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四、 PCOS患者低生殖力的综合治疗与管理
由于PCOS患者不同的年龄和治疗需求、临床表现的高度异质性,因此临床处理应该根据患者主诉、治疗需求、代谢改变,采取个体化的对症治疗措施,以达到缓解临床症状,满足生育要求,维护健康和提高生活质量的目的。
PCOS患者无论是否有生育要求,首先均应进行生活方式调整,戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼,降低全部体重的5%或更多,就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围,可以改善胰岛素抵抗,阻止PCOS长期发展的不良后果,如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。
1.调整月经周期
PCOS患者的月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经,还有一些出血是不可预测的,调整月经周期,可以保护子宫内膜,减少子宫内膜癌的发生。
(1) 口服避孕药:
可选择各种短效口服避孕药,其中孕激素,可使子宫内膜转换,从而减少子宫内膜癌的发生。常规用法是在自然月经或撤退出血的第1~5天服用,每天1片,连续服用21天。停药约5天开始出现撤退性出血,撤退出血第5天重新开始用药。或停药7天后重复启用。至少3~6个月,可重复使用。口服避孕药可纠正高雄激素血症,改善雄激素水平升高的临床表现;同时可有效避孕,周期性撤退性出血还可改善宫内膜状态,预防子宫内膜癌的发生。但需特别注意的是:PCOS患者是特殊人群,常常存在糖、脂代谢紊乱,用药期间应监测血糖、血脂变化;另外对于青春期女孩在应用口服避孕药前应进行充分的知情同意;服药前需排除口服避孕药的禁忌证。
(2) 孕激素:
对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现,且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者,可单独采用定期孕激素治疗,以周期性撤退性出血改善宫内膜状态。常用的孕激素有醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone,MPA)、微粉化孕酮(micronized progesterone,)、地屈孕酮、黄体酮等。常规用法是在月经周期后半期MPA 6mg/d,或微粒化孕酮200mg/d,或地屈孕酮10~20mg/d,每月10天,至少每两个月撤性出血1次;撤退出血可以肌内注射黄体酮5~7天,如长期应用仍需肌内注射10天以上才能保护子宫内膜。使用孕激素的优点是:①调整月经周期,保护子宫内膜,预防子宫内膜癌的发生;②可能通过减慢黄体生成素(LH)脉冲分泌频率,在一定程度上降低雄激素水平;③适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。
2.高雄激素血症的治疗
各种短效口服避孕药均可用于高雄激素血症的治疗,以复方醋酸环丙孕酮为首选;其可通过抑制下丘脑-垂体LH分泌,而抑制卵泡膜细胞高水平雄激素生成。通常痤疮需治疗至少3个月以上,多毛需治疗至少6个月以上,但停药后雄激素水平升高的症状将恢复。
3.促排卵治疗
为促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠,常需进行促排卵治疗。
(1) 一线促排卵治疗:
选择性雌激素受体调节剂枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate,CC):从自然月经或撤退(黄体酮20mg,每天1次,肌内注射3~5天;或地屈孕酮10~20mg口服10~14天,或口服黄体酮200mg,10~14天)出血的第5天开始,50mg/d,共5天,如无排卵则每周期增加50mg/d直至150mg/d。有满意排卵者不必增加剂量,如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低,可适当增加剂量;疗效判断可测试和记录BBT,但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。枸橼酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用,可影响宫颈黏液,精子不易生存与穿透;还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育,不利于胚胎着床,可于近排卵期适量加用口服或经皮(贴剂或凝胶)雌二醇等天然雌激素;另外枸橼酸氯米芬还可引起血管舒缩性潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视觉症状,偶有患者不能耐受此药。
(2) 芳香化酶抑制剂:
其机制是通过抑制芳香化酶的活性抑制雄激素向雌激素转化,这种抗雌激素的效果,对下丘脑起小的负反馈作用,致FSH的升高而诱导卵泡发育与排卵。目前看芳香化酶抑制剂用于促排卵还是适应证外用药。所以还不能归类为一线治疗。
(3) 促性腺激素排卵治疗:
促性腺激素:常用的促性腺激素为人绝经期促性腺激素(HMG)、高纯度促性腺激素(HP-HMG)和基因重组FSH(r-FSH)。适用于耐枸橼酸氯米芬的无排卵不孕患者(已除外其他不孕原因);具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件,并具有治疗卵巢过度刺激综合征(OHSS)和减胎技术的医院;禁忌证包括:血FSH水平升高,提示卵巢性无排卵;无监测卵泡发育和排卵技术条件的医院。用法:低剂量逐渐递增的FSH方案和逐渐减少的方案。成功刺激的定义是2个优势卵泡直径至少≥16mm,或至少1个优势卵泡直径≥16mm,2个稍小的卵泡直径不超过14mm,如果卵泡发育超过上述指标,建议取消周期。这种治疗方案,累计2年单胎活产率超过70%。使用促性腺激素的并发症有:多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的过程中,需要反复超声和雌激素监测。
4.手术治疗
卵巢楔形切除术、腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling,LOD):可以称为二线或三线治疗。卵巢楔形切除术因其并发症及对卵巢功能的影响已被淘汰,目前主要选用LOD,用于枸橼酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差、不能进行促性腺激素治疗监测者,建议选择体重指数(BMI)≤34kg/m 2,LH>10U/L,游离睾酮水平高的患者作为治疗对象。LOD的促排卵机制为,破坏产生雄激素的卵巢间质,间接调节垂体-卵巢轴,使血清LH及睾酮水平下降,增加妊娠机会,并可能降低流产的危险。LOD可能出现的问题有,治疗无效、盆腔粘连、卵巢功能低下。
5.辅助生殖技术-体外受精-胚胎移植 (1) 适应证:
以上方法促排卵失败的患者。
(2) 机制:
通过促性腺激素释放激素降调节垂体,抑制内源性FSH和LH分泌,降低高水平LH的不良作用,改进卵巢对HMG或FSH的反应。
(3) 可能出现的问题及解决方法:
获得的卵子数多、质量不佳、成功率低、OHSS发生率高,解决方法是取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎,冷冻保存后在下个自然周期移植,或行未成熟卵母细胞的体外成熟(in vitro maturation,IVM)。
(阮祥燕 米鑫 张颖 崔亚美 武红琴 田玄玄 杜鹃 Alfred O Mueck)