结核分枝杆菌是结核病的致病菌，是特殊的圆杆状细菌，细胞壁富含脂类，抗酸染色。

结核分枝杆菌的宿主是人，主要通过结核患者含有该细菌的气溶胶进行传播。吸入的细菌进入肺部上端，在巨噬细胞中繁殖。初次感染细菌后先在感染部位繁殖，传播到肺部局部淋巴结，然后扩散到身体其他部位。成人初次感染往往不表现症状，宿主免疫反应可以控制，使细菌不能活跃繁殖和扩散，但是几乎不能根除。该菌是胞内致病菌中最容易维持潜伏状态的，即出现无症状携带者，潜伏期的惟一临床指标是无症状携带者能够对结核分枝杆菌的抗原产生迟发超敏反应（DTH ）。

无症状携带者的潜伏态细菌往往会被激活，最容易被激活的是免疫功能缺陷的艾滋病患者。复发常见器官是肺，但是任何器官都有可能复发。结核病是慢性、消耗性疾病，特征是发热、消瘦，肺部复发时有咳嗽。咳嗽是慢性肺部炎症的症状，也是结核分枝杆菌传播到新宿主的机制。结核的许多症状其实是宿主的免疫反应所导致，而非细菌的直接毒性作用。因此，结核分枝杆菌致病机制研究的一个重要目标是弄清宿主免疫反应与细菌致病机制之间的相互作用关系。从临床症状可以得出结论，结核分枝杆菌感染需多个阶段：①在巨噬细胞中成功繁殖；②结核分枝杆菌能够诱发宿主的免疫反应，使宿主能够控制但不能根除细菌；③能够在宿主中相对不活跃地持续存在而保留被激活的潜力。感染的不同阶段涉及变化的环境，因此细菌一定有一套系统调控多个基因的表达，使细菌能适应不同的环境变化。目前对这三个阶段的分子水平的了解还较少，但是从有限的突变菌株和特性进行的分析表明，结核分枝杆菌的繁殖和持续感染机制确实与众不同。

MTB细胞除了有一般革兰阳性细菌和革兰阴性细菌的细胞膜、肽聚糖层外，还富含疏水分枝菌酸，长链分支一羟基脂肪酸（与细胞壁共价结合或与TDM非共价结合），特殊脂类、糖醋与细胞被非共价结合。大量的脂类和糖脂使MTB外表面有很强的疏水性。

MTB的细胞被成分体外实验表明，对真核生物细胞有很强的生物活性，提示它们在致病中起十分重要的作用。LAM，细胞壁的主要糖脂，离体活性有：抑制巨噬细胞产生IFN-γ，诱导巨噬细胞释放TNF-α和清除氧自由基。TDM是含有分枝菌酸的糖脂，注入小鼠体内可使小鼠产生肉芽炎症，胸腺萎缩，影响细胞膜的融合和对线粒体有毒性。PDIM家族复杂的脂类可以抑制淋巴细胞功能。M.leprae入侵时，结合外周神经层粘连蛋白（laminin），有利于侵入神经鞘细胞（Schwann’s cell）。致病分枝杆菌的细胞被中有许多生物活性分子，但是由于缺乏合成各种分子的突变菌株，因此还不知道各种分子的具体作用。

用签名基因中断（signature tagged gene disruption）筛选MTB体内生长必需的基因时，两个研究组份别发现了MTB在小鼠中繁殖必需的一组基因。一个突变株的基因若缺失将不能合成PDIM，另外一个突变菌株在mmpL7基因类似物中有转座子插入，该菌株能够合成PDIM，但是不能将它运输到细胞壁，也不能像野生型一样分泌到培养基中。这两个突变菌株只是在肺部繁殖有缺陷，提示MTB的专一性繁殖，PDIM的合成和正确运输是必需的。

Mma4基因编码的蛋白属于S-甲硫氨酸依赖性甲基转移酶大家族，其功能是向分枝菌酸引入环丙烷和甲基分支，修饰MTB细胞壁的分枝菌酸。MTB突变菌株不能合成含氧分枝菌酸，使细胞被中的三类主要分枝菌酸有两类不能合成。体内初始繁殖受阻，但是随后细菌能够以低滴度持续存在，提示分枝菌酸的小类对于MTB体内繁殖具有重要作用。

另外一类对体内生长重要的基因与细胞被没有明显的相关性。分泌蛋白在毒力中有重要的作用。ERP 蛋白是MTB在小鼠和巨噬细胞中正常繁殖必需的重复蛋白。MTB的katG 基因编码的触酶-过氧化物酶，后者使细菌应对宿主产生的攻击细菌的活性N、中间物，该基因为细菌毒力所必需。耐异烟肼菌株katG 基因失活，在小鼠中的毒力比野生型小，将外源katG 基因导入耐药菌株中可以使毒力减退的耐药菌株恢复毒力。

不同于其他通过逃避吞噬而致病的细菌，结核分枝杆菌主要是利用宿主细胞表面的多个受体而进入巨噬细胞。这些受体包括甘露糖受体、补体受体和Fc受体。MTB进入巨噬细胞后，滞留在膜包围的液泡中。为了提高胞内存活率，入侵的MTB能够修饰吞噬体（phagosome）的成熟化（maturation）过程。吞噬体的成熟化被修饰涉及其中多种蛋白质，如RabGTP酶和使液泡质子外排的ATP酶，导致不能酸化并滞留TACO蛋白，MTB被巨噬细胞摄取，随后滞留TACO取决于在宿主细胞膜的细菌入侵点处积累来自宿主细胞的胆固醇。

分枝杆菌的组分能够在巨噬细胞内运输，但是还不知道细菌参与这些过程的组分具体是哪些，组份在巨噬细胞内的运输和MTB感染所致的肉芽肿（granuloma）之间有何关系。将来研究的方向应该是MTB的特定产物，特定产物与巨噬细胞内存活的关系和被修饰的巨噬细胞反应与复杂的多细胞病理之间的关系。

研究与MTB持续感染有关基因的优点是：①可以设计针对靶向潜伏和持续感染的细菌的药物，缩短化疗疗程；②可以设计减毒活疫苗菌株。与持续感染有关基因突变的菌株能防止菌株的持续感染及复发，作为疫苗比较安全。

发现了两类基因与持续感染有关：乙醛酸支路的异枸橼酸裂合酶（isocitrate acid lyase）基因和修饰细胞被中分枝菌酸、改变分枝杆菌菌落形态的甲基转移酶pca A。细菌、植物通过乙醛酸支路以乙酸或脂肪酸为惟一碳源进行生长，厌氧时稳定期生长的MTB巨噬细胞中MTB的icl被上调。MTB在体内生长需要乙醛酸支路，但是活跃繁殖不需要。该代谢表型依赖于宿主一IFN，提示细菌体内代谢与宿主免疫反应之间有对应关系。哺乳动物体内没有功能性乙醛酸支路，因此icl是很有吸引力的药物作用靶点。

编码甲基转移酶的基因Pca A，甲基转移酶的主要功能是在细胞被的分枝菌酸上加入一个环丙烷基，缺失该基因的突变株不能产生网状索状因子、毒力减弱、菌落形态改变；繁殖正常，但在小鼠体内的持久有缺陷慢性感染时，滴度很低，小鼠不会死亡。野生型菌株感染的小鼠形成肉芽肿。研究表明体内持续感染的MTB有分枝菌酸的亚类参与了同宿主细胞的相互作用。MTB基因组编码大量pca A 合成酶类似物，分别负责合成细胞壁中不同的环丙烷残基，但该族基因在致病中的功能仍待研究。

利用有限的突变菌株，发现了突变菌株在体内生存的规律：构建细菌的细胞壁需要合成脂类，宿主细胞内存活需要降解脂类。MTB的细胞被是由丰富的蜡质包裹，大量结构各异的成分使细菌十分疏水。这些包裹分子实质上是一系列具有不同活性的分子，调控与宿主的相互作用。脂类不仅仅是作为惰性的蜡质层成分，此不同突变菌株（PDIM、mma4、pcaA）的表型差异很大。基因组中的mmpL 家族参与运输脂类到细胞被或胞外，PDIM被mmpL 7 运输到胞外是细菌在体外生存所必需。在宿主细胞浆内发现了分支菌的脂类，提示MTB的脂类能够被运输到细菌细胞外。这和革兰阴性细菌经过Ⅲ型分泌系统效应分子释放到宿主细胞胞浆或表面的机制不同。分子的作用因致病菌种类而异，抑制吞噬、干扰信号传导、细胞骨架重排、将细菌受体插入到宿主细胞膜。MTB基因组中未发现毒力岛（pathogenicity islands）或Ⅲ型分泌系统。现在比较确信的是分枝杆菌细胞被的丰富脂类、糖脂介导了与宿主配体或细胞膜专一性的相互作用，而不仅仅是与细菌细胞被的疏水性、刚性有关。今后研究的重点是被运输出去的脂的种类；脂类在宿主细胞中的亚细胞定位及脂类与宿主细胞靶点的相互作用。

MTB感染所致的宿主临床症状和组织破坏往往是由宿主免疫反应导致，基因剔除小鼠等实验动物研究结果部分揭示了抗MTB免疫的基础。小鼠控制MTB感染需要IFN-γ、IL-2和CD4 T 细胞。小鼠与易感性有关的多态性决定簇还有NramP1和Sstl。人的r-IFN 途径多态性与对分枝杆菌的易感性有关。但是具体有哪些因素影响人的易感性还不清楚，比如为何多数感染者能够成功地控制住入侵的MTB，而少数人却发病呢？人类基因组序列可能有助于研究对MTB感染易感的复杂的非孟德尔遗传因素。有关知识将有助于识别容易从潜伏态发展为活动性结核病的人群，开发靶向潜伏感染人群的疫苗和药物。

结核病的研究进入了新的阶段。致病的策略不同于其他胞内致病菌，脂类在致病中具有重要的作用。对致病有关基因的多学科协同研究将为认识巨噬细胞新的防御机制，开发药物作用靶标、新的药物和疫苗奠定基础。