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三、碳青霉烯类药物治疗药物监测的实施
在Gloria Wong等人的调查研究中涉及碳青霉烯类药物TDM实施的一般步骤可以总结如图8-1所示。
图8-1 TDM实施步骤
（一）治疗药物监测目标靶值的确定
有效的抗菌药物浓度是治疗获得成功的关键因素，碳青霉烯类药物属于时间依赖性抗菌药物，治疗窗较宽，治疗感染的关键在于药物与细菌接触时间，愈长愈能达到较强的杀菌效果。评价碳青霉烯类药物治疗有效性的PK/PD指数是 T >MIC，但不同研究中的具体目标靶值差异较大。
1.常见致病菌的最低抑菌浓度存在差异
鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌是ICU中最常见的耐药革兰氏阴性病原体，欧洲抗菌药物敏感试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）定义美罗培南对铜绿假单胞菌MIC折点为2mg/L，对肠杆菌科细菌的MIC折点为8mg/L。
国内研究表明美罗培南对铜绿假单胞菌抗菌作用略优于亚胺培南，但鲍曼不动杆菌对两者的耐药都很严重。
2.临床有效的目标靶值仍不确定
一般碳青霉烯类药物达到最大杀菌效果所需的 T >MIC靶目标值为40%。近期的临床研究表明，对于某些致病菌 T >MIC应达到75%以上，其临床治愈率和细菌清除率才能达到满意的效果。而对于危重患者，大部分学者认为100%的 T >MIC目标靶值更加适用。但是目标靶值的设定并非越高越好，DE Wiskirchen等人在ICU患者中的一项研究表明， T >MIC的靶值设置为100%后，经验性治疗的PTA仅为46.2%。国内也有研究显示，当把 T >MIC的靶值设定为40%时，有86.13%的患者接受经验性治疗给药方案后可达标，但当 T >MIC靶值上升至100%时，达标率下降至51.30%。这提示在应用碳青霉烯类药物治疗耐药菌感染时，需要综合多方面因素设定一个适当的TDM的靶值。
（二）根据治疗药物监测结果调整给药方案
1.经典／群体药代动力学模型分析
在临床实践中，可以通过TDM结果并结合患者的药代动力学参数，判断初始抗菌药物给药方案是否达到理想的治疗目标，从而合理调整给药方案，实现精准个体化给药。目前，碳青霉烯类药物的目标靶值达标情况可以通过公式推算，也可以通过建立群体药代动力学模型得出。
国内有研究报道，根据TDM和Bayesian反馈法，探索分析临床使用美罗培南注射剂的重症感染患者首次TDM后的谷浓度及药代动力学／药效学参数的达标情况。该研究计算 T >MIC是通过将患者个体药代动力学参数代入如下公式：
式中， t inf为静脉滴注时间，ln为自然对数， PB为蛋白结合率（美罗培南蛋白结合率为2%）， Cl为清除率， t 1/2为半衰期， τ为给药间隔。如果计算出的% f T >MIC超过100%，均取值为100%。
Jan J. De Waele等人的研究中假设药物消除符合一室模型一级动力学过程。分别测定两个血药浓度值：第一个浓度（ C 1）是给药间隔的中点时刻的浓度；第二个浓度（ C 2）为谷浓度。将测定得到的两个浓度结果代入公式 C 2= C 1× e - kt，（ e为自然常数， k为消除速率常数， t为时间）可以计算得到消除速率常数。当确定目标浓度值时，即可得出在给药间隔内药物浓度高于目标浓度值（即MIC）的时间。
另有研究通过建立危重患者中的碳青霉烯类药物群体药代动力学模型调整给药方案。在建立模型时应充分考虑患者间较大的个体间变异、患者的临床表现及其目标群体的药代动力学特征，以便更好地预测此类药物在危重患者中的最佳剂量。
Gloria Wong等人比较了危重患者中8种美罗培南群体药代动力学模型的预测性能，这些模型具有较高的准确度，但是大多数模型倾向于低估美罗培南的药物浓度，其中由Muro等人开发的群体药代动力学模型，具有最佳的预测性能，提出的给药方案最为合适。
2.通过群体药代动力学模型和蒙特卡罗模拟进行剂量调整
在大多数研究中，根据设定的PK/PD目标值对碳青霉烯类药物的使用进行剂量调整，其调整策略的制定是经验性的，因此可能需要进行反复多次调整。
Jan J. De Waele等人对使用美罗培南治疗的肾功能正常的危重患者进行了一项前瞻性、部分双盲随机对照试验。干预组每日接受TDM，必要时按照图8-2所示的策略调整给药剂量。最终表明，每日通过TDM调整剂量与使用常规剂量相比，PK/PD靶值的达标率更高。研究中采用的药物剂量调整流程和调整方案如图8-2和表8-1所示。
图8-2 美罗培南剂量调整流程
表8-1 美罗培南剂量调整方案
经验性的调整策略，需要通过多次TDM调整剂量才能得出最佳给药方案。但是对于危重患者而言，感染治疗十分迫切，近年来也有不少研究通过测定危重患者采用初始给药方案后的碳青霉烯类药物的血药浓度，建立群体药代动力学模型，描述碳青霉烯类药物在患者体内的药代动力学特征，找出给药方案与抗菌药物疗效之间的潜在关系。可以通过将PK数据和暴露-反应数据结合，根据PK/PD靶值与蒙特卡罗模拟来预测合适的给药方案。
Kazuro Ikawaa等人进行的一项研究旨在通过分析成人患者中比阿培南PK/PD靶值的达标情况建立比阿培南的给药策略。研究中采用生物学方法和色谱法测定获得患者的血药浓度数据，并将数据用于建立群体药代动力学模型和蒙特卡罗模拟，根据模拟结果评估不同给药策略的PK/PD靶值达标情况，比较得出最佳给药策略，为制订比阿培南临床给药方案提供指导。研究中建立的群体药代动力学模型是基于药物消除的二室模型理论，其中肌酐清除率是影响药物清除率最重要的协变量。蒙特卡罗模拟的结果表明，给药剂量高低、输注时间长短和PK/PD靶值达标率，随着患者的肌酐清除率和试验细菌的敏感性而变化；较长的药物输注时间可对铜绿假单胞菌等革兰氏阴性杆菌感染达到更好的治疗效果。
Amelia Ramon-Lopezl等人建立了重度烧伤患者（烧伤体表面积≥15%）中美罗培南静脉输注给药的群体药代动力学模型，以探索给药方案与抗感染治疗的有效性之间的潜在关系。研究中使用NONMEM建立了开放的二室PK模型并定量分析了各协变量对美罗培南药代动力学特征的影响，进而通过蒙特卡罗模拟探索在实现 T >MIC靶目标值≥40%、≥60%或≥80%条件下的给药方案。
多项研究的最终结果均表明采用高剂量、更长的输注时间将更适用于混合感染和有较高MIC值的细菌感染的治疗。