤的活性。如果在手术中取出转移性癌瘤标本，分离其中的淋巴细胞体外单独进行培养，发现这些淋巴细胞恢复了战斗力，能杀死癌细胞。但当它们在身体内与转移性癌细胞靠近时，它们的杀伤力又被抑制了。

因此，癌细胞形成转移性病灶时，能抑制或抵抗附近淋巴细胞的杀伤力。所有的证据都表明：癌症这个狡猾的敌人，比我们想象得复杂和强大，想要战胜它，只有依靠自身免疫力。

免疫力与癌症的关系可以总结为：免疫力低下慢性炎症细胞突变癌症发生发展免疫力进一步下降癌细胞形成肿块免疫力愈来愈差癌症进展转移免疫全面崩溃身体彻底垮（over）了。

这是一个恶性循环，打破它需要从源头出发，必须下狠手啊！

那么机体抗肿瘤免疫的机制是什么样的呢？

肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫（地面作战）和体液免疫（空中轰炸）两个方面，这两种机制不是孤立存在和单独发挥作用的，而且相互协作共同杀伤肿瘤细胞。

一般认为，细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要方式，而体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答（免疫战士指哪儿打哪儿，定点清除）是主要的，而对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答（大范围筛查清除）可能具有更重要的意义。

我们监测肿瘤患者的免疫数据发现，NK细胞、CD8⁺ T细胞和B细胞是常见的出现降低的免疫细胞。最近有研究发现，B细胞在肿瘤治疗过程中发挥了重要作用。B细胞主要产生抗体（靶向导弹，精准强大高效），而细胞毒性抗体IgM（早出动，短效导弹）和某些IgG（晚发生，长效导弹）抗体与肿瘤细胞结合后，可在补体（集束炸弹）参与下溶解肿瘤细胞。

在控制肿瘤细胞生长过程中，T细胞（真正的战斗必须靠陆军老大哥）介导的免疫应答反应（开战啦）起重要作用。抗原致敏的T细胞（接触过敌人，有经验的战士）只能特异地杀伤、溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受主要组织相容性复合体（MHC）限制（可控可防，不能乱打一气）。这些细胞主要包括MHCⅠ类抗原限制的CD8⁺细胞毒性T细胞（CTL，特战老兵，战斗主力）和MHCⅡ类抗原限制的CD4⁺辅助性T细胞（TH，特战老兵，辅助战斗）。

若要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽（俘虏被捕，获取情报成功），然后与MHCⅠ类分子结合表达于肿瘤细胞表面，从而被CD8⁺CTL识别（不是随便就战斗的）。或者肿瘤抗原先从肿瘤细胞上脱落下来，然后由抗原递呈细胞（APC）（侦察兵、特工部队）摄取，加工成多肽分子（俘虏后改造成功），再由细胞表面的MHCⅡ类抗原分子呈递给CD4⁺TH细胞。

激活T细胞需要双重信号刺激（战斗是个慎重的决定），T细胞受体与肿瘤抗原结合后，提供T细胞活化的第一信号（直接发现敌人信息），由抗原递呈细胞（APC，侦察兵）上的某些共刺激信号分子通路B7等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号（最终决定，决定打个仗不容易，很多情报需要分析）。这时T细胞这个战士才开始战斗了。

在提供T细胞活化的膜分子信号中，对B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合（口令对上啦），B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHCⅠ类抗原分子，但缺乏B7分子（故意的哦），不能有效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，而大名鼎鼎的程序性细胞死亡蛋白1 （ PD-1）就是B7家族的一份子，目前已经成了抗癌网红。

CD8⁺CTL细胞（特战老兵）杀伤肿瘤细胞的机制有两个：①通过其受体识别肿细胞上的特异性抗原，并在Th细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞（肉搏战，亲自动手）；②活化的CTL细胞可分泌干扰素γ、淋巴毒素（免疫武器）等间接地杀伤肿瘤细胞（枪战，效率高）。CD4⁺T细胞可产生淋巴因子增强CTL细胞的功能，并可激活巨噬细胞或其他APC细胞，从而参与抗肿瘤作用。

NK细胞（警察部队）是细胞免疫中的非特异性战斗部队，它无须预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性（小偷小摸和黑社会一起抓）。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线（打头阵的先锋营）。我们发现，很多肿瘤患者，就是以NK细胞显著降低为主。

巨噬细胞（特战部队，全能选手）在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC（既能搞侦察），而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞（又能战斗）。体内注射巨噬细胞抑制剂，如硅石或抗巨噬细胞血清，能加速机体内肿瘤生长；而使用卡介苗或短小棒状杆菌等使巨噬细胞激活，则肿瘤生长受到抑制，肿瘤转移亦减少。因此，最近有学者研究用免疫细胞刺激药物提高免疫力和抗肿瘤是有一定道理的。

巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面：①活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶细胞酶直接杀伤肿瘤细胞（无形化骨散）；②处理和递呈肿瘤抗原，激活T细胞以产生特异性抗肿瘤免疫应答（专业情报，寻求合作）；③巨噬细胞表面上有Fc受体（特殊配置武器），可通过特异性抗体介导细胞毒性杀伤作用，消灭肿瘤细胞（调动空中支援）；④活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子（TNF）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞（上核武器啦）。

机体抗肿瘤有一套复杂的机制，而肿瘤逃避免疫监视和清除也是手段尽出。这个斗争谁占上风都是有可能的，关键在于我们早期的免疫力有没有足够强，能不能及时发现敌人。如果肿瘤发现得比较晚，那么也只有从免疫治疗的角度出发，与肿瘤打好攻坚战。