肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原的性质、机体对肿瘤的免疫应答、肿瘤的免疫逃逸机制，以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。人们曾采用各种方法设法证实肿瘤特异性抗原的存在，直到20世纪50年代，由于纯系小鼠培育成功，科学家们用这些小鼠进行肿瘤移植研究，才证实了化学物质甲基胆蒽（methyl cholanthrene，MCA）等能诱导肿瘤表达肿瘤特异性抗原，因为是通过肿瘤移植方法证实的，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen，TSTA），或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen，TRA），并证明机体存在针对此抗原的免疫应答。随后，在其他致癌因素导致的肿瘤中亦证实了肿瘤抗原的存在。

肿瘤抗原（tumor antigen）是指细胞癌变过程中新出现或过度表达的抗原物质。肿瘤抗原产生的机制 ^［1，2］可能为：①细胞转化和癌变过程中突变基因编码的产物（如细胞癌基因激活编码的产物，某些基因产物过度表达）；②多种膜蛋白分子的异常聚集；③抗原合成过程的某些环节发生异常（如糖基化异常导致蛋白质改变及特殊降解产物的产生）；④胚胎抗原或分化抗原的异常、异位表达；⑤隐蔽的自身抗原暴露；⑥致癌性病毒基因编码产物的表达。目前主要采用分子生物学和免疫学技术研究肿瘤抗原及其编码基因。关于肿瘤抗原的分类，有多种分类方法，其中被普遍接受的有下述两类方法 ^［1－3］。

根据肿瘤抗原的特异性，可将肿瘤抗原分为肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）和肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）。

肿瘤特异性抗原是指只存在于肿瘤细胞表面，而不存在于相应组织正常细胞表面的新抗原。如前所述，早期是用纯系小鼠进行移植排斥反应的实验证实的，又称为肿瘤特异性移植抗原（TSTA）或肿瘤排斥抗原（TRA）。人们曾经用肿瘤细胞免疫后制备的抗体去分析肿瘤细胞表面的抗原分子以期发现新的肿瘤抗原，但该方法发现的TSA很少，对肿瘤抗原分子特性的了解也不多。目前已知肿瘤抗原多是以多肽形式与MHC分子（主要是MHCⅠ类分子，因为MHCⅠ类分子表达在所有的有核细胞表面，而MHCⅡ类分子通常表达在专职抗原呈递细胞表面）结合形成复合物而存在于细胞表面被特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）所识别的，这意味着人们应该用肿瘤特异性细胞毒T淋巴细胞（CTL）去检测并发现肿瘤抗原。例如：甲基胆蒽诱导纯系小鼠产生肉瘤并表达TSA，将这些肉瘤细胞分别移植给切除肉瘤的小鼠、同品系正常小鼠、射线灭活肉瘤细胞免疫的同品系小鼠和过继荷瘤小鼠CD8 ^＋CTL细胞的同品系小鼠，结果发现除同品系正常小鼠生长肉瘤外，其余各组小鼠均未生长肉瘤（图1－3－1） ^［3］。但是，移植排斥实验的敏感性较低，只能检出免疫原性强的肿瘤抗原，无法发现虽能诱导特异性肿瘤免疫应答但不足以排斥肿瘤的免疫原性弱的肿瘤抗原。

上述实验结果证实，肉瘤所具有的TSA可通过诱导机体产生特异性CD8 ^＋CTL细胞，发挥抗肿瘤作用而有效清除移植的肿瘤。因此，人们应用肿瘤特异性CTL并结合分子生物学技术，成功地从基因水平证实了TSTA的存在（图1－3－2） ^［3］。其大体实验过程和原理是：将一株缺乏免疫原性的肿瘤细胞移植给同品系小鼠可形成肿瘤而不被排斥，故将其命名为tum ^＋。tum ^＋肿瘤细胞株在体外经化学致癌剂处理后进行筛选，结果发现其中某些肿瘤细胞克隆注入同系小鼠后不能形成肿瘤，说明此类肿瘤细胞克隆已变异为表达肿瘤特异性移植抗原的变异株，可诱导同系小鼠的肿瘤排斥反应，并命名其为tum ^－。用tum ^－肿瘤细胞制备基因文库（其中含有编码TSTA的基因），然后进行基因转染tum ^＋肿瘤细胞株，如果tum ^＋细胞被转染入编码TSAT的基因，便可表达TSAT，获得免疫原性，注射入小鼠体内便不形成肿瘤，即变为tum ^－。随后用tum ^－肿瘤细胞所诱导的特异性CTL为探针，通过其杀伤基因转染的肿瘤细胞为体外筛选方法，逐步筛选出能够被特异性CTL杀伤的肿瘤细胞所转染的基因，并对基因编码的蛋白质进行分析，最后确定该基因是编码TSAT的基因。

目前人们已从多种肿瘤患者体内扩增出特异性CTL克隆，并发现了多种人类肿瘤抗原，如人类黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞表面均证明有肿瘤特异性抗原的存在。可见，人类肿瘤细胞并不是不表达TSA，而是需要我们应用更先进的方法去发现和认识他们。

在研究发现并试图分离TSA的过程中，大量研究表明，这类抗原不仅能以多肽与MHC分子复合物的形式表达在肿瘤细胞表面，被特异性CD8 ^＋CTL细胞所识别，也能够与肿瘤细胞来源的热休克蛋白（heat－shock proteins，HSPs）形成复合物表达在肿瘤细胞表面，主要被TCRγδ ^＋T细胞识别并杀伤，此杀伤细胞不受MHC限制。肿瘤组织和正常组织均表达热休克蛋白，但是正常组织来源的热休克蛋白不能诱导显著的抗肿瘤免疫应答，只有肿瘤组织来源的热休克蛋白能够诱导出显著的抗肿瘤免疫应答，而且所诱导的抗肿瘤免疫应答只针对其来源的肿瘤。一旦将肿瘤组织来源的热休克蛋白复合物中的多肽解离后，即不能诱导抗肿瘤免疫应答。可见，肿瘤组织来源的HSPs复合物诱导抗肿瘤免疫应答的特异性取决于复合物中的肿瘤抗原多肽，而能否诱导抗肿瘤免疫应答则取决于复合物中HSPs的免疫佐剂效应（图1－3－3）。

肿瘤相关抗原是指并非肿瘤细胞所特有、正常细胞也可存在的抗原，只是在细胞癌变时其含量明显增加，此类抗原只表现出量的变化而无严格的肿瘤特异性。如胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等属此类抗原。

机体受到化学致癌物质或物理因素如辐射等的作用，机体某些基因发生突变而出现的新抗原。此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性弱，特异性高，高度异质性，表现在即使同一种化学致癌物质或物理因素诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体，甚至同一个体的不同部位，其免疫原性各异。由于化学或物理因素是随机诱导正常基因的突变，所有不同肿瘤的抗原间很少有交叉成分，故应用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤有一定困难。这类抗原主要见于实验室建立的实验动物肿瘤模型，在人类少见，这是因为人类极少暴露于这种强烈化学、物理的诱发环境中，大多数人类肿瘤抗原不属于此类抗原。

某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。这些病毒主要包括某些DNA病毒和RNA病毒以及反转录病毒。人类常见的与肿瘤发生相关的病毒有：EB病毒（Epstein－Barr virus，EBV）与淋巴瘤（Burkitt淋巴瘤）及鼻咽癌的发生有关，人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）与宫颈癌的发生有关，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）与原发性肝癌发生有关。EBV、HPV 和HBV均属于DNA病毒，而HCV为RNA病毒。属于反转录病毒的人类嗜T细胞病毒（human T－cell lymphotropic viruses，HTLV）Ⅰ型和Ⅱ型可分别导致成人T细胞白血病（ATL）和毛细胞白血病（表1－3－1）。这类肿瘤抗原与化学、物理因素诱发突变的肿瘤抗原不同，无种系、个体和器官特异性，且具有较强的免疫原性。此类肿瘤抗原虽由病毒基因所编码，但与病毒本身基因表达的产物有区别，故称为病毒相关的肿瘤抗原。目前，人们已发现了几种病毒基因编码的肿瘤抗原，例如SV40病毒转化细胞表达的T抗原、EBV诱发B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的EBNA－1抗原、HPV诱发人宫颈癌的E6和E7抗原等。由于正常宿主细胞不表达病毒诱导的肿瘤抗原，肿瘤抗原也不是宿主基因编码的，而且不存在于病毒体中，所以从这个意义上来说，病毒诱导的肿瘤抗原是肿瘤特异性的。病毒诱发的肿瘤偶尔也可表达由宿主基因编码的胚胎抗原。

自发性肿瘤是一些无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于此类。①突变的基因产物：自发性肿瘤表面可以表达肿瘤特异性抗原，大部分可能为突变基因的产物。某些自发性肿瘤的抗原类似于化学致癌物诱发的肿瘤，具有高度特异性；某些自发肿瘤的抗原则类似于病毒诱发的肿瘤具有共同的抗原性。癌基因的活化和抑癌基因的失活是肿瘤发生的原因之一，如10%的肿瘤患者表达癌基因Ras的突变蛋白，一些肿瘤患者表达抑癌基因p53的突变蛋白，某些自发肿瘤抗原由所谓的沉默基因（silent gene）被激活而表达，如黑色素瘤抗原MAGE－1～12等。②异常表达的正常成分：胚胎抗原或分化抗原：胚胎抗原（fetal antigen）是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育期常处于高水平，在胚胎后期减少，出生后由于基因阻遏而逐渐消失或极微量表达。但当细胞癌变时，由于基因脱阻遏而重新大量表达。分化抗原（differentiation antigen）是指组织细胞在分化、发育过程中表达或消失的一类抗原，他们为特定组织类型以及该组织正常分化的特定阶段所特有，又称组织特异性抗原，多为糖蛋白或糖脂。胚胎抗原当属分化抗原范畴。现在发现，本应在某些细胞的特定分化发育阶段表达、而正常细胞不表达或低表达的分化抗原，一些细胞恶性化发展为肿瘤细胞后可以高表达，并可伴随结构改变。

胚胎抗原分为两类：分泌性胚胎抗原，由肿瘤细胞所产生和释放，如肝癌细胞可产生分泌甲胎蛋白（alpha－fetoprotein，AFP）；膜结合性胚胎抗原，其疏松地结合于细胞膜表面，易脱落，如结肠癌细胞所产生的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。AFP和CEA是人类肿瘤中研究最为深入的两种胚胎抗原（表1－3－2）。

由于胚胎抗原曾在胚胎期出现过，故宿主已对其形成免疫耐受，难以诱导机体产生免疫应答。胚胎抗原可作为肿瘤标记物而用于肿瘤诊断，也可作为免疫学治疗的靶抗原。人们通过氨基酸突变改构CEA，发现可以提高CEA的免疫原性，如果改构的CEA与高效的免疫佐剂合用，可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答。

还有一类抗原，在胚胎期表达，但在出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞，由于这类生殖细胞不表达MHCⅠ类分子，故正常时不会被CTL杀伤。但此类抗原可表达于多种肿瘤细胞，且能诱导CTL或抗体应答，故称此类抗原为肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigen，CTA）。MAGE、BAGE、GAGE和NY－ESO－1属于CT抗原（CTA）。

恶性肿瘤细胞通常停留在细胞发育的某个幼稚阶段，其形态和功能均类似于未分化的胚胎细胞，称为肿瘤细胞的去分化（dedifferentiation）或逆分化（retro－differentiation）。故肿瘤细胞可异常表达其他正常组织的分化抗原（如胃癌细胞可表达ABO血型抗原），或异常表达该组织自身的分化抗原。由于肿瘤细胞异常表达的分化抗原常具有组织特异性，故对肿瘤诊断及确定其组织起源有一定意义。如白细胞分化抗原（CD抗原分子）已成为临床白血病分型的标志分子。由于分化抗原也是正常细胞成分，故不能刺激机体产生免疫应答（结构异常的分化抗原除外），但可作为免疫治疗的靶分子。

黏蛋白（mucins）是一类高分子量（＞200kD）糖蛋白，到目前共发现9种。其分子由肽核心和糖链组成，其中糖链占其重量的50%～90%，多以O型糖苷键与肽核心连接。MUC1黏蛋白（简称MUC1）是黏蛋白成员之一，正常情况下主要表达于腺上皮细胞近管腔或腺腔面，呈顶端表达，极性分布，高度糖基化。在多种肿瘤中，MUC1异常表达，主要表现为：表达量增高，可达正常时的100倍以上；细胞表面极性分布丧失，整个细胞表面及细胞质中均表达；结构改变，主要由于糖基化不全，出现新的糖链、新的表位及隐蔽表位的暴露。由于MUC1在肿瘤组织中的异常表达，使其成为一种潜在的肿瘤生物学标志物。目前MUC1的单克隆抗体已用于肿瘤的诊断和治疗研究。

正常成分的过度表达：癌变细胞可过度表达正常细胞的某些蛋白，如上述的分化抗原和信号转导分子等。其中过度表达的信号转导分子可能具有抗凋亡作用，使肿瘤细胞长期存活。

体细胞突变产生的独特型抗原（表位）：正常情况下，独特型抗原存在于抗体、BCR及TCR分子可变区。特殊情况下，大量增殖的肿瘤细胞表面可表达此类抗原。例如，T细胞白血病和慢性B细胞白血病的恶变细胞多来自单个细胞克隆的恶性变，分别表达相同的TCR和BCR独特型表位，可作为诊断标志和治疗的靶分子。

共有（共同）肿瘤抗原（shared or common neoantigen）是指一类由不同个体的相同或具有相同组织起源的瘤细胞所表达的肿瘤抗原，每种共有肿瘤抗原在基因结构和抗原分子结构等方面有很大相似性，所诱导的免疫应答常显示交叉反应性。体外实验研究表明，神经母细胞瘤、黑色素瘤、膀胱癌、结肠癌、乳腺癌等多种肿瘤均表达此类抗原。如MAGE1和MUC1等属之。此类抗原的存在为肿瘤的免疫治疗和肿瘤疫苗的研制提供了便利。