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第五节 组织学确诊的子宫颈癌前病变的规范化处理
一、子宫颈活检组织病理学诊断标准
HPV感染所致的子宫颈鳞状上皮内瘤变（CIN）的分级
•既往的CIN分级主要采用传统的组织病理学的三级分类法，即CIN1、CIN2、CIN3。
•2012年美国病理学会（CAP）和美国阴道镜和病理协会（ASCCP）建议将子宫颈鳞状上皮内病变采用两级命名法，分为低级别和高级别病变与HPV感染自然史的两种状态，即一过性感染及持续性感染所致的鳞状上皮内瘤变的两级程度相吻合。
低级别病变包括CIN1，多为HPV一过性感染所致。
高级别病变包括CIN2、CIN3，多与HPV持续感染相关，如不治疗，有进展为子宫颈浸润癌的可能。
由于CIN2的H&E诊断结果一致性较低，其中一部分为真正的高级别病变，还有一部分为低级别病变，当形态学鉴别高级别或低级别病变存在争议时，推荐采用生物标志物辅助鉴别诊断。
子宫颈活检组织病理学诊断标准
•鳞状上皮内病变
低级别鳞状上皮内病变（LSIL）
高级别鳞状上皮内病变（HSIL）
•腺上皮内病变——原位腺癌（AIS）
低级别鳞状上皮内病变（LSIL）
•定义：显示HPV感染的临床和形态特征的鳞状上皮内病变，低级别病变意指未来发生癌的风险低。
•病理形态特征如下：基底细胞增生和挖空细胞形成，这些挖空细胞主要分布在上皮的上半部分，鳞状上皮上2/3有成熟现象，表浅层细胞一般为轻度异型性，上皮全层细胞可以出现核异型，但异型程度轻，核分裂象不多，主要局限在上皮的下1/3~1/2层面，罕见病理核分裂。
•免疫组化染色，多数病例p16阴性，部分病例可以呈现阳性，Ki-67阳性细胞数多位于上皮的下1/3层面。
高级别鳞状上皮内病变（HSIL）
•定义：这种鳞状上皮内病变如果未进行处理将会有进展为浸润癌的危险。
•病理形态特征如下：鳞状上皮上1/3~1/2有成熟现象或完全无成熟现象，上皮1/2以上（CIN2）或是2/3以上乃至全层（CIN3）为异型细胞所替代，细胞核异型性明显，分裂象增多，常见病理核分裂，但上皮基底膜仍清晰完整。
•免疫组化染色，几乎所有HSIL病变p16都呈现弥漫阳性，Ki-67阳性细胞数位于上皮1/2甚至全层。
腺上皮内病变——原位腺癌（AIS）
•AIS为子宫颈腺上皮的前驱病变。
•其组织形态学特征为：子宫颈黏膜保持正常腺体结构，细胞学表现恶性的上皮细胞累及全部或部分黏膜表面或腺腔上皮，这些细胞核增大，染色质粗糙，有小的单个或多个核仁，核分裂活性增加，可有不同程度的细胞核复层。
•免疫组化染色：普通型AIS常常呈现p16 INK4a（简称p16）阳性，Ki-67高表达（阳性）及ER和PR的表达丢失（阴性）。
子宫颈癌前病变
组织学确诊子宫颈癌前病变包括：
高级别子宫颈上皮内病变（HSIL）
子宫颈原位腺癌（AIS）
HPV相关的鳞状上皮异常
•HR-HPV感染可引起肛门/下生殖道上皮内瘤样病变（intraepithelial neoplasia，IN），包括外阴、阴道、宫颈、阴茎、肛门及肛周。
•具体部位进一步限定（—IN）
子宫颈=CIN
外阴=VIN
阴道=VAIN
肛门=AIN
肛周=PAIN
阴茎=PeIN
p16免疫组化
•2012年7月，美国病理学家协会（CAP）和美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）联合发表共识（LAST项目）指南，指出p16可作为反映HPV E6/E7影响细胞增殖的标志物，有足够证据表明其可作为检测HPV感染是否影响到细胞周期调控的生物标志物。
•建议对CIN2行p16免疫组化
p16阴性的CIN2相当于LSIL
p16阳性的CIN2相当于HSIL
•2014年WHO也推荐对于有疑问的诊断，可以采用p16免疫组化染色，以提高子宫颈病变组织学诊断的准确性和病理医师之间诊断的一致性。
二、子宫颈鳞状上皮内病变的处理原则
1.LSIL的处理原则 LSIL特点
• LSIL包括CIN1、CIN2 p16阴性者
• LSIL特点
多为HPV一过性感染所致。
60%病变可自然消退。
30%病变持续存在。
约10%2年内进展为HSIL。
LSIL的处理原则
•原则上无需治疗，临床观察。
•细胞学HSIL、ASC-H等经组织学诊断的CIN1处理应慎重，尤其是阴道镜检查转化区部分或完全不可见者，必要时需选择子宫颈诊断性锥切术。
细胞学ASC-US、LSIL经组织学诊断的CIN1处理原则
临床上漏诊HSIL的概率相对低
阴道镜评价充分时，无需治疗，临床随访。
阴道镜评价不充分时，应进一步评估、明确子宫颈管内有无HSIL。
细胞学检查结果为ASC-H、HSIL经组织病理学诊断的LSIL或未发现病变的处理
临床上漏诊HSIL的概率相对高，可选择：
诊断性锥切术。
如果阴道镜评价充分、子宫颈管取样阴性时，可随访观察。
或重新回顾细胞学、阴道镜及组织病理学结果，重新诊断并处理。
特殊人群
•21~24岁妇女：
子宫颈癌风险低：21~24岁年发生率1.4 /100 000。
HPV感染常见。
病灶常自然消退。
对于细胞学异常的管理应相对保守，轻微的细胞学异常以观察随访为主。
•孕妇：主要目的是除外浸润癌。
21~24岁妇女的LSIL管理
•细胞学ASC-US或LSIL后组织病理学诊断的LSIL，12个月后复查细胞学
如复查的细胞学仍为ASC-US或LSIL，再12个月后复查细胞学。
如复查的细胞学为ASC-H及以上，则转诊阴道镜检查。
•细胞学ASC-H或HSIL后组织病理学诊断的LSIL，阴道镜检查充分，子宫颈管取样阴性，建议两年内每6个月间隔的细胞学+阴道镜观察
如果在随访中阴道镜下发现HSIL病变或细胞学HSIL持续1年，建议再次活检。
如果细胞学HSIL持续24个月尚未检出CIN2及以上病变，建议行诊断性锥切术。
如果阴道镜检查不充分或子宫颈管取样病理提示CIN2、CIN3、CIN2，3或CIN无法定级，建议行诊断性锥切术。
妊娠期妇女LSIL管理
•妊娠妇女细胞学异常，阴道镜下组织病理学为LSIL时，最主要的目的是除外子宫颈浸润癌。
•如细胞学、阴道镜检查及组织病理学无子宫颈浸润癌证据时临床上无需特殊处理，建议产后6~8周复查。
LSIL（CIN1、CIN2P16阴性）的随访
•目的：及时发现病情进展者或CIN2、3漏诊者。
•方案
6~12个月重复细胞学检查，或细胞学+HPV检测。
细胞学提示≥ASCUS或HPV（+），阴道镜检查。
2.HSIL的处理原则 HSIL的特点
•HSIL包括：
既往三级分类法的CIN3、CIN2 p16阳性者。
两类分级法的CIN2/3。
•HSIL特点
多为HPV高危亚型持续感染所致。
为子宫颈癌前病变。
约20%10年内进展为子宫颈浸润癌。
HSIL（CIN2p16阳性、CIN3、CIN2，3）处理原则
•CIN2是治疗阈值，可行p16分流。
•CIN3必须治疗，可忽略年龄或对未来生育的影响。
•特殊人群，特殊对待
21~24岁
孕妇
普通人群HSIL（CIN2p16阳性、CIN3、CIN2，3）的初始治疗
•对于阴道镜检查充分者，可选择行子宫颈锥切术，或慎重选择子宫颈消融性治疗。
•对于阴道镜检查不充分者应选择子宫颈锥切术。
对于行子宫颈切除性治疗的妇女，切除标本应行12点连续切片的病理评估。
对于锥切术后组织病理学确诊为子宫浸润癌者应及时转诊肿瘤医师。
对于锥切术后组织病理学确诊为HSIL者在治疗后应长期随访。
•子宫全切术不作为首选治疗方法。
特殊人群（CIN2p16阳性、CIN3、CIN2，3）处理
•21~24岁
CIN2，3：治疗或6个月及12个月细胞学+阴道镜观察。
CIN2：最好观察，治疗可接受。
治疗指征
病理特指CIN3。
CIN 2，3或CIN2持续2年及以上。
•孕妇
无浸润癌证据可进一步细胞学+阴道镜观察。
复查间隔不短于12周。
产后复查不早于6周。
3.AIS的处理原则 AIS（子宫颈原位腺癌）
•1952年Hepler等首次描述。
•极少见，但近年发病率有上升趋势。
•子宫颈腺癌的癌前病变。
•与HPV18的持续感染有关（25%~88%）。
• 50%合并有CIN2，3。
AIS
AIS（子宫颈原位腺癌）诊治难点
•病灶多位于子宫颈管内，不在阴道镜检查范围内。
•AIS病变阴道镜下的改变常无特异性。
•诊断需依据子宫颈诊断性锥切术后的病理结果。
•病灶常向子宫颈管内深部延伸，保守性子宫颈锥切手术难以切除干净。
•AIS病变部分呈多中心或跳跃性特征，即使切除的标本边缘无病变存在，也不能完全排除病变残存的可能性。
•AIS的临床处理原则不同于CIN，如按照管理CIN的方式管理AIS患者，易导致诊断或处理的延误或不彻底。
AIS的临床处理原则
•无生育要求者，建议行全子宫切除术。
•有保留生育愿望者，可在知情同意下行保守性的子宫颈锥切术。
三、子宫颈癌前病变的治疗及随访
子宫颈癌前病变的治疗与随访原则
•对于在子宫颈癌筛查过程中发现的异常/阳性人群经阴道镜评估、组织病理证实的子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）及原位腺癌（AIS）妇女应进行积极的干预。
•治疗方案的选择应根据患者年龄、生育要求、病变的组织病理学类型、阴道镜下转化区类型、患者的随诊条件及治疗者的经验等决定，治疗应遵循个性化的原则。
•目前常用的治疗方法包括子宫颈消融治疗及子宫颈切除性治疗。
•对于经充分阴道镜检查组织病理学诊断为LSIL者，应结合其细胞学结果，如筛查结果、阴道镜拟诊以及组织病理学结果间无明显差异者应加强随访，定期复查，对于三者结果间不一致者应进一步检查，以免漏诊HSIL病变。
1.HSIL的治疗与随访 治疗方案的选择原则
•根据CIN分级、年龄、生育要求、随诊条件、医疗资源及治疗者的经验等决定。
•治疗应个性化。
•阴道镜检查转化区完全可见
子宫颈锥切术
或消融性治疗
•阴道镜检查转化区部分或完全不可见——诊断性子宫颈锥切术。
•子宫全切术不作为HSIL的首选治疗——风险超过受益。
HSIL的治疗方法
•消融性治疗
冷冻
激光
电凝
冷凝等
•切除性治疗
环形电切术LEEP或大环电切术LLETZ
冷刀锥切术CKC
激光锥切术等
HSIL治疗疗效
•经系统回顾，各种治疗方法的疗效无明显差异，总失败率为5%~15%。
•子宫颈锥切术后切缘阳性或（和）子宫颈管标本存在HSIL病灶，术后病变持续存在或复发的风险增加。
•病变持续存在或复发多发生在术后2年内。
HSIL治疗后随访
•HSIL治疗后均存在病变持续存在、复发、进展为子宫颈浸润癌风险。
•治疗后20年子宫颈浸润癌的发生率高于普通人群，应强调长期随访。
HSIL治疗后随访
•HSIL治疗后应充分评估其病变持续存在/复发及进展为浸润癌的风险。
•术后切缘阳性尤其是子宫颈管切缘阳性增加了HSIL病变持续存在、复发或浸润癌的风险，应高度重视，分层管理。
•长期随访，建议至少20年。
HSIL治疗后的分层管理
•病变持续存在/复发高风险人群（锥切术后切缘病理阳性者：切缘存在HSIL及以上病变）增加了HSIL病变持续存在、复发或浸润癌的风险。
对于切缘组织病理学无浸润癌及AIS证据者建议术后4~6个月行细胞学+阴道镜+子宫颈管取样评估。
对于切缘组织病理学存在或可疑浸润癌/AIS者建议再次行诊断性锥切术。
•病变持续存在/复发中风险人群（锥切术后切缘病理阴性者：切缘无HSIL及以上病变存在）或接受子宫颈消融性治疗者
建议术后12个月行细胞学联合HPV检测，发现任何异常结果均需转诊阴道镜。
双项检查未见异常者，术后24个月再次行细胞学联合HPV检测。
如仍为双项检查阴性者，可3年后复查。
如果仍为阴性，可转入常规筛查，持续至少20年。
治疗后的随访方案——单纯细胞学
•术后病理切缘阴性者。
间隔6个月细胞学检查。
•术后病理切缘受累或切缘状况不明者。
间隔6个月细胞学+阴道镜检查+颈管评估。
•细胞学结果≥ASCUS——阴道镜检查+颈管标本取材[宫颈管黏膜搔刮术（ECC）/宫颈管毛刷细胞学］。
•连续2次细胞学检查阴性，回归每12个月的常规筛查，持续至少20年。
治疗后的随访方案——子宫颈细胞学+HR-HPV检测
•术后病理切缘阴性者
术后12个月、24个月行子宫颈细胞学+HPV。
2次双阴性结果，3年复查细胞学+HPV。
再次阴性，可常规筛查，持续至少20年。
•术后病理切缘受累或切缘状况不明者
术后4~6个月，子宫颈细胞学+HPV检测+阴道镜检查+颈管评估。
2.AIS的治疗与随访 AIS的治疗
一旦经子宫颈锥切术组织病理学确诊为AIS者
如无生育要求，建议行全子宫切除术。
对于有保留生育要求者，可行子宫颈锥切保守性治疗。
术后切缘经组织病理学评价存在HSIL或AIS病变时，建议行重复性子宫颈锥切术。
切缘阴性者，由于AIS的病变常向子宫颈管内延伸，且部分病变呈多中心或跳跃性特征，即使切除的标本边缘无病变存在，也不能完全排除AIS病变持续存在的可能性，应充分告知风险，知情选择。
AIS保守性治疗
AIS有生育要求时，可行子宫颈锥切术
任何锥切术式均可采用，但应保证标本的完整性及切缘的病理可解释性。
切缘受累或手术时颈管标本存在CIN或AIS，建议再次手术。
AIS保守治疗疗效
•系统回顾诊断性切除术后AIS持续存在、复发、浸润腺癌的概率为0~9%。
•子宫颈切缘及颈管的状况是预测病灶持续存在或复发的临床指标。
•保守性治疗后应保证切缘的不受累：
术后病理提示切缘受累或手术时颈管标本存在CIN或AIS，应建议再次手术。
AIS保守治疗后随访
•每6个月细胞学联合HR-HPV DNA检测、阴道镜、ECC再评估。
•长期随访，直至完成生育切除子宫。
四、子宫颈癌前病变治疗方法介绍
1.子宫颈消融性治疗 子宫颈消融性治疗——简介
•包括子宫颈冷冻、激光、电凝、冷凝治疗等。
•操作简单，疗效明确。
•可用于阴道镜检查充分，转化区1型、病变范围较小且位于子宫颈表面的HSIL治疗，对于转化区2型者应慎重选择。
•治疗前应全面评估、除外子宫颈浸润癌及AIS。
子宫颈消融性治疗——指征
•全部局限于子宫颈表面，未扩展至子宫颈管的CIN2病变。
•细胞学及组织病理学结果间无明显差异。
•细胞学、阴道镜及病理检查无子宫颈浸润癌证据。
•细胞学及组织病理学未提示子宫颈腺体的非典型增生。
•子宫颈管取样病理未见异常。
子宫颈消融性治疗——禁忌证
•阴道镜检查不充分。
•细胞学结果或阴道镜检查及组织病理学可疑浸润癌。
•HSIL治疗后病变持续存在或复发者。
子宫颈消融性治疗——副作用
•轻微的痉挛感。
•阴道分泌物增多，呈水样，约持续1个月。
•少量的出血，持续1~2周。
子宫颈消融性治疗——后遗症
对未来妊娠可能的不利影响
早产
胎膜早破
低出生体重等
子宫颈消融性治疗——疗效
•如果适应证选择合适，有效率约90%。
•治疗后仍需长期随访。
2.子宫颈切除性治疗
子宫颈切除性治疗
•子宫颈切除性治疗具有再诊断及治疗的双重功效。
•目前国内常用方法
子宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）；或子宫颈移行区大环切除术（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）；
子宫颈冷刀锥形切除术（cold knife conization，CKC）。
•切除的标本应按照12点连续切片原则做组织病理学检查。
子宫颈切除性治疗的适应证
•存在细胞学（HSIL、AGC倾向瘤变、AIS或癌）、阴道镜与组织病理学诊断的不一致。
•子宫颈管取材阳性。
•HSIL的任何病变位于颈管内，需进一步进行组织学评价。
•细胞学或阴道镜提示可疑浸润癌，但阴道镜下活检组织病理学未证实。
•细胞学或阴道镜活检组织病理学提示AIS。
•阴道镜活检组织病理学可疑浸润癌。
•阴道镜检查不充分，特别是细胞学为HSIL或子宫颈活检为HSIL。
•HSIL治疗后病变持续存在或复发。
子宫颈切除性治疗对未来妊娠影响
•子宫颈切除性治疗可增加对未来妊娠的不利影响
早产
胎膜早破
低出生体重
剖宫产概率增加等
•子宫颈切除性治疗对未来妊娠影响可能高于消融性治疗。
•不同的切除类型对未来妊娠影响不同。
•应严格掌握手术的适应证及规范手术操作，按照转化区类型选择相应的切除类型。
子宫颈切除性治疗的疗效
•文献报道子宫颈切除性治疗的疗效为93.3%~98%。
•有病变持续存在、复发、进展为子宫浸润癌风险。
•多发生在术后2年内。
子宫颈切除性治疗的注意事项（1）
•对于确诊的子宫颈癌前病变患者应充分告知其治疗的必要性并签署知情同意书。
•所有需进行治疗的妇女，术前应除外全身及生殖道急性炎症。
•手术应在阴道镜下完成，阴道镜应评估确定转化区类型、病变大小、累及范围、是否向子宫颈管内延伸等。
•所有治疗必须有完整规范的记录，应记录切除性治疗的类型（1型、2型、3型），切除物长度（length，从最远端/外界至近端/内界）、厚度（thickness，从间质边缘至切除标本的表面）及周径（circumstance，切除标本的周长）。
•术中应彻底止血。
子宫颈锥切术的手术切除类型
•全部子宫颈转化区
•一定深度的子宫颈管及间质
•根据转化区类型选择相应的手术类型
1型切除：7~10mm
2型切除：10~15mm
3型切除：15~25mm
2011IFCPC子宫颈的阴道镜术语—附录
•切除性治疗的类型：1型，2型，3型
•切除标本的大小
长度（length）：从最远端/外界至最近端/内界。
厚度（thickness）：从间质边缘至切除标本的表面。
周径（circumstance，可选择的）：切除标本的周长。
子宫颈切除性治疗的注意事项（2）
•切除组织应尽可能完整，标本应仔细标记。对于锥形切除的子宫颈标本，在手术切缘可用墨水或用挂线标记，对于分块切除的标本应分别装瓶并详尽标记，以便于病理医师识别。
•病理结果回报后应注意与术前病理是否符合、有无病理升级、切缘状态（未累及、累及或切缘状况不明）及子宫颈管内有无病变。
•对于术后病理证实为子宫浸润癌者，应转诊妇科肿瘤医师进行进一步管理。
子宫颈治疗后可能出现的并发症
•消融性治疗与切除治疗在治疗后的初期均有可能出现出血、感染等的并发症。
•对于持续性的子宫颈或阴道出血、感染等并发症需要进一步治疗。
•对于接受消融性治疗或切除治疗的患者应明确告知如治疗后出现出血多于月经量、腹痛、阴道分泌物异常、发热等症状时应尽早到医院就诊，明确原因。
•对于出血超过月经量者，应消毒后用无菌窥器暴露子宫颈，清除创面的凝血块，寻找出血部位，如无活动性出血，可采取压迫止血的方法，如有活动性出血，建议使用5mm球状电极或粗针状电极电凝止血。
•对于腹痛、异常阴道分泌物、发热等症状经检查考虑存在急性生殖道感染可能时，应按照急性生殖道感染进行规范的治疗。
标本切缘病理评价的重要性
•可预测术后病变持续存在/复发风险。
•可指导术后的处理。
•可指导随访。
HSIL治疗后病变残留风险
• Meta分析，包括66研究、35 109例CIN妇女。
•23%切除标本至少有一侧切缘受累。
•切除不完全与切除完全妇女相比治疗后任何级别病变残留相对风险 RR=5.47（95% CI：4.37-6.83），高级别病变残留相对风险 RR=6.09（95% CI： 3.87-9.60）。
•切除不完全妇女手术后高级别病变发生率为18%。
•切除完全妇女手术后高级别病变发生率为3%。
2.1 子宫颈冷刀锥切术（CKC） 子宫颈冷刀锥切术（CKC）——简介
•治疗CIN的经典方法。
•优点：便于病变的全面病理评价。
•缺点：
患者需住院治疗；
需要麻醉；
合并症发生率高；
妊娠相关病率较高（早产、低出生体重、剖宫产率等）。
子宫颈冷刀锥切术（CKC）示意图
子宫颈冷刀锥切术（CKC）
CKC——副作用
•出血；
•感染；
•脏器损伤等；
•发生概率高于子宫颈破坏性治疗或LEEP/LLETZ。
CKC——并发症
•子宫颈硬化、变形；
•子宫颈管黏膜增生；
•子宫颈管部分或完全粘连；
•妊娠相关病率较高（早产、低出生体重、剖宫产率等）；
•选择前应严格掌握适应证。
CKC——疗效
文献报道的复发率多数<6%。
2.2 子宫颈环电切术（LEEP）/子宫颈大环电切术（LLETZ） 子宫颈环电切术（LEEP）/子宫颈大环电切术（LLETZ）——原理
采用高频电刀，由电极尖端产生3.8MHz的高频电波，在接触身体的瞬间，由组织本身产生阻抗，吸收此电波产生高热，完成各种切割、止血。
子宫颈环电切术LEEP
子宫颈环电切术（LEEP）/子宫颈大环电切术（LLETZ）——优点
•操作简单；
•可不需麻醉在门诊完成；
•术中及术后并发症相对少；
•花费少性价比高等；
•可获得不影响病理检查的相对完好的组织标本；
•具有再诊断功能；
•目前被广泛用于子宫颈病变的诊断和治疗。
LEEP/LLETZ术后子宫颈外观
LEEP/LLETZ——手术时机
•月经干净3~7天；
•除外全身器质性疾病及生殖系统急性炎症。
LEEP/LLETZ——副作用
•分泌物增多呈水样。
•出血概率较子宫颈消融性治疗高，但中~重度出血<2%。
•术后需预防生殖道感染。
•出现以下症状应及时就诊：
分泌物多，有恶臭；
阴道出血量多超过月经量；
下腹严重疼痛。
LEEP/LLETZ——并发症
•子宫颈管黏膜增生外翻。
•子宫颈管部分或完全粘连。
•对未来妊娠的不利影响
早产；
胎膜早破；
低出生体重等。
LEEP/LLETZ——并发症
LEEP/LLETZ——疗效
•文献报道为93.3%~98%。
•病灶持续存在或复发多在手术后2年内。
治疗后病变持续存在/复发的治疗
治疗后病变持续存在/复发的治疗
随访过程中发现有CIN 2/CIN 3/CIN 2，3病变持续存在或复发
重复性切除术；
不能进行重复性切除者可考虑行全子宫切除术。