传统意义上，TDM的应用指征有如下之多：药物治疗窗小，安全范围较窄，中毒症状与疾病症状不易区别；具有非线性药代动力学特性的药物；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经过肝代谢消除或肾排泄的药物，以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物；长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；合并用药产生相互作用而影响疗效；药代动力学的个体差异很大，特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情况；患者的血浆蛋白含量低，需要测定血中游离药物的浓度等。然而，碳青霉烯类药物是一类血浆蛋白结合率很低的亲水性化合物，主要经肾脏排泄，临床使用较为安全，一直以来并不属于需要常规开展TDM的药物。但是由于近年来碳青霉烯类药物的不合理使用较为普遍，使得碳青霉烯耐药菌的发生率呈逐年上升趋势。此外，在重症感染患者中，碳青霉烯类药物的体内药代动力学参数具有较大的变异性。为了减少耐药的发生，促进碳青霉烯类药物的临床合理应用，对碳青霉烯类药物进行TDM是十分必要的。

碳青霉烯类药物曾被认为是治疗革兰氏阴性菌严重感染的最后一道防线，也是重症监护室（ICU）里严重感染常用的抗菌药物。对此类患者进行碳青霉烯类药物TDM时，可以在治疗早期优化抗感染治疗策略，提高疗效，减少耐药菌产生，降低浓度相关的不良反应发生率及危重患者死亡率。

研究发现，若想使ICU中使用碳青霉烯类药物的患者达到目标治疗水平，常常需要通过多次TDM进行剂量调整，对于某些重症患者有时要在标准给药方案基础上额外增加33%～100%的剂量。以往的经验用药易导致剂量不足，难以达到预期疗效。另一方面，由于治疗剂量不足，细菌长期处于低浓度抗菌药物选择状态，使得细菌的耐药性日趋严重。目前多药耐药革兰氏阴性菌所导致的感染，已成为全球健康的最大威胁之一。其中耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌，如碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌、碳青霉烯类耐药非发酵革兰氏阴性菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属等），是医院ICU感染的主要致病菌，临床上可选择的药物极其有限。因此在重症感染患者中进行碳青霉烯类药物的TDM对于保证疗效和降低耐药性是十分必要的。

碳青霉烯类药物不良反应较轻，治疗指数较宽，但有研究显示碳青霉烯类药物的体内浓度水平与神经系统不良反应的发生显著相关。如在Imani等人的一项回顾性研究中，15.9%（13/82）接受美罗培南治疗的患者被确诊出现神经毒性反应，这些患者血清中的平均 C _min显著高于未出现毒性反应者（ P=0.04）。此外，有研究表明碳青霉烯类药物的 C _min水平与脓毒症患者的神经恶化状态（neurological worsening status，NWS）相关，高 C _min被确定为该患者群体中NWS发生的独立预测因子。碳青霉烯类药物可抑制γ-氨基丁酸A型受体活性，这可以导致神经元活化和癫痫的发生。机械通气和／或镇静剂特别是苯二氮 类药物治疗的患者，在ICU住院期间脑功能障碍尤其是谵妄发病率很高。患者不可预测的PK变化、肾功能的改变和血脑屏障的完整性改变都可能导致血清和脑内碳青霉烯类药物的蓄积。故此类患者实际所表现出的碳青霉烯类药物的治疗指数较窄。因此，在脓毒性患者中，对碳青霉烯类药物神经系统的不良反应需提高警惕，开展TDM可预测神经系统不良反应，及时进行个体化的剂量调整，从而进行安全且充分的抗微生物治疗是必要的。

在危重症患者中，危及生命的感染会导致更高的发病率、死亡率和治疗成本，早期和充分的抗感染治疗是患者有效治疗的基石。碳青霉烯类药物广谱快速的杀菌性能和较少的不良反应使其成为重症革兰氏阴性细菌感染一线用药，但其抗感染治疗效果评价通常仅基于标准给药方案，很少或没有注意基线特征（例如体重）或生理病理学特征的改变。在危重患者中，常伴毛细血管通透性增强，白蛋白水平降低以及接受液体复苏和血管收缩药治疗，均可导致药物的表观分布容积增加；心排血量增加使肾血流量增加，继而药物消除加快，当碳青霉烯类药物用于难治性耐药革兰氏阴性菌感染时，药物浓度明显不足。但是对于重症感染的患者，又可能出现肝功能不全和／或肾功能不全，其体内的碳青霉烯类药物代谢和消除过程受此影响，药物半衰期延长，又可能发生蓄积。Trögera等人报道了两例接受美罗培南标准剂量治疗的脓毒症患者，因未达到有效治疗所需的体内暴露量进而通过TDM优化给药方案，在增大美罗培南剂量后获得临床症状的改善。在这两个病例中，大剂量美罗培南均显示出良好的耐受性且均未发生毒性反应。作者指出，在危重症患者中常出现肾清除率增加（augmented renal clearance，ARC），这会导致诸如脓毒症或全身炎症反应综合征（system inflammatory response syndrome，SIRS）患者体内美罗培南有效浓度的下降，从而干扰抗感染治疗，而TDM是肾功能波动患者优化抗菌药物剂量的首选方法。在Sjövall等人的研究中亦得到相似的结论，即对于脓毒症休克并可能出现ARC的患者，应增加美罗培南剂量，和／或延长输注时间或采用持续输注以提高达到有效浓度的概率。作者同时还指出，对于此类存在动态生理变化的患者，测定实际血药浓度并应用TDM是一种更为积极的方法，因为这能进一步提高抗菌药物血药浓度达到目标靶值的准确性。此外，由于此类患者需大剂量给药，TDM还可降低出现超治疗范围的血浆药物水平的风险。综上所述，由于碳青霉烯类药物的药代动力学在重症感染患者群体中的变异性较大，标准剂量方案通常不能达到合适的血药浓度，故需开展TDM进行个体化给药方案调整。

Doh等人建立了烧伤患者中美罗培南的群体药动学模型，研究发现烧伤患者的美罗培南总清除率和表观分布容积显著大于非烧伤患者。Dailly等人在烧伤患者中开展的一项群体药动学分析显示，烧伤患者亚胺培南清除率［（16.37±0.204）L/h］和中心室分布容积［（0.376±0.039）L/kg］的估计值高于健康受试者。这一结果与此类患者较高的肾小球滤过率有关。研究结果证实了亚胺培南TDM在烧伤患者尤其是肌酐清除率出现极值的患者中的应用价值。该作者的另一项研究则评估了烧伤患者中总厄他培南和游离部分的药代动力学参数。分析结果显示，总厄他培南的药动学参数估算值与健康志愿者中的结果一致［ Cl（ml/min）=22.2±5.6 vs 29.5±3.4； V（L）= 9.7±1.4 vs 8.2±1.5］，但低于重症患者中的参数值［ Cl（ml/min）=22.2±5.6 vs 43.2±23.7； V（L）= 9.7±1.4 vs 14.8±3.78］。作者认为，该研究所得的初步数据支持应密切监测烧伤患者血浆中总厄他培南和游离部分的浓度，特别是对烧伤体表面积和／或肌酐清除率较高的患者，以避免不理想的体内药物暴露。

烧伤患者在住院期间发生感染的风险极高，而严重烧伤患者的感染通常会升级为多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），据统计36%的烧伤患者死亡的直接原因是发生感染。鉴于烧伤感染患者的常见致病原（如铜绿假单胞菌）和病情较重的特点，常使用碳青霉烯类药物进行抗感染治疗。烧伤可导致一系列的病理生理反应，使患者的药代动力学发生改变。由于体液大量渗出，需大量补液，这类患者通常白蛋白水平下降，导致高蛋白结合率的药物游离浓度增加，但是碳青霉烯类药物蛋白结合率较低，在此方面影响较小；烧伤患者高动力性血流量导致肾血流量和肾小球滤过增加，从而导致肾清除率增加，药物的清除率增加。这种药代动力学改变可能造成碳青霉烯类药物治疗剂量不足，因此为最大限度地减少烧伤患者死亡率，应通过TDM评估烧伤患者的药代动力学改变，从而确保早期有效的抗感染治疗。

连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），又名床旁血液滤过，是采用每天24小时或接近24小时的长时间、连续的体外血液净化治疗以替代受损的肾功能。CRRT是近年来危重医学治疗中的重要进展之一，包括连续静脉-静脉血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、连续静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）和连续静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）等多种工作模式。CRRT的主要适应证是：代谢性酸中毒（pH<7.2）；电解质紊乱（特别是钾水平超过6mmol/L）；药物中毒；流体过载（即肺水肿）和血液尿素水平过高（>200mg/dl）。CRRT的使用模式、置换液的流速以及滤膜的性质都会影响药物的体外清除，这有别于生理上正常的肾功能清除。CRRT选用大孔径、高通透率的滤膜，一般分子质量<30kDa的药物或毒素，只要不与白蛋白结合，都能被滤过清除。除了滤过作用，高分子合成膜尚能吸附部分药物而降低其血液浓度。碳青霉烯类药物与蛋白结合率低，属亲水性药物，受CRRT各种形式的清除影响较大。

Roberts等人在接受CRRT的ICU患者中开展了一项前瞻性、观察性、多中心药动学研究，以评估抗菌药物 C _min变异的程度及CRRT流出液流量对该变异的影响。入组患者的给药剂量由治疗医师决定，并在研究过程中保持不变。研究发现，美罗培南 C _min存在显著的个体间变异（6.7倍），有24%（4/17）使用美罗培南的患者未达到临床有效的目标靶值。Thalhammer等人指出美罗培南主要以原型经尿液排泄，因此对肾功能不全和行间歇性血液透析（intermittent haemodialysis，IHD）或各种形式的CRRT的患者进行剂量调整是必要的。在IHD或CRRT期间给药方案的制订必须考虑多种因素，这些因素取决于肾脏替代治疗的特定方式。目前已有多项研究评价了在多种CRRT模式下，不同透析液流速、滤膜材料和滤器表面积对美罗培南体内消除的影响。通过对文献汇总分析后发现，美罗培南峰浓度（ C _max）在各研究间存在显著差异，对CRRT患者而言何时给药是 C _max的主要影响因素——在CRRT开始前给药将导致较高的 C _max值，于CRRT过程中给药则会降低 C _max。绝大多数研究得出的结论是：接受CRRT的患者需要调整剂量。Marjorie Beumie于2009年进行的一项研究，旨在评估对于接受CRRT治疗的患者给药方案（即与肾功能正常患者所用的剂量相同）的合理性以及CRRT强度对药物清除的影响。需要注意的是，CRRT患者常规剂量连续多次用药后，可较快发生药物蓄积，美罗培南日剂量应相应减少，鉴于这类患者中药物药代动力学参数的较大变异，对长期用药患者有必要开展TDM以调整用药方案。在临床上，亚胺培南／西司他丁通常作为固定剂量组合的复方制剂使用。Trotman等人在回顾分析前人的研究后得出结论，CRRT患者多次给药后，西司他丁因其非肾清除占总清除率的比例较小，相比亚胺培南更易出现蓄积，在剂量调整时应予关注。