基于胚胎发育及成体组织的自我更新的理解，设想可能存在特殊的干细胞亚群可产生原发灶和转移灶，并且这些细胞本身对传统疗法耐受。后来发现，可能所有的癌症均存在一小群具有自我更新能力并成瘤的细胞。肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）假说预测肿瘤中有一小部分具有干细胞特征的肿瘤细胞，这部分细胞启动和维持肿瘤生长，并与肿瘤转移有关。其机制是干细胞不对称分裂和自我更新能力的失调节。虽然文献中有CD133（＋）、CD34（＋）CD38（－）和CD44（＋）CD24（－）等CSCs标记物，但是否为真正的标志物尚无定论。

CSCs可以启动和维持肿瘤生长。CSCs很少进入细胞周期，对放化疗抵抗并在肿瘤播散和复发中扮演重要角色。正常分化细胞可产生信号抑制干细胞的分裂和自我更新，而肿瘤细胞必须逃脱这种反馈机制，获得失控的复制。CSCs模型也显示了肿瘤的侵袭行为和表型异质性，证实了CSCs与肿瘤转移有关。毫无疑问，CSCs的存在构成了肿瘤生长的重要“暗动力”。