药物相互作用即药物与药物之间的相互作用，指当两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，由于药物之间或药物－机体－药物之间的相互影响和干扰，改变了药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）以及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。可表现为药效加强或副作用减轻，也可表现为药效减弱或毒副作用增强，甚至出现一些新的不良表现。

药物相互作用可分为体外和体内相互作用。药物体外相互作用通常称为配伍禁忌，指将药物混合在一起发生的物理或化学反应，这种反应尤其容易发生在几种药物混合在一起静脉滴注时。如氨基糖苷类抗生素与β－内酰胺类抗生素合用时两者不能放在同一针管或同一溶液中混合，因为β－内酰胺环可使氨基糖苷类失去抗菌活性。红霉素只能配制在葡萄糖溶液中行静脉滴注，若配制在生理盐水溶液中易析出结晶和沉淀。药物体外相互作用属于药剂学或药物化学的研究范畴，不是本节讨论的重点。药物体内相互作用按照发生的原理，可分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。这两类相互作用都可引起药物作用性质或强度的变化，本节将重点讨论。

一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变，因而使体内药量或血药浓度增减导致药效增强或减弱，这就是药动学的相互作用。这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。药物A与药物B联合应用，A使B的吸收、分布、代谢或消除起变化，而B则对A无作用，这是单向的；而当A作用于B的同时，B也对A有作用，这就是双向的。如一个COPD急性加重（AECOPD）的患者服用茶碱扩张支气管、抗炎及调节免疫，改善呼吸道症状的同时使用环丙沙星抗感染，环丙沙星可抑制肝药酶CYP1A2的活性，使茶碱的代谢减慢，清除率降低，血药浓度升高，若不注意调整剂量就可能引起不良反应甚至导致中毒，这是环丙沙星对茶碱代谢的一个单向作用。两者较长时间联合应用可使出现不良反应的概率增加，应通过监测茶碱血药浓度，减少茶碱服用剂量或改用其他对茶碱血药浓度无影响的抗菌药物，使临床用药更为安全、有效、合理。

药动学相互作用根据作用环节的不同，可进一步分为以下四种：

本类相互作用发生于消化道中。经口给予的药物，其吸收可受到种种因素的影响。①加速或延缓胃排空：如胃动力药西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立酮等可使胃中的其他药物迅速入肠，使其在肠道的吸收提前；反之，抗胆碱药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类抗精神病药及抗组胺药（H ₁受体拮抗药）等则抑制胃肠蠕动，使同服药物在胃内滞留而延迟肠中的吸收。对于主要通过胃吸收的药物，如果与胃动力药合用会减少其吸收量；反之，主要通过肠道吸收的药物则会使药物最大效应提前。而泻药如大黄、番泻叶等因显著加快肠蠕动，可以减少药物吸收，所以药物合用前必须考虑两者之间吸收的影响。②影响药物与吸收部位的接触：某些药物在消化道内有固定的吸收部位。如维生素B ₂和地高辛只能在十二指肠和小肠的某一部位吸收，甲氧氯普胺等能增强胃肠蠕动，使肠内容物加速移行，由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效。相反，抗胆碱药减弱胃肠蠕动，使这些药物在吸收部位潴留的时间延长，由于增加吸收而增效，而左旋多巴则可因并用抗胆碱药使得延迟入肠而减缓吸收，因此降效。③胃内pH的影响：由于大多数药物都呈弱酸性或弱碱性，以被动扩散的方式通过细胞膜被吸收，而其通过生物膜的难易与药物的解离度有关，药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH。抑制胃酸胃液分泌的药物如抗胆碱药、H ₂受体阻断药以及抗酸药如碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝等会导致胃内pH升高，从而使阿司匹林、磺胺嘧啶、苯巴比妥、香豆素等酸性药物吸收减慢，而使阿托品、麻黄碱、大环内酯类、氨茶碱等碱性药物吸收增加。如酮康唑、四环素等在胃酸内溶解易吸收的药物，当与抑酸药合用时其吸收显著减少，疗效降低。④改变肠壁生理特性：某些细胞毒类药物损害肠黏膜的吸收功能，妨碍药物的吸收。如新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等药物可以损害肠黏膜的吸收功能，使地高辛、利福平等药物的吸收减少，使其血药浓度降低。⑤离子作用：含2价或3价金属离子的药物可与其他药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。如四环素、氟喹诺酮类遇Ca ^2＋、Mg ^2＋、Fe ^2＋、Al　 ^3＋、Bi　 ^3＋形成络合物，影响其吸收，使血药浓度下降，导致治疗失败，因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚铁、枸橼酸铋钾等合用。⑥改变肠道菌群：可分解代谢某些药物的肠道内菌群被抗生素抑制，影响药物的吸收。如甲氨蝶呤通常受肠内正常菌群的代谢，减低毒性后才被吸收，合用新霉素后，使正常菌群受损，致使毒性增强。地高辛在肠道内经正常菌群代谢成双氢地高辛，合用红霉素抑制了正常菌群，使地高辛的转化减少，使血药浓度升高。⑦药物间的化学反应：有些药物同服时可相互结合而妨碍吸收。例如考来烯胺为阴离子交换树脂，对酸性分子（如阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素）亲和力很强，结合成难溶性复合体，影响吸收。另外，吸附作用也可以减少药物的吸收，例如白陶土可减少林可霉素的吸收、药用炭影响对乙酰氨基酚的吸收。⑧P糖蛋白对药物吸收的影响：P糖蛋白（P－gp）是第一个被发现的人类ABC转运蛋白，是多药耐药基因（MDR1）的表达产物。P－gp首次在肿瘤细胞中发现，后来研究发现其在正常人体组织也广泛分布，在肠黏膜、肝、肾、血脑屏障、血睾屏障、毛细血管等正常组织的上皮细胞中均丰富表达。在生理状态下，P－gp主要参与内外源药物和毒素的吸收、分布和排泄，对机体组织和器官行使防御保护的作用。P－gp的底物广泛，它所介导的药物外排是口服药物吸收差异和生物利用度变异的一个主要原因。P－gp的底物如地高辛、环孢素、他克莫司等的吸收很容易受到P－gp的抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁）或诱导剂（如利福平）的影响，导致生物利用度的增加或减少。对于一些治疗指数窄的药物，生物利用度的改变可以造成血药浓度的相应改变而导致中毒或治疗无效，应引起重视。一些较常见的P－gp的底物药物和抑制性药物见表1－1。

①影响药物和血浆蛋白结合：许多药物在血浆内可与血浆白蛋白结合。通常，药物（D）是有活性的，与蛋白（P）形成的结合物（D－P）为大分子，不能透膜进入作用部位，就变为无活性的，没有药理活性，不能透过血脑屏障，不被肝脏代谢灭活，不被肾排泄。但这种结合是可逆的，D－P可逐渐分解，重新释出有活性的药物。如果由于某些原因（如白蛋白低下，药物不能充分与之结合或由于药物相互作用）使结合率降低，则体内未结合型药物的比率相应增多，而药物的组织分布也随之增多，因之药物效应增强，药物的消除也往往加快。不同的药物分子与血浆蛋白的结合能力有差别。两种药物联合应用时，结合力强的药物分子（以D ₁表示）占据了血浆蛋白分子，使结合力较弱的药物分子（以D ₂表示）失去（或减少）了与血浆蛋白结合的机会。或者，结合力强者使弱者自结合物中置换出来，致使结合力较弱的药物的未结合型在体内浓度升高而显示较强的效应，排泄和生物转化作用增强。例如研究显示，当多索茶碱与莫西沙星联用时，前者的血浆蛋白结合率为92%、后者为50%，达峰时高浓度的多索茶碱在血浆中与莫西沙星共存，部分结合型莫西沙星被游离，使血中莫西沙星的浓度显著升高，达峰时间前移。竞争血浆蛋白发生在那些蛋白结合率较高的药物分子间意义重大。血浆蛋白结合率＞85%，不良反应后果严重；血浆蛋白结合率＜85%，不良反应后果相对较轻。如华法林的正常结合率为95%，未结合型者为5%；如若结合率降为90%，未结合型者即为10%，即血中未结合型者浓度增加1倍，药效可显著增强，部分患者可能会出现出血现象。分布容积小、t _1／2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有显著的临床意义，例如水杨酸盐、磺胺药、保泰松可使甲苯磺丁脲的游离浓度增加而导致低血糖；保泰松可使华法林的游离浓度增加而导致出血；水杨酸类、磺胺药可使甲氨蝶呤的游离浓度增加而导致血小板减少等。另外血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量少，在应用常用剂量的药物时，其游离型数量增多，有可能发生不良反应。②组织结合位点的竞争置换：例如奎尼丁与地高辛竞争组织的结合位点，奎尼丁将地高辛从心肌的结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高，降低了心肌组织中的地高辛的结合浓度，使其强心作用下降；同时使脑和脾脏组织内地高辛的浓度增高，这可能与地高辛中毒时的神经系统反应有关。③改变组织血流量：一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量，从而影响其他药物在组织的分布。例如去甲肾上腺素减少肝脏血流量，从而可以减少利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而减少代谢，使利多卡因的血药浓度升高；相反异丙肾上腺素可以增加肝脏血流量，从而增加利多卡因在肝内代谢，使血药浓度降低。④P糖蛋白对分布的影响：P－gp广泛分布在血脑屏障、胎盘屏障、血睾屏障等毛细血管内皮细胞，这些部位P－gp的外排作用可以减少药物在脑内、胎盘、睾丸等部位的分布，导致这些部位血药浓度降低，如P－gp可降低长春新碱、鬼臼毒素等脂溶性高的药物在脑脊液中的含量。而维拉帕米等P－gp的抑制剂可减少P－gp的外排作用，提高治疗部位的药物浓度，增加疗效或产生毒性。

人体内代谢药物的主要酶是细胞色素P450超家族（cytochrome P450proteins，CYP），它们是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。主要参与代谢外源性物质以及内源性生理化合物在体内的氧化、还原、水解等Ⅰ相反应。参与药物代谢的主要有CYP1、CYP2和CYP3。其中大多数药物的代谢主要经CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4代谢。①药酶诱导作用：某些药物具有诱导药物代谢酶、促使酶活性加强的作用，可使其他药物代谢加速、血药浓度下降，导致药效减弱、失效加快。对于前药，则酶促药物可使其加速转化为活性物而加强作用。如苯巴比妥可使一些口服抗凝药在体内加速失效而抗凝效果降低；拉莫三嗪可使卡马西平的代谢产物毒性增强；利福平使口服避孕药代谢加快而致避孕失败；苯妥英钠使糖皮质激素的疗效降低等。具有酶诱导作用的常见药物有巴比妥类（苯巴比妥为最）、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者）、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、水合氯醛、螺内酯、拉莫三嗪、扑米酮、磺吡酮（某些情况下起酶抑作用）等。②药酶抑制作用：有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引起中毒的危险。酶抑制作用的临床意义取决于药物血清浓度升高的水平，如果血药浓度尚在治疗范围内，此相互作用可能是有意的；相反，血药浓度达到毒性范围，就会变为不良的相互作用。如茶碱在人体内90%经肝脏微粒体酶代谢转化，其中40%经脱甲基生成3－甲基黄嘌呤、20%氧化生成1－甲基尿酸、40%氧化生成1，3－二甲基尿酸，环丙沙星可特异性抑制肝微粒体酶CYP1A2的活性，使茶碱代谢受阻，血药浓度升高，出现不良反应，甚至可致死。具有较强酶抑作用的常见药物有别嘌醇、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫 、乙醇（急性中毒时）、红霉素、维拉帕米等。遇有这些药物时应警惕酶抑相互作用的发生。部分常见亚型CYP酶的底物药物及抑制药物见表1－2和表1－3。③P糖蛋白对代谢的影响：P－gp对代谢的影响主要体现在肠道的首过效应，P－gp虽然不直接参与药物的代谢，但是P－gp和肠道中的CYP3A4酶分布相近，有共同的底物和调控机制，大部分药物进入肠腔上皮细胞后，被P－gp泵出到肠腔，部分药物会被重新吸收，在反复的泵出和重吸收过程中，延长了药物和CYP3A4酶的作用时间，增加了药物的肠道首过效应。如环孢素通过抑制P－gp和CYP3A4酶，增加了多柔比星的生物利用度，减少其代谢，使多柔比星的AUC升高，清除率下降，而t _1／2没有显著变化，但药物的相关毒性也显著增加。

①竞争排泌：许多药物（或其代谢产物）通过肾脏随尿排泄，其中有些是通过肾小球滤过而进入原尿的，也有的则通过肾小管分泌而排入原尿（排泌），在某些情况下也可兼而有之。进入原尿的药物，有一部分可由肾小管重新吸收进入血液，有相当多的部分则随尿液排出体外。两种或两种以上通过相同机制排泌的药物联合应用，就可以在排泌部位上发生竞争。易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强。例如丙磺舒可减少青霉素、头孢菌素类的排泄而使之增效；丙磺舒可减少甲氨蝶呤（MTX）的排泄而加剧其毒性反应；保泰松使氯磺丙脲潴留而作用加强等。②影响药物的重吸收：药物进入原尿后，随尿液的浓缩，相当多的水分、溶质（包括部分药物）能透膜重新进入血液。肾小管重吸收可分为被动重吸收和主动重吸收，多数药物是以被动转运方式透膜重吸收的。被动透膜与药物分子的电离状态有关。离子态的药物因其脂溶性差且易为细胞膜所吸附而不能以被动转运方式透膜，只有分子态的药物才能透膜重吸收。人体血浆的pH为7.4，比值相对稳定。当有外来的酸或碱进入血液，血浆缓冲系统即加以调节，多余的酸或碱可排泌进入尿液而影响其pH（可由5～8不等）。当尿液pH＞血液pH时，弱酸加速排出，弱碱重吸收增多而潴留；当尿液pH＜血液pH时，弱碱加速排出，而弱酸潴留。例如当弱酸性药物苯巴比妥中毒时，临床采用碱化尿液的方法增加药物解离度，使药物的重吸收减少，排出增多。常见的酸性药物有巴比妥类、双香豆素、磺胺类、氯化铵、水杨酸类等；常见的碱性药物有吗啡、可待因、氢氯噻嗪、抗组胺药、哌替啶、氨茶碱、苯丙胺等。③P糖蛋白对排泄的影响：分布在肾脏近端小管上皮的P－gp主要参与药物的排泄。实验发现多柔比星在MDR1α（－／－）小鼠中的外排分泌要比MDR1α（＋／＋）低。多柔比星、长春新碱、柔红霉素和地高辛的胆汁排泄也受P－gp影响，清除率在MDR1α（＋／＋）小鼠要大于MDR1α（－／－）小鼠。静脉给予地高辛后，野生型小鼠在90分钟内有16%的地高辛排泄到肠腔，而基因敲除小鼠的肠腔中没有发现地高辛。因此可以认为P－gp介导的药物从肠道细胞的泵出功能不仅是吸收功能，也是药物的一种清除模式。进一步研究发现，地高辛与奎尼丁之间的相互作用主要是由肾脏分布的P－gp引起的。P－gp介导的地高辛外排到顶面（apical side）的速率是外排到基底面（basal side）的2倍。奎尼丁能阻止P－gp介导的地高辛外排到顶面但是不影响P－gp介导的外排到基底面。维拉帕米也能通过抑制CYP3A4酶减少地高辛的代谢以及抑制P－gp的活性，降低肾小管对地高辛的消除从而升高地高辛血药浓度60%～90%。

药物作用的发挥可视为它和机体的效应器官、特定的组织、细胞受体或某种生理活性物质（如酶等）相作用的结果。如不同性质的药物对“受体”可起激动（兴奋）或阻断（拮抗、抑制）作用。两种药物作用于同一“受体”或同一生化过程中，就可发生相互作用，产生效应的变化。一般来说，作用性质相同药物的联合应用可产生效应增强（相加、协同），作用性质相反药物的联合其结果是药效减弱（拮抗），如支气管哮喘合并冠心病患者使用硫酸沙丁胺醇气雾剂治疗哮喘，口服酒石酸美托洛尔治疗冠心病，前者属于β2受体激动药，后者属于β2受体阻断药，虽然酒石酸美托洛尔心脏选择性很强，但两者对于β2受体仍然有相互拮抗的作用，合用后会使两者药效减弱。因此，可将药效学相互作用分成“相加”、“协同”和“拮抗”等三种情况。

相加是指两种性质相同的药物联合应用所产生的效应相等或接近于两药分别应用所产生的效应之和。如呋塞米、依他尼酸有耳毒性，如与氨基糖苷类抗生素合用，可增加耳毒性；氨基糖苷类和多黏菌素等对神经肌肉传递有弱抑制作用的药物，如与肌松剂合用，可引起肌肉麻痹和呼吸暂停。当这些可以发生有害相加作用的药物联用时必须要严密监护，以保安全。

又称增效，即两药联合应用所显示的效应显著超过两者之和。如M受体拮抗药与β2受体激动药、茶碱类合用，可以互相增加疗效，缓解患者呼吸道症状，这是有益的协同作用；又如红霉素与阿司匹林合用时，两者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著（阿司匹林偶可致耳鸣），联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。

即降效，即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应。如苯妥英钠可以加快茶碱在肝中的代谢，使其清除速率增加，而茶碱也干扰苯妥英的吸收，所以两者合用时，其血浆药物浓度均下降，故合用时应调整药物剂量。

在患者的药物治疗过程中，两种或两种以上药物联合使用十分常见，这时，不论通过什么途径给予（相同或不同途径、同时或先后）都可能会发生药物之间的相互作用。但从目前水平来看，多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。超过两种以上的药物所发生的相互作用比较复杂，目前研究工作尚不多。药物相互作用根据其在临床上对治疗的影响可分为有益的、有害的和无关的三种。

联合用药时若得到治疗作用适度增强或副作用减轻的效果，则此种相互作用是有益的。例如氨溴索与抗菌药物（阿莫西林、头孢呋辛或红霉素）同时服用，可升高抗菌药物在肺组织的浓度，能增加抗菌药物在呼吸道的抗菌疗效。氨溴索与β2肾上腺素受体激动药、茶碱等支气管扩张药物合用也具有协同作用。

药物合用后导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。根据其对临床治疗的影响一般可以分为以下两种情况：①药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。如乙酰半胱氨酸可减弱青霉素、四环素、头孢菌素类药的抗菌活性，故不可与这些药物合用，必要时可间隔4小时使用。支气管哮喘伴冠心病患者同时使用沙丁胺醇气雾剂和酒石酸美托洛尔时两药作用可能会减弱。②副作用或毒性增强，可引起不良反应。如可待因与抗胆碱药合用时可加重便秘或尿潴留等不良反应，与美沙酮或其他吗啡类药物合用可加重中枢性呼吸抑制，当与肌肉松弛药物合用时呼吸抑制作用更为显著。又如异烟肼引发肝炎的发生率为0.1%，但与利福平合用时肝炎的发生率比单用时高10倍，这是由于利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼的代谢产物乙酰肼释放增加，而乙酰肼具有肝毒性。

药物合用后所发生的相互作用结果对临床治疗效果不产生任何影响或者药物之间本身就没有显著的相互作用。如患者使用羧甲司坦化痰的同时服用阿卡波糖治疗糖尿病，两者之间没有显著的药物相互作用的临床表现。无关的药物相互作用因其对于治疗结果没有显著影响，常常被广大医务人员忽略。

实际上对于药物相互作用中，有益的相互作用是很少的，而有害的相互作用和有争议性的相互作用是较普遍的，即大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。例如当沙丁胺醇与茶碱类药物合用时，可增加松弛支气管平滑肌的作用，但是不良反应也增加；福莫特罗与肾上腺皮质激素类、利尿药、茶碱、洋地黄类药物合用时可引起血钾降低，但在临床上却常常需要联用，应注意进行药学监护。因此，有害的相互作用和有争议性的相互作用是应该重点注意的问题。进行临床治疗药物选择时，要充分考虑药物的理化性质和药动、药效学特点，多药合用时，药物之间的相互作用很难解释清楚，但其中两两之间可能发生的有害相互作用绝对不能忽视，否则可能导致治疗失败甚至产生严重的药物性损害。