RCT用于临床医学的研究已有50多年的历史，是临床试验中最常用的设计方案之一，该设计方法目前已被公认为临床治疗性试验或评估干预措施的“金标准（gold standard）”，而基于此“金标准”试验结果的综合被认为能够为医疗决策提供最完善、最可靠、最权威的证据。从干预效果研究的质量分级来看，RCT的系统综述的证据级别是最高的。

RCT是指采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。

RCT设计有三个最重要的要素，随机（random）、对照（control）和盲法（blind）。安慰剂是保证盲法能够实施的关键技术。

一般来说，所有的试验组的试验结局都会受到与试验结局相关因素的影响，因此，即使干预措施无效的情况下，各组之间也能观察出差异。理想的情况下，如果一个研究能够控制所有可能与结局相关的因素的影响，则可以清晰地判断不同干预措施所引起的各组之间的差异大小。但是，从生物科学的角度来说，这些影响结局的因素很复杂，在各组中也很难以做到统一，因此，即使没有干预措施的情况下，这些结局的变异也总是存在的。这种变异，称之为“生物学变异”。因此，在生物学研究中，一个研究者很难设计出所有条件完全一模一样，而只有治疗方案不同的组。但是，研究者可以尽可能地将这些与试验结局无关的差异控制在尽可能小的范围内。例如，在一个试验中，尽管我们知道食物量的差异可能是影响结局的一个因素，但是，我们也不可能使所有的试验动物吃的食物量完全相同。因此，在这个设计中，如果我们能将不同组中动物的食物量差异控制在非常小的范围内，则这个变异对结局中的变异影响则会变得很小。因此，一个理想的试验设计就是不同组别中与试验结局相关因素的差异远远小于所期望的干预措施的差异。要想做到这点，随机是一个有效的方法。

随机化的方法是在20世纪初期，R. A. Fisher及同事采用抛硬币法对受试对象（动物、病人、社区等）进行随机分配，从而将这一概念引入试验设计中。这种随机化分配原则是使参加试验的每一个受试者都有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者主观意愿的影响，保证研究因素以外的其他可能产生混杂效应的非处理因素在组间分布均衡，从而避免试验组和对照组之间的系统差异。因此，随机化法能够确保对比组之间基线均衡可比，被认为是减少不同组间选择偏倚的最佳方法。同时，现有的所有统计方法都是建立在随机化的理论基础之上的，因此，随机化又是假设检验推论因果关系和临床研究资料统计分析时的前提。

在临床试验中，正确使用随机分组是取得比较组间初始可比性、避免选择性偏倚的保证。随机化分组的方法有多种，但真正的随机化应符合下列原则：①医生和病人不能事先知道或决定病人将分配到哪一组接受治疗；②医生和病人都不能从一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组。

随机序列的产生可以采用计算机、计算器、随机数字表和抛硬币的方法来实现。其随机分组方法有：简单随机化（simple randomization）、区组随机化（block randomization）、分段（或分层）随机化（stratified randomization）、分层区组随机化（stratified block randomization）及动态随机化（dynamic randomization）等。

又称为完全随机化分组，是对研究对象直接进行随机分组，是指通过掷硬币或随机数字表，或用计算机产生随机数来进行随机化，在事先或者实施过程中不作任何限制的干预或调整。常用的方法有随机数余数分组法。

简单随机化分组方法对小样本操作起来很简单，但是如果研究对象例数较少时，则各组例数容易出现不平衡现象。有研究表明，当N =100，每组刚好50的概率仅为8%。因此，采用随机数字表的方法，以及随机数余数分组法可以很好地解决这个问题，使分组后各组例数相等。

操作步骤：

将N个实验单位从1到N编号。动物可按体重大小，患者可按预计的样本量编号。

从随机数字表中任意一个数开始，沿同一方向顺序获取每个实验单位一个随机数字。

随机数除以组数求余数。若整除则余数取组数。

按余数分组。

假如共有n例待调整，需要从中抽取1例。因此，在第（2）步的随机字表上继续抄一个随机数，除以n后将得到的余数作为被调整实验组中将被调整的实验单位的序号（若整除则余数记为n，即该组序号为n的样本将被调整到别的组中去）。

例13-1：欲将15例病例，随机等分到3个组中去。

查随机数字表：随机数字表任意选择起始数，现从第5行第5列开始向右的随机数，按随机数余数分组的分类结果列于表13-1中。

第一次分组后，甲组6例，乙组5例，丙组4例。由于各组例数不等，须将甲组调整1例到丙组。因此，继续查随机数字表，下一个随机数字为58。58/3余1，因此，将甲组第1例调整到丙组中去。

也叫均衡随机化或限制性随机化，即将随机加以约束，使各处理组的分配更加平衡，满足研究要求。在一个区间内包含一个预定的处理分组数目和比例。

区组（block）是对受试对象进行划分，即由若干特征相似的试验对象组成，如同一窝的动物、批号相同的试剂、体重相近的受试者等。区组的长度（block length）是指一个区组包含多少个接受不同处理的受试单元，即区组中对象的数目。区组的长度不宜太小，太小则形成不随机，一般区组的长度至少要求为组数的2倍以上。区组的长度也不宜太大，太大宜使分段内不均衡。如果只有二个组别（试验组和对照组），区组的长度一般可取4-8，如果有四个组别区组的长度至少为8。区组长度还与试验的疗程长短有关，对于疗程较短的疾病，病人入组快，结束快，区组长短影响不大，而对于疗程比较长的疾病，区间长度不宜过大。

区组随机能够避免简单随机可能产生的不平衡，任何时候，试验组（A）与对照组（B）的病人数均保持平衡，也可以确保整个试验期间进入每一组的对象数基本相等。不仅提高了统计学效率，而且保证了分配率不存在时间趋势，即使因为某种原因病人预后存在时间趋势，也能将偏倚减到最小。

其实施方法可以结合以下的实例来具体说明。

例13-2：采用随机区组设计方案，以入院时间（月份）作为配伍因素，将入院时间同月相邻的四位患者作为1个区组，试对24名患者分配到A和B两组处理。

（1）确定区组长度和两个组的所有可能排列：设区组长度为4，则A和B两组所有可能的排列为：

（2）给每种可能排列的区组分配抽样号码（表13-2）；

（3）用抽签方法随机排列上述区组分配的号码；

查随机数字表：随机数字表任意选择起始数，现从第5行第5列开始向右的6个随机数字：28、26、08、73、37、32，则按照从小到大排序得出上述区组分配的号码为：3、2、1、6、5、4。

（4）将观察单位按事先编好的病例号从1号开始按顺序进入上述抽签后得到的区组号码顺序的各区组（表13-3）。

分层（stratifying）是将总体按某（些）特征分割为次级总体。分层随机分组化法是首先根据研究对象进入试验时某些重要的临床特征或危险因素分层（如年龄、性别、病情、疾病分期等），然后在每一层内进行随机分组，最后分别合并为试验组（处理组）和对照组。

分层随机化可保证减小Ⅰ型错误，并且可以提高小样本（n＜400）试验的把握度；分层化对于组间样本分布的均衡性方面占了重要的作用。但是分层随机只适合于有2～3个分层因素时，而当分层因素较多时容易出现不均衡的情况。有文献报道，通常受试对象在100～200例之间，有2～3个分层因素，每个因素仅有2个水平时，应用分层随机化较恰当；当分层因素较多时各层所含的例数会变少，容易出现各组分层因素分布和组间例数的不均衡，影响分析结果。分层随机化分组的目的是使分组结果达到预想的例数分配，既适用于小样本又适用于大样本。

操作步骤：

（1）将分组过程分多个层进行，每个层只对m个试验对象随机分组。m必须是处理数的整倍数，为了保证随机效果，m最好是处理数的5倍以上。

（2）取m个随机数从小到大排序，得序号R。

（3）规定R所对应的处理，如10位患者等分为两组，则R：1～5为A组，R：6～10 为B组。

（4）将m个观察对象分配完毕以后，再按以上方法对下一层m个观察对象分组，直到分组结束。

例13-3：将男、女各10名受试者按照性别分层后随机等分为2组。

解：令m =10，需要分2层（男性和女性）完成全部分组。规定每段随机排列序号R对应处理，R：1～5，为A组；R：6～10为B组。按例13-1的方法查随机数字表，得到第1和第2层的分组结果见表13-4。

在多中心的临床试验中，普遍采用的方法是以中心分层，然后在各中心内进行区组随机化，即称为分层的区组随机化。分层有助于层内的均衡性，同时还考虑分段，即区组（Block）随机地安排受试者，这将有助于增加每一段的可比性；当受试者的入组随机时间有所变化时，按分段的安排可使每个分段内试验组与对照组的样本大小安排完全符合试验方案的要求，因此，该法可保证试验结束时各中心例数接近便于管理。但是，分层区组随机化只能在影响因素（分层因素）比较少（＜3）时保证组间均衡性，当影响因素多时各层所含的例数会变少，容易出现各影响因素分布和例数的不均衡，影响分析结果。分层区组随机化是将区组随机化和分层随机化相结合的一种随机化方法，相对来说，是一种比较理想的随机化方法，也是目前临床试验中最常用的一种方法。

查表法具体的操作步骤就是结合上述所说的区组随机化法和分层随机化法来实现。实际操作过程中，由于考虑的因素比例多，因此可用SAS、SPSS等统计软件来实现随机化分组。

例13-4：采用分层区组随机化设计方案，以5个中心作为分层因素，以入院时间同月相邻的4位患者作为1个区组，试对240名患者分配到A和B两组处理。

解：每个中心48名患者，采用SAS程序实现随机化分组方案。

上述实例中，“seed =”后面给的是随机数种子数，可由随机序列产生者自行定义。产生的数据集a，即为中心编码分配随机数字；数据集c，即为试验病例分配随机数字。

动态随机化指在临床试验的过程中每例病人分到各组的概率不是固定不变的，而是根据一定的条件进行调整的方法，它能有效地保证各试验组间例数和某些重要的非处理因素接近一致。动态随机化法的优点是有效保证各试验组的非处理因素相同或接近、从而提高了临床试验研究的效率，但同时存在随机程序复杂、其统计分析方法比传统的统计检验要复杂得多、需要计算机、通讯设备和专人长期负责随机。

总之，随机化法的方法有很多种，但需要科研工作者们在临床研究中根据自己的研究设计方法，正确选择随机分组的方法，真正实施随机分组，才能避免临床试验中的选择性偏倚和随后的测量偏倚，最终得出真实的临床试验结论。

为了保证实验的可靠性，研究中所用随机化方法、随机数以及产生的随机数的随机数字表（包括表的起始页、起始行、起始列及获取方法）或软件程序（包括随机数的参数和种子数等）等均应有记录。特别是在新药的临床试验中，随机数必须具有重现性，随机序列和分组方法等一起密封保存。

在日常临床实践中，人们可能会把治疗后患者病情的改善直接归因于治疗的干预作用，但是现代研究发现，除治疗措施的特异作用外，影响疾病转归的因素还包括疾病自然进程（natural course）、心理效应（psychological effect）、霍桑效应和向均数复归现象（effect due to regression to the mean）。因此，临床试验设计中，为了鉴别试验性措施（受试因素）与非试验性措施（对照措施）作用于同质受试者产生的反应差异，从而确认试验性措施在试验过程中的真实效应，需要设立对照。

设立对照的目的是衬托受试因素的真实效应。因此，设立的对照组必须与试验组达到均衡一致，即各对比组之间除处理因素不同外，其他重要的、可控制的非处理因素的分布尽量保持一致。例如，在临床试验中，常需要考虑试验组与对照组间受试对象在性别、年龄、病情、病程及既往史等各因素对效应的影响是否是一致。

根据组的处理措施分为有效对照、空白对照和安慰剂对照3种；按研究的设计方案分类，在RCT中，有同期随机对照、自身前后对照、交叉对照和历史对照等类型。

有效对照有时称为阳性药物对照，即指被采用的对照治疗方法是被有系统评价等高级别证据证明有效的常规治疗方法。

空白对照指对照组在试验期间不接受任何治疗，只是观察。在现实的研究中，出于伦理学及可行性方面的考虑，一般需要给予对照组以相同于试验组的基础疗法，而给予试验组基础疗法加上受试疗法。在试验结束后，两组的差异则可以认为是所给予试验组的干预措施的作用。

安慰剂对照是指给予对照组的无效治疗，在物理特征（例如：外观、味道及气味等方面）与试验组尽可能一致。安慰剂可以保证盲法易于实现。由于两组的差别仅在于有无特异治疗，因此，安慰剂对照试验的结果提供了对特异治疗作用大小的绝对评估。

一般来说，临床试验使用空白对照或者安慰剂对照应至少满足以下3个条件之一：①试验治疗的疾病属于自限性疾病，即该疾病患者在不治疗的情况下大多数会自行痊愈，如普通感冒、玫瑰糠疹等；②该病症目前尚无特效治疗，需要探索新的治疗手段，如肿瘤、艾滋病或某些自身免疫性疾病等；③某些慢性病自然病程反复波动、变化，如高血压、糖尿病、哮喘等，短期不治疗不至于明显影响疾病的预后。

在临床试验中，病人对临床处理的反应除治疗因素外，其心理因素也有很大的影响。例如，受试者知道了自己所接受的试验药物的处理，则可能会认为该药物无效，这种心理作用从而影响了试验的结果；研究者知道了受试者接受的是试验药，可能会更加关心受试者，他们这种态度可能也会影响到受试者的态度，从而产生观察（测量）偏性。因此，在临床试验中，为了控制这种偏倚，常采用盲法。

盲法是指在试验中，研究者或受试者都不知道试验对象分配的所在组、接受的是试验措施还是对照措施。其目的，是为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观偏见。相对而言，不用盲法的试验称为开放试验（open trial）。例如：外科手术、针灸治疗与中草药治疗作对照的临床试验等。

单盲法（single-blind）即只有研究者了解分组情况，受试者并不知道自己是试验组，还是对照组。其优点是简便易行；且观察者知道受试者分组情况，当有病情变化时，可以及时采取措施，保证病人安全；可以减少来自于受试者的偏倚。缺点是避免不了研究者方面所带来的偏倚。

双盲法（double-blind）即研究者和受试者都不知道每个对象被分配到哪个组之中，也不知道受试者接受哪一种干预措施。

这种方法在设计时必须充分考虑其可行性，且在执行中需要有严格的管理制度和方法。双盲临床试验的实施步骤大致可以分为处理编码及编盲记录的产生、药品准备、标签与药盒准备、应急信件的准备、按处理编码对药物进行包装和编号、包装后药盒的分发、盲底的保存、应急信件与紧急揭盲、盲态审核与揭盲规定。

需要注意的事，在双盲试验中，当医生发现患者出现了严重的副作用、治疗无效或病情加重时，不应单纯为追求完整的资料而继续试验，必须从医德的角度出发，对该患者立即停止盲法治疗、揭盲、并改用其他治疗方案。因此，在盲法试验进行之前，需要先制定一些观察指标（即破盲的原则），让医生及时发现患者停药或换药的指征，以免给患者带来不良影响。

其优点是减少了在干预措施实施和收集资料时所产生的偏倚。缺点是管理上缺乏灵活性；当有多例不良反应时容易被破密；不适用于危重患者。

三盲法（triple-blind）即受试者、观察者和资料分析或报告者均不知道参与受试的对象分在哪个组和接受哪种干预措施。其优点是将偏倚减到最小的程度，使评价的结果及受试者应答反应更符合客观情况。缺点是较复杂，执行过程中有一定困难，常涉及医德、沾染、补偿、失密等，难以坚持。因此在实际研究中较少采用这种方法。

随机分配方案的隐匿常与盲法相混淆。随机分配方案的隐匿是指通过在随机分配时保护随机序列不被事先知道，它在临床试验最后一名病人完成分组后即告结束；而盲法是为了避免干预措施实施过程中和结局指标测量时来自受试者和研究者的主观偏性，盲法需要在整个治疗和随访过程中保持盲的状态，直到试验干预和结局测量完成后才结束。盲法并非是在所有的临床试验中都能进行，但是随机分配方案的隐匿却是可以在任何临床试验中都能进行，无论是分配前或者在分配的时点时。例如，比较针灸和药物两种疗法治疗某种疾病的疗效，盲法是难以实施的，而随机分配方案的隐匿却是可行的。

随机对照研究的优点：①可比性好：试验采用随机化分组，防止人为的选择性偏倚，使试验组与对照组之间的均衡性好；双盲法的应用减少了测量性偏倚，因此，该法可以排除很多非研究因素的混杂偏倚；②为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，研究中能观察到干预前、干预过程和效应发生的全过程，因果论证强度高；③有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。

随机对照研究的缺点：①试验是在具有高度选择的病例中进行，删除了不典型病例、有并发症、危重病人及有禁忌症的病人，尽管试验的内部真实性高，但是由于存在选择性偏倚，研究结果的外推受到限制；②本试验研究比较费时，人力与财力支付比较大，且样本量有限，难以用来评估预防罕见事件的干预方法，不能准确测量不常见的不良反应；③如若安慰剂不恰当应用，会违背医德原则。

临床试验的质量由试验设计、实施和报告三个阶段的质量共同决定。设计与实施良好的试验往往由于报告不规范或不完整，而被评价为一篇低质量的文章，使得试验结果的真实性和应用性受到影响。近年来，国内期刊文献报道的随机对照临床试验的数量越来越多，但是被国际Cochrane协作网收录进入《Cochrane图书馆》的3万多篇国内发表的临床试验的文献，其质量大多不能满足系统评价的要求。因此，临床试验研究者、报告的撰写者，甚至于杂志编辑和审稿专家需要掌握规范的报告方式。

20世纪90年代中期，国际上一个由临床流行病学家、临床专业人员、统计学家和医学杂志编辑组成的课题组，花费近两年的时间制作了一个随机对照临床试验报告的规范，并在国际著名的临床医学杂志上应用。这一报告规范称为“CONSORT（consolidated standards of reporting trials）声明”。即完整的随机对照试验报告应包括22条基本要素（见表13-5），可供临床试验研究者、杂志编辑和审稿专家对一篇随机对照试验进行核对，并促进作者按照该报告的要求撰写随机对照临床试验。此外，临床研究者还可根据该报告的各项条目严格设计一项随机对照临床试验。

关于CONSORT声明的说明和详述文件可参阅网址：http：/ /www. consort-statement. org。