药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称药动学，是用动力学原理和数学方法定量研究药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄规律的科学；而药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）简称药效学，主要是研究药物对机体的作用及作用机制、药物的剂量与效应之间关系的科学。前者阐明的是机体对药物的作用，而后者阐明的是药物对机体的作用，两者共同构成了现代药理学的研究基础，并为临床合理用药提供了重要的参考。

药动学是一门介于药学与数学之间的交叉学科，其在实验的基础上，通过建立数学模型，计算相应的药动学参数，从而预测药物的体内过程。临床医师或临床药师在制订治疗方案时，可以利用这些药动学参数选择最佳药物，制订合理的给药方案，并可以通过血药浓度监测对治疗方案进行调整，从而更好地指导临床合理用药。

药物在体内的动力学过程一般分为三种基本类型：一级动力学过程、零级动力学过程和Michaelis－Menten型动力学过程（又叫米氏动力学过程）。一级动力学过程是指药物在某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。零级动力学过程是指体内药物的转运速率与其体内浓度无关，是一恒量。而当在转运或转化系统中，药物浓度超过了系统的容量限制，药物的速率变化过程则符合米氏动力学过程。药物的体内过程包括吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）四个基本过程，简称ADME，机体对药物作用的各个环节都可能会影响药物的疗效和不良反应，因而药物的药动学特征对于临床药物选择和给药方案的制订具有非常重要的价值。

药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，除血管内给药外，其他给药途径都存在药物的吸收过程，常用的血管外给药途径有口服、肌内注射、舌下、口腔黏膜、皮下、皮肤、吸入、直肠、阴道等。评价药物吸收的药动学参数是生物利用度（bioavailability），其表示的是药物吸收进入血液循环的速度和程度。药物的达峰时间（t _max）和峰浓度（C _max）也与药物的吸收程度和速度有关。影响药物吸收的因素主要包括药物的理化性质（酸碱性、溶解性、极性）、给药部位的生理解剖特点和环境（如血流量、胃肠道的内容物、胃肠液酸碱度、胃肠蠕动和排空等）、药物的剂型因素、首过消除（某些药物在通过胃肠黏膜或肝脏时，部分可被代谢失活，使得进入体循环的药量减少）等。同类药物的不同结构，药物的吸收可能有很大差别，如天然抗胆碱药物由于副作用较多，以往在呼吸系统痉挛性疾病中应用很少，但异丙托溴铵季铵结构类药物的出现，却使得抗胆碱药物能够安全有效地用于扩张支气管。原因是季铵类化合物水溶性很强，很难通过生物膜，不易被吸收，因而全身及心血管副作用很少，局部吸入给药十分安全，而且药物的局部浓度高，更有利于药效的发挥。同种药物不同剂型的吸收也会有差别，如茶碱口服容易被吸收，但吸收程度视不同的剂型各异。血药浓度达峰时间分别为口服溶液1小时，咀嚼片1～1.5小时，未包衣片2小时，缓释胶囊（片）4～7小时。因而，在临床用药选择时，应该根据疾病情况和用药目的选择吸收特征适宜的药物，并注意控制其他可能影响药物吸收的因素，如食物或与其合用的其他药物等。

药物的分布是指药物从血液循环运送至机体各组织的过程。影响药物在体内分布的因素主要与药物的理化性质和机体各部位的生理特性有关，如药物的结构特点、药物的脂溶性、药物与组织的亲和力、组织的血流量、组织膜的通透性等。衡量药物在体内分布情况的药动学参数是表观分布容积（apparent volume of distribution，V _d），表观分布容积大，提示药物在体内分布广泛；表观分布容积小，说明药物分布局限，组织摄取率低。血液中的药物，一部分与血浆蛋白结合成为结合型药物，一部分以未结合的游离型状态存在，只有游离型的药物才能通过毛细血管分布到各个器官发挥药理活性，因而药物与血浆蛋白的结合率对于药物的体内分布有重要影响。例如吸入性糖皮质激素的全身不良反应和副作用主要与血浆中游离的ICS浓度有关，理想的ICS应该具有高的血浆蛋白结合率和极低的游离浓度，研究显示，超过99%的环索奈德及其活性产物去异丁酰基环索奈德与血浆蛋白结合，血中游离药物浓度不到1%，而倍氯米松、布地奈德和氟替卡松有10%～13%的药物以游离状态存在于血液循环中，因此，环索奈德的血中游离药物是其他ICS的1／10左右，是其全身不良反应小的一个重要原因。近年来，药物研发一直致力于设计具有靶向作用的新药物和新制剂以改善药物的分布特点，提高药物的疗效和安全性。而在临床治疗中，选择分布特性良好的药物才能满足药物治疗高效低毒的要求。例如，不同类型的抗菌药物在呼吸系统中的分布受解剖因素、药物因素、炎症因素等影响。脂溶性低的抗菌药物如氨基糖苷类、β－内酰胺类和糖肽类等渗透性较差，在肺组织中的浓度不高，且不易通过真核细胞的细胞膜，不适用于胞内菌感染的治疗，但β－内酰胺类和糖肽类由于抗菌活性强，广泛用于敏感胞外菌引起的呼吸系统感染。而脂溶性高的抗菌药物如喹诺酮类、四环素、氯霉素等易于渗透，容易在上皮衬液中达到较高的浓度，且易通过真核细胞的细胞膜，可用于胞内菌感染的治疗。

药物的代谢是指药物进入机体后，在体内各种酶以及体液环境作用下发生的化学结构的改变。有些药物经代谢后活性降低或灭活，而有些药物（前药）经代谢后才能产生药理活性（如班布特罗是特布他林的前药），有些药物的代谢物具有较强的毒性（如异烟肼的代谢物乙酰异烟肼对肝脏有较强的毒性），还有一些药物不经过代谢直接排泄出体外（如氨基糖苷类抗生素）。药物代谢会影响体内活性药物的浓度，从而影响药物作用的时间和强度，甚至会影响药物的安全性。因而，在临床用药时必须重视药物的代谢情况。不同的给药途径会对药物代谢产生影响，如异丙肾上腺素采用静脉、雾化吸入和口服给药为维持相同疗效，用量比应为1∶20∶1000，因为口服给药时大部分的异丙肾上腺素在肠道与硫酸结合，导致口服疗效很差。酶诱导剂和酶抑制剂通过增强或降低药酶的活性，也会影响药物在体内代谢，因而合用时需要注意调整药物的用药剂量，或尽量避免合用，改换其他发生代谢性相互作用概率小的药物。另外，药物的代谢还受年龄、性别、遗传因素、机体的病理生理状态的影响。如异烟肼在不同的患者中代谢速率有很大差异，分为快乙酰化型、中间乙酰化型和慢乙酰化型，在药物治疗时必须考虑这种变异，尽量做到个体化用药；另外肝功能不全时，由于肝脏药酶活性降低，经肝脏代谢的药物有些要减量使用，而有些则要尽量避免使用。

药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。其中肾排泄和胆汁排泄是最重要的两个途径，某些药物也可以从肠、肺、唾液腺、乳腺或汗腺等排出。肾排泄包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收。评价药物自肾排泄能力的指标是肾清除率。药物排泄速度的快慢会直接影响药物在体内的作用强度和持续时间，如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌，使青霉素的排泄减慢，从而导致青霉素的血药浓度增高，半衰期延长。肾功能不全的患者在使用经肾排泄的药物时，药物的排泄速度降低，血药浓度会显著升高，对这类药物要特别关注，必要时减量使用，有些具有肾毒性的药物则应避免使用，如氨基糖苷类、两性霉素B等。药物的排泄和代谢合称为药物的消除，而衡量机体消除快慢的药动学参数是半衰期（t _1／2）。t _1／2是一个非常重要的药动学参数，可以根据t _1／2确定药物的给药间隔，制订合理的给药方案。同一药物在不同个体，因生理病理状况的不同，如年龄、性别、肝肾功能不全者，t _1／2可能发生变化，此时应根据不同的t _1／2制订个体化的给药方案。

随着药动学研究的不断深入，应用于药动学研究的药动学模型也不断发展。经典的隔室模型理论仍是目前应用最多的药动学模型，其将机体视为一个系统，按动力学特点划分为若干室，一般分为一室、二室和三室，该隔室的划分与解剖学和生理无关，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。目前，非房室模型的统计矩分析无需要对药物体内处置设计专门的房室，只要药物体内过程符合线性动力学过程，不论属于何种模型，均可以用统计矩进行分析。生理药动学模型是用“生理学室”代替经典模型中的隔室，“生理学室”是按身体的生理解剖特征、药物消除部位、药物分布部位、产生药理或毒理作用的部位或监测的组织或体液划分的，与经典药动学相比，生理药动学模型可以模拟和预测药物在组织或器官中的药动学过程，更能明确洞察药物在体内的分布状况；同时机体功能的生理或病理改变所引起的药动学的变化也可以通过某些参数的变化进行预估。群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）即药动学的群体分析法，是利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药动学方法。可用于临床药物群体药动学参数的估算，而以NONMEM为主的群体药动学程序已用于地高辛、茶碱、苯巴比妥、利多卡因、庆大霉素、华法林等十几种药物的群体药动学研究，为临床合理用药提供了重要价值，在个体化给药中也取得了成果。时辰药动学是对不同时间药物体内过程规律的揭示，主要通过选定昼夜固定时间，单次给药后，连续测定药物的血药浓度到一定时间，然后比较不同给药时间的药动学参数，找出药物的最佳用药时间。如呼吸系统疾病的发病常与昼夜时辰有关，影响药物疗效。而动物实验研究结果表明，沙丁胺醇的吸收和代谢也有显著的昼夜节律，与临床表现的夜间药物疗效降低一致，可以通过增加夜间用药量，提高夜间血药浓度，达到抗哮喘作用。这些药动学模型的研究和发展，对揭示药物在体内的处置发挥了重要作用，为临床药物选择和制订合理的给药方案提供了重要的依据。

药效学是药理学的重要组成部分，是药物作用的理论基础，也是指导临床合理用药的重要依据。药物作用是指药物与机体生物大分子相互作用引起的初始作用，而药理效应是药物作用的结果，是机体反应的具体表现。

药物作用具有特异性，如M胆碱受体拮抗药阿托品只拮抗M胆碱受体，而对其他受体影响不大。同时，药物的作用还具有选择性，某些药物选择性低，会影响机体的多种功能，而某些药物选择性高，仅影响机体的少数或某种功能。而且特异性与选择性之间并不一定平行，如M胆碱受体拮抗药阿托品虽然特异性强，但选择性不高，对心脏、血管、平滑肌、中枢神经系统（CNS）及腺体都有影响，因而副作用较多。临床用药时应该尽可能地选用选择性高的药物，以减少药物带来的副作用，如沙丁胺醇对β2受体的选择性是异丙肾上腺素的288倍，在治疗支气管哮喘时显著优于异丙肾上腺素。效应广泛的药物在病因复杂或诊断不明时选用也有一定的意义，如广谱抗菌药物等。药物的作用具有两重性，一方面药物可以影响患者的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常，称为治疗作用；另一方面，药物也可能出现不符合用药目的，给患者带来不适或痛苦的反应，称为不良反应。在药物选择时，药物的治疗作用和不良反应都需要密切关注，只有同时具备疗效好并且不良反应小的药物才是临床用药时的最佳选择。在药效学中，药物作用机制的研究非常重要。了解药物作用机制一方面有助于阐明药物治疗作用和药物不良反应的机制，加深对药物作用的理解，促进新药的研发，也有助于在临床上更好地选择药物和更有效地应用药物。药物作用机制可以分为以下类型：作用于受体、对酶产生影响、影响核酸代谢、影响生理活性物质及其转运、影响离子通道、影响免疫功能以及非特异性作用等。例如β2受体激动药和抗胆碱药都是支气管舒张剂，但两者的作用机制却有显著差别，前者是通过激动呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离的钙离子减少，从而达到松弛平滑肌的作用；而后者主要是通过拮抗气道平滑肌上的M ₃胆碱受体，抑制胆碱能神经对气道平滑肌的作用，使得平滑肌松弛，气道扩张。M胆碱受体主要分布在大、中气道内，而β受体在大、中、小气道内均有分布。两者的药物作用特点也不相同，β2受体激动药舒张支气管平滑肌作用迅速（数分钟就能起效）、作用强但持续时间短，而抗胆碱药舒张气道起效慢但作用持久，因而两者联合用药可以使支气管舒张作用迅速而又持久。临床证据也显示两药联合使用支气管舒张的疗效优于单药，能降低哮喘患者的住院率，还能更好地改善哮喘患者的肺功能（PEF和FEV ₁）。对于同类药物，药物的作用机制也不尽相同，如研究发现β2受体激动药中沙美特罗和福莫特罗有抑制炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性粒细胞）和炎性递质的作用，但其他一些β2受体激动药如沙丁胺醇等尚未发现有这种抗炎作用机制。

量效关系是指药物效应的强弱与药物剂量大小或药物浓度高低有一定关系。量效关系可以用量效曲线表示，定量反映药物作用特点。最小有效量或最小有效浓度是指引起效应的最小药量或最小药物浓度。随着药物剂量的增加，效应强度会增加，当效应增加到最大强度后，虽再增加剂量或浓度效应不再增强，这一药理效应极限称为最大效应或效能。效价强度是指药物产生一定程度效应所需的剂量，可以用于同类药物等效剂量的比较，剂量小者效价强度高。由于药物具有不同的结构，每种药物都有其独特的量效曲线，同一类药物由于化学结构相似，可以通过它们的量效或等效剂量比较药物作用的强弱。如多索茶碱对支气管平滑肌的松弛作用较氨茶碱强10～15倍，并有镇咳作用，且作用时间长，无依赖性。倍氯米松是局部应用的强效肾上腺皮质激素，由于亲脂性强，可迅速渗透到呼吸道和肺组织发挥平喘作用，局部抗炎抗过敏效果是泼尼松的75倍、氢化可的松的300倍。布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力较强，其气道抗炎强度是二丙酸倍氯米松的2倍左右。氟替卡松具有脂溶性高、与糖皮质激素亲和力高的特点，其脂溶性是目前ICS中最高的，由于高脂溶性，其在气道内的浓度更高、停留时间更长，局部抗炎作用更强。再如，可以通过最低抑菌浓度比较不同抗结核药物的抗菌活性，利福平对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39～1.56μg／ml，而利福喷丁对结核分枝杆菌的MIC为0.195～0.39μg／ml，是利福平的1／8～1／2，因而利福喷丁对结核分枝杆菌的抗菌活性比利福平强。药物的量效关系有助于比较同类药物的活性强弱，为临床药物选择提供重要依据，并能够用于计算不同药物的等效剂量之间的互换关系。半数有效量（ED ₅₀）是指在量反应中引起50%最大效应的药量，或在质反应中引起50%实验对象出现阳性反应的药量。如果效应为死亡，则称为半数致死量（LD ₅₀）。两者分别是评价药物疗效和安全性的重要指标，药物的治疗指数是LD ₅₀和ED ₅₀的比值，评价药物安全性时，还需要参考LD ₁（LD ₅）和ED ₉₉（ED ₉₅）之间的距离。在临床药物选择时，要尽量选用治疗指数高、安全范围宽的药物。对于安全范围窄的药物，临床应用时一定要十分慎重，密切监测药物的血药浓度，如茶碱等。

在很长的一段时间内，药动学和药效学的研究都是分开进行的，前者主要研究的是体内药物浓度随时间的经时变化过程，不考虑药物的效应，而后者主要研究的是药物效应与浓度之间的关系，但不涉及药物在体内的处置过程，因而两者得到的信息都是不完整的。随着PK和PD研究的深入，人们逐渐认识到这一局限，提出了PK／PD结合模型，同时探讨浓度－时间－效应三者之间的关系，从而能更准确地预测药物效应随剂量和时间变化的规律。近年，PK／PD模型被广泛应用于新药开发、个体化给药、临床治疗药物监测等，尤其是对指导抗菌药物、抗肿瘤药物等的临床合理使用和给药方案的优化发挥了重要作用。PK／PD结合模型按连接方式的不同主要分为四类：直接连接和间接连接模型；直接效应和间接效应模型；软连接和硬连接模型以及时间依赖和时间非依赖模型。而群体药动学－群体药效学的研究因可以得到个体的PK／PD参数，将更加接近于临床的实践情况，使合理用药发展到一个新的水平。

下面以呼吸系统疾病中抗菌药物为例，介绍药动学－药效学在药物临床应用中的作用。

传统的抗菌药物的选择是以抗菌药物的体外药效学数据如最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）以及抗生素后效应（post－antibiotic effect，PAE）等为指导。然而在临床的实际运用中，药物在体内的浓度和组织中的分布会随着时间的推移而变化，因而上述参数无法体现抗菌药物的动态杀菌过程。只有将药动学－药效学结合，才能反映药物效应随时间、浓度变化的动态过程，才能制订出最佳的治疗方案，以达到清除细菌、减少细菌耐药的目的。抗菌药物根据其在体内的杀菌特性主要分为时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗菌药物，再结合药物是否有PAE，可以用不同的PK／PD参数预测抗菌药物的疗效。对于PAE短的时间依赖性抗菌药物如β－内酰胺类，其药物浓度达到一定程度后浓度再增加抗菌作用无显著增强，其抗菌效果与t＞MIC有关，即与感染部位药物浓度大于最低抑菌浓度的时间有关，一般大于MIC的时间超过给药间隔的40%可取得较好的杀菌活性，但β－内酰胺类药物发挥最大活性所需要的大于MIC的时间视不同的病原菌可能有所不同。对于PAE长的时间依赖性抗菌药物如阿奇霉素、糖肽类等，主要的PK／PD评价指标是AUC／MIC，如万古霉素治疗金黄色葡萄球菌引起的下呼吸道感染，AUC／MIC＞400时有可能获得满意的疗效。而浓度依赖性抗菌药物如喹诺酮类和氨基糖苷类，药物浓度越高，抗菌药物活性越强，抗菌效果与C _max／MIC和AUC／MIC有关，因而浓度依赖性抗菌药物大多一日一次给药。氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性具有时间依赖性的特点，因而一日一次的给药方式不仅能保证其临床疗效还能减少多次使用造成的耳、肾毒性。总之，抗菌药物用于呼吸系统疾病的治疗时，需要结合患者因素，根据PK／PD原理选择最佳的抗菌药物，并且制订合理的给药方案，以增加药物的疗效和细菌的清除率，并降低耐药菌的出现。