第二节　糖尿病的相关知识

一、病因

对糖尿病病因的研究已有数百年甚至上千年的历史，迄今为止，其发病原因尚不完全清楚。目前大多数科学家倾向于认为是遗传因素及环境因素共同作用的结果。

（一）遗传因素

糖尿病是否有遗传性是大家普遍关心的问题，目前可以肯定地说，糖尿病与遗传因素有关。大量调查研究资料表明，1型或2型糖尿病都有遗传因素在起作用，如父母亲患有糖尿病，其子女发病率明显高于正常人。同卵双生的研究也证明，其中有一人若出现糖尿病，另一人也可能患有糖尿病；两人在5年内先后患糖尿病的概率，幼年为50%，成年可高达90%以上，说明糖尿病与遗传因素有关。目前虽然确认糖尿病与遗传因素有关，但对糖尿病遗传基因的特点及其遗传方式还未完全阐明。值得强调的是，父母亲双方均为糖尿病患者，其子女并非100%会患糖尿病，也就是说，遗传不是糖尿病发病的唯一因素，而是糖尿病的“基础”；具有遗传“基础”的人不一定会患糖尿病，因为糖尿病的发生还需要环境因素的作用，如肥胖、长期高热量饮食、体力活动减少等。遗传因素与环境因素二者之间相互作用、相互影响，最终才能诱发糖尿病。因此，减少、消除糖尿病的诱发因素就可以减少或避免糖尿病的发生。有糖尿病家族史者应控制饮食、避免肥胖，这是预防糖尿病行之有效的方法。没有糖尿病家族史者，年龄超过40岁，也应控制体重的增长以防糖尿病的发生。

（二）环境因素

1.肥胖

肥胖是体重增加导致体内的脂肪堆积过多，使机体发生一系列病理生理变化。一般认为，体重超过标准体重10%者为超重；体重超过标准体重20%且脂肪量超过30%者为轻度肥胖；体重超过标准体重30%～50%、脂肪量超过35%～45%者为中度肥胖；体重超过标准体重50%以上、脂肪量超过45%以上者为重度肥胖。肥胖者的胰岛素受体数目减少，且受体对胰岛素敏感性下降。

成人标准体重的计算方法：

标准体重（千克）=身高（厘米）-105。

流行病学调查表明，肥胖者糖尿病患病率明显高于非肥胖者。我国1980年对14个省市30万人的调查显示，肥胖者糖尿病的患病率为20.4‰，非肥胖者为3.88‰。40岁以上的2型糖尿病患者中，2/3以上的人体重超过标准体重的10%，说明肥胖与糖尿病有密切关系。大多数学者认为肥胖是2型糖尿病的重要诱因之一。

2.长期高热量饮食

饮食过多和高脂肪、高热量饮食引起的肥胖，可以使胰岛素受体的敏感性减低。肥胖者虽然分泌足够量的胰岛素，甚至血浆胰岛素高出正常水平，但不能正常发挥作用。

不良的饮食习惯如喜甜食，长期以精米、精面为主的饮食，会造成微量元素及维生素的缺乏。某些微量元素如锌、镁、铬对胰岛细胞功能、胰岛素的合成及能量代谢都起着十分重要的作用。

3.体力活动减少

长期缺乏体育锻炼或体力活动而使能量摄入超过能量消耗的人，一方面可以发生肥胖，另一方面因肌肉得不到适当的收缩和舒张，使肌细胞膜上的胰岛素受体大量减少，肌肉不能充分利用葡萄糖，因而出现血糖升高。所以，脑力劳动者发生糖尿病的概率比体力劳动者高3倍。

（三）应激因素

应激状态是机体在受到重大刺激如创伤、感染、长期血糖增高、膳食结构迅速改变、精神高度紧张等情况下机体的自我保护机制。应激状态下体内发生的最大改变是应激激素大量分泌，这些激素包括糖皮质激素、胰高血糖素、肾上腺素、生长激素等。机体通过分泌应激激素以动员器官储备功能来应付超常需求。如果应激状态是一过性的，不会对机体造成伤害；但如果应激反应持续超过一定时限，不仅不能保护机体，还会破坏内分泌、糖代谢的平衡。应激激素大多是对抗胰岛素的，对代谢起分解作用。由于升血糖的激素大幅增加，为了维持血糖相对稳定，势必会增加胰岛β细胞的工作负荷，长时间超负荷分泌胰岛素，使得胰岛β细胞功能减退，甚至衰竭，血糖代谢平衡被彻底打破，出现持续性高血糖。现在人们生活节奏加快，生活压力较大，造成心理压力增大而发生应激激素分泌过多，糖代谢平衡失调，进而出现糖尿病的概率增加。

二、病理生理

糖尿病是胰岛素分泌和（或）胰岛素作用缺陷导致胰岛素绝对或相对分泌不足，引起一系列代谢紊乱的疾病。

（一）碳水化合物代谢

由于葡萄糖在细胞内磷酸化减少，导致糖酵解、磷酸戊糖旁路及三羧酸循环减弱，糖原合成减少、分解增多，使肝脏、肌肉和脂肪组织摄取利用葡萄糖的能力降低，空腹及餐后肝糖原输出增加；又因糖异生底物的供给增多及磷酸烯醇型丙酮酸激酶活性增强，肝糖原异生增加，因而出现空腹及餐后高血糖。胰岛素缺乏使丙酮酸脱氢酶活性降低，葡萄糖有氧氧化减弱，能量供给不足。

（二）脂肪代谢

由于胰岛素不足，脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆清除三酰甘油的能力下降，脂肪合成代谢减弱，脂蛋白酶活性低下，血浆中游离脂肪酸和三酰甘油浓度增高。在胰岛素极度缺乏时，激素敏感性脂酶活性增强，储存脂肪的动员和分解加速，血游离脂肪酸浓度进一步升高；肝细胞摄取脂肪酸后，因再酯化通路受到抑制，脂肪酸与辅酶A结合生成脂肪酰辅酶A，经β氧化生成乙酰辅酶A；因草酰乙酸生成不足，乙酰辅酶A进入三羧酸循环受阻，大量缩合成乙酰乙酸，进而转化为丙酮和β-羟丁酸，三者统称为酮体；当酮体生成超过组织利用和排泄能力时，大量酮体堆积形成酮症，进一步可发展至酮症酸中毒。血脂异常是胰岛素抵抗的严重后果。脂肪组织胰岛素抵抗可使胰岛素介导的抗脂解效应和葡萄糖摄取降低，游离脂肪酸和甘油释放增加。肝内极低密度脂蛋白、三酰甘油形成过多可影响极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白之间及极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白之间的转变，致低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白降低。所有这些改变都与心脑血管疾病的危险性增高有关联。

（三）蛋白质代谢

肝脏、肌肉等组织摄取氨基酸减少，蛋白质合成代谢减弱、分解代谢增强，导致负氮平衡。血浆中成糖氨基酸（丙氨酸、甘氨酸、苏氨酸和谷氨酸）浓度降低，糖异生旺盛，成为肝糖原输出增加的主要来源；血浆中成酮氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸）浓度增高，提示肌肉组织摄取这些氨基酸合成蛋白质的能力降低，导致患者乏力、消瘦、组织修复和抵抗力降低，儿童生长发育障碍和迟缓；同时，胰高血糖素分泌增加，且不为高血糖所抑制。胰高血糖素具有促进肝糖原分解、糖异生、脂肪分解和酮体生成的作用，对上述代谢紊乱起促进作用。经胰岛素治疗血糖得到良好控制后，血浆胰高血糖素水平可降至正常水平或接近正常水平。

2型糖尿病与1型糖尿病代谢紊乱相同，但程度一般较轻。有些患者的基础胰岛素分泌正常，空腹时肝糖原输出不增加，故空腹血糖正常或轻度升高，但在进餐后出现高血糖。另有一些患者进餐后胰岛素分泌持续增加，分泌高峰延迟，餐后3～5小时血浆胰岛素水平呈现异常升高，引起反应性低血糖，并可成为这些患者的首发症状。在急性应激或其他诱因影响下，2型糖尿病患者也可发生酮症酸中毒、非酮症高渗性糖尿病昏迷或混合型（高血浆渗透压和酮症）急性代谢紊乱，乳酸性酸中毒少见。

三、发病机制

（一）1型糖尿病

1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因是遗传因素和环境因素的共同参与，主要是由于免疫介导的胰岛β细胞的选择性破坏所致。该病常常在35岁以前发病，占糖尿病的10%以下。1型糖尿病是依赖胰岛素治疗的，也就是说，患者从发病开始就需使用胰岛素治疗，且终身使用。原因在于1型糖尿病患者体内产生胰岛素的细胞已经彻底损坏，从而完全失去了产生胰岛素的功能。在发现胰岛素以前，人们没有较好的方法来降低糖尿病患者的血糖，患者大多在发病后不久死于糖尿病的各种并发症。随着1921年胰岛素的发现和被应用于临床，1型糖尿病患者可以享受与正常人一样的生命质量和寿命。导致胰岛β细胞大量破坏的原因可能是遗传因素与环境因素相互作用引发的特异性自身免疫反应选择性破坏胰岛β细胞。

1.家族史

1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告，双亲有糖尿病病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%；兄弟姐妹间1型糖尿病的发病率为6%～11%；同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。

2.环境因素

流行病学及实验研究证明，与1型糖尿病发病有关的病毒有风疹病毒、巨细胞病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、脑病毒及心肌病毒等。病毒引起1型糖尿病的发生有以下 4种方式：①病毒通过具有糖尿病易感性个体的胰岛细胞膜上的病毒受体胰岛，直接侵袭胰岛β细胞，胰岛β细胞被大量破坏，继之溶解，导致胰岛素分泌缺乏；②病毒进入胰岛β细胞后不立即发病，而是长期滞留，使细胞生长速度减慢，寿命缩短，胰岛β细胞数量逐渐减少，胰岛素分泌缺乏；③病毒进入细胞后，感染人类白细胞抗原易感基因，使胰岛β细胞中胰岛素基因发生突变，合成异常胰岛素；④病毒感染后引起胰岛β细胞自身免疫性破坏。

3.化学因素

对胰岛β细胞有毒性的化学因素有四氧嘧啶、链脲佐菌等，均可损伤胰岛β细胞，抑制胰岛素的合成与分泌。

（二）2型糖尿病

大量的研究表明，胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一，并贯穿糖尿病的发生、发展全过程，同时也是导致糖尿病各种并发症的“动力”根源。胰岛素抵抗是20世纪90年代国际医学研究领域最热门的前沿课题之一，治疗胰岛素抵抗已经成为预防、控制糖尿病的关键。

1.胰岛素抵抗的概念

胰岛素抵抗，即对胰岛素的生物学效应低于正常的一种状态。我们可以将胰岛素抵抗理解为胰岛素“贬值”，也就是说胰岛素的生理学功能（如胰岛素降低血糖的能力）在下降，不能发挥应有的效用。

胰岛素抵抗是由于组织的胰岛素受体减少或受体对胰岛素的敏感性降低，对血糖的利用减少而使血糖升高。机体为了将血糖拉回到正常水平，胰岛β细胞往往要分泌更多的胰岛素，这样就增加了胰岛β细胞的负担。一旦造成胰岛β细胞受损，代偿性分泌胰岛素的能力下降，就会出现糖耐量减低，进而形成2型糖尿病。

高胰岛素血症是胰岛素抵抗的一个重要标志，但并非所有胰岛素抵抗都表现为高胰岛素血症。在糖耐量减低期，一般多伴有高胰岛素血症，随着糖耐量减低程度加重，出现血浆胰岛素水平降低，有时还会低于正常水平。

2.胰岛素抵抗为多种疾病的共同病因

随着对胰岛素抵抗的研究不断深入，人们逐渐认识到胰岛素抵抗不但能够引发糖尿病，而且也是发生糖尿病各种并发症的病理基础。

目前已有很多研究表明，胰岛素抵抗不但是糖尿病的重要发病机制，而且与十余种代谢性疾病有关，胰岛素抵抗是这些疾病的共同发病基础。这些疾病包括中心性肥胖、糖代谢异常、脂代谢紊乱［高三酰甘油血症和（或）高密度脂蛋白（HDL）降低］、高血压、冠心病等。人们把这些以胰岛素抵抗为基础的各种疾病总称为胰岛素抵抗综合征。

胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征的提出，使人们对糖尿病有了更新的认识，同时也将高血压、冠心病、脑卒中、糖尿病等这些过去普遍认为彼此不相关的疾病，都可以通过胰岛素抵抗这一病理基础联系起来。

3.胰岛素抵抗综合征

胰岛素抵抗综合征的概念是1988年Reaven在第48届美国糖尿病学会的学术年会上提出的，当时称为“X综合征”。Reaven指出胰岛素抵抗在人类疾病（包括糖尿病）中普遍存在，特别是对于动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的发病，可能起重要作用。以后的大量科学研究不断验证了这种推断的正确性。

在对胰岛素抵抗的认识史上，胰岛素抵抗综合征的提出是一个新的里程碑，不仅大大推动了糖尿病的研究与防治，刷新了对糖尿病机制及防治的认识，同时还促进了对内分泌系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病及妇产科疾病的交叉渗透。自20世纪90年代以来，胰岛素抵抗综合征的研究一直是世界医学前沿的一大亮点。

继“X综合征”的提出后，1995年Stern又提出了著名的“共同土壤”学说，认为糖尿病、高血压、冠心病是在胰岛素抵抗这个共同土壤中“生长”出来的，即胰岛素抵抗是这些疾病的共同发病因素。“共同土壤”学说的提出，使人们将彼此毫无关系的一些疾病通过胰岛素抵抗这一机制更加清晰地联系到一起，为糖尿病的防治提供了一条崭新的思路。

4.胰岛素抵抗普遍存在

Haffner等于1999年报道，在479例2型糖尿病患者中，92%的患者存在胰岛素抵抗。这个惊人的数字提示在临床上针对性地治疗胰岛素抵抗具有极大的现实意义。有专家指出，随着“叠加”了其他代谢性疾病，2型糖尿病的胰岛素抵抗程度也会相应加重。

不但糖尿病患者存在胰岛素抵抗，在健康人群和糖耐量异常人群中，胰岛素抵抗的发生率也较高。Reaven对正常人的检测发现，至少有25%的人有胰岛素抵抗。Isomaa等的研究发现，在糖耐量异常的人群中，存在胰岛素抵抗者占42%～64%。这表明不但糖尿病患者存在胰岛素抵抗，部分健康人也可能存在胰岛素抵抗，只是尚未发展到胰岛素抵抗综合征阶段。如果能够及早发现胰岛素抵抗状态，并采取有效对策，将对预防糖尿病的发生和发展具有极大的价值。

5.改善胰岛素抵抗是控制糖尿病的关键

胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的重要病理基础，同时还与相关的并发症有密切关系。因此，针对胰岛素抵抗的治疗成为治疗糖尿病的关键，可做到“一石多鸟”；既可以降低糖尿病患者的高血糖，保护胰岛β细胞免受损害，延缓2型糖尿病的进展，又可以改善大血管并发症的发生、发展，降低其病死率。

胰岛素抵抗的核心问题就是动脉硬化及其严重的致命后果——心血管事件，所以，针对胰岛素抵抗的治疗也可以有效地治疗心血管疾病。胰岛素抵抗除了与血糖代谢紊乱有关外，还是导致糖尿病大血管疾病的危险因素，如低密度脂蛋白升高、三酰甘油升高、血管内皮功能和纤溶系统紊乱等。科学研究表明，胰岛素抵抗综合征患者的心血管疾病与脑卒中死亡风险是非胰岛素抵抗综合征患者的3倍。在对胰岛素抵抗综合征人群6～9年的随访中发现，其心血管疾病死亡率显著增高。因此，在治疗2型糖尿病时应该充分考虑到心血管疾病的危险因素——胰岛素抵抗。

有人将胰岛素抵抗综合征比喻为一座巨大的由多种成分（如高血压、高三酰甘油血症、动脉粥样硬化等）组成的冰山，而糖尿病只是这座冰山露出水面的一角。所以，权威专家呼吁对2型糖尿病患者在饮食、运动及糖尿病健康教育的基础上，应采取减轻胰岛素抵抗的措施，这样不但可以降低血糖，还可以有效防止和延缓心血管疾病的发生、发展，从而带来多重益处。

6.胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征的诊断

怎样判断是否存在胰岛素抵抗及胰岛素抵抗综合征呢？目前有许多方法，可以根据实际情况从不同角度选用。

（1）世界卫生组织评价方法：由于胰岛素抵抗综合征对多种疾病（包括糖尿病）的发生和发展具有重要作用，世界卫生组织（WHO）于1998年对胰岛素抵抗综合征定义为具有糖耐量减低、2型糖尿病或胰岛素抵抗三者中任何一种异常，同时合并下列两种或两种以上情况即可判定为胰岛素抵抗综合征。

①高血压：血压≥140/90毫米汞柱。

②高血脂：三酰甘油升高≥1.7毫摩尔/升和（或）高密度脂蛋白降低，男性＜0.9毫摩尔/升，女性＜1.0毫摩尔/升。

③中心性肥胖：腰臀比（WHR），男性＞0.9，女性＞0.85；或体重指数＞30千克/平方米。

④尿中有微量白蛋白：尿白蛋白排泄率（UAE）≥20微克/分或尿白蛋白/肌酐≥30毫克/克。

（2）临床评价方法：不需要进行复杂的检验，也可以准确地辨认出胰岛素抵抗的个体。曾有学者提出将患者下列临床征象进行打分。

①2分，有高血压、2型糖尿病、心肌梗死家族史。

②1分，男性型脂肪分布腰臀比＞0.85。

③1分，高血压（>140/90毫米汞柱）。

④1分，高三酰甘油（＞1.9毫摩尔/升）。

⑤1分，高尿酸血症（＞386.8微摩尔/升）。

⑥1分，脂肪肝：γ-谷氨酰转肽酶>25国际单位/升，B超示肝实质光点密集，前场回声增强，后场回声衰减，肝内血管走行不清晰。

如果上述6项分数累加总和小于3时基本不怀疑胰岛素抵抗，而大于或等于3时就应该怀疑胰岛素抵抗。如果已经是2型糖尿病患者或是糖耐量减低患者，即可判断为胰岛素抵抗综合征。对于口服葡萄糖耐量试验正常的人，还需要检测胰岛素，若空腹胰岛素（FINS）≥15毫单位/升则为胰岛素抵抗，小于该值则继续观察。

（3）症状评价法：有学者提出如果有“七个高”中的两项以上也可以确定为胰岛素抵抗。这“七个高”是高体重（超重或肥胖）、高血糖、高血脂（血脂异常）、高血液黏稠度、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症。另外，参考国内外专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，只要存在肥胖（体重指数≥27千克/平方米）、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症及心脑血管疾病等情况者，即可按胰岛素抵抗进行处理。

（七）胰岛素抵抗的有关因素

1.生活方式

与癌症、冠心病及骨质疏松一样，胰岛素抵抗是由传统生活习惯改变及社会现代化所带来的不良后果之一。由于经济发展及生活水平明显提高，人们不自觉地改变了生活习惯，特别是饮食习惯。饮食的下列四方面变化是很典型的：

（1）复合碳水化合物和膳食纤维的摄入量减少。

（2）富含脂肪的食物摄入过多，特别是含有很多容易造成血管硬化脂肪（饱和脂肪）的食物（如猪肉等）增多。

（3）精加工的谷物及纯碳水化合物食物过多，如精米、精面、含糖软饮料和各种甜食等。在精加工过程中，食物中的维生素、微量元素及膳食纤维等会大量丢失，特别是合成糖耐量因子（GTF）的原料——铬的流失特别严重。GTF是胰岛素发挥正常生理功能所必需的物质，铬的不足容易导致胰岛素抵抗的发生。

（4）体力活动减少、静坐少动的生活方式可以导致胰岛素抵抗。有学者报告，缺乏体力活动和心肺功能差的2型糖尿病患者，其死亡危险性比体力活动多的人高1.8倍。中、重体力劳动者的胰岛素抵抗相对较轻，说明体力活动减少是胰岛素抵抗的因素之一。

2.吸烟

吸烟可以加重胰岛素抵抗。经常吸烟的人群中胰岛素抵抗者较多见。国外学者曾对慢性吸烟者进行胰岛素抵抗与吸烟关系的研究，发现胰岛素抵抗的程度与每日尼古丁的摄入量呈正相关，即吸烟越多，越会加重胰岛素抵抗。结果表明，戒烟8周后，胰岛素敏感性可提高11%。

3.遗传

胰岛素抵抗也与遗传因素有关。凡直系亲属中有高血压、冠心病、糖尿病、肥胖、高脂血症、脑卒中与心肌梗死者要引起重视。国内学者一项研究发现，老年胰岛素抵抗患者中患高血压、冠心病、糖尿病者其子女胰岛素抵抗发生率高于其他人群。

4.药物

用药物治疗疾病时也可能引起胰岛素抵抗。许多研究提示，利尿剂（如氢氯噻嗪）和β受体阻滞剂可明显干扰糖代谢，加重胰岛素抵抗，使糖代谢恶化，甚至诱发糖尿病，应引起高度重视。在应激状态下，多种拮抗胰岛素的激素大量分泌，也会导致胰岛素抵抗的发生。

5.年龄

胰岛素抵抗随年龄增长也会加重，可能与肌肉量减少、内脏脂肪量增加及体力活动减少有关。

（段滨红）