第三节 艾滋病病原学及致病机制
一、病原学
HIV是一种反转录病毒，其生物学特征如下。
1．形态结构 HIV是D型RNA反转录病毒，多为圆形或椭圆形，直径为100～140nm。病毒核心由单链RNA、反转录酶及结构蛋白组成。核心的外面是病毒衣壳，呈20面体﹑立体对称。病毒最外面为包膜，包膜上有棘突、含有与宿主结合的部位（图1-1）。
图1-1 艾滋病病毒模式图
2．基因结构 HIV具有典型的反转录病毒的基因结构，两段长末端重复序列（LTR）排列两边，中间有3个主要基因：①gag基因（p55、p24、p18、p13）；②pol基因（p66、p51、p31）；③env基因（gp160、gp120、gp40）。gag与env基因编码反转录病毒的结构蛋白，pol基因编码反转录酶与整合酶。HIV至少还有6个基因，即vif、vpr、vpn、tat、rev及nef。它们与病毒复制有关。
3．分型 HIV按血清型可分为HIV-1和HIV-2型。HIV-1与HIV-2核心蛋白有较强的交叉反应，但包膜蛋白有明显差别，如gp41与gp36。HIV的显著特点之一是高度变异性和高频率遗传重组。根据HIV-1基因序列遗传特征可分为M、O、N组；M组又分为9个亚型（A、B、C、D、F、G、H、J和K）和72个流行重组体（circulating recombinant forms, CRFs）。HIV-1在全球范围内均有流行，是最主要的HIV流行毒株，HIV-2主要局限于西非等地，其他国家和地区鲜有报道。HIV-1型毒株分布具有地域性：欧美洲主要以B亚型为主，非洲以A、C、D亚型和CRF02_AG为主。印度以C亚型为主，东南亚最初是以B亚型毒株为主，逐步演变为以经性接触和静脉注射吸毒传播的CRF01_AE毒株为主，其次为B亚型毒株。C和CRF01_AE毒株较易通过性传播，而全球传播以性传播为主，占75%。我国云南静脉吸毒者和既往献血浆人群主要流行B亚型（B＇）毒株，其次为C亚型毒株。1996～1997年发现B/C重组毒株（CRF07_BC）。2006～2007年完成的中国第3次分子流行病学调查显示，HIV亚型构成变为CRF07_BC（35.5%）、CRF01_AE（27.6%）、CRF08_BC（20.1%）和B＇（9.6%）4个最主要毒株。
4．抵抗力 HIV对外界抵抗力较弱，离开人体后不易存活，对热敏感，60℃以上可迅速被杀灭，56℃、30min灭活。对紫外线不敏感。许多化学物质都可以使HIV迅速灭活，如乙醚、丙酮、2%次氯酸钠、75%乙醇、10%漂白粉、2%戊二醛及甲醛溶液（福尔马林）等。
二、致病机制
HIV进入人体血液后，可进入多种细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞及中枢神经系统中的细胞。其主要的靶细胞是其表面有CD4表位的辅助性T细胞及其前体细胞。CD4表位是对病毒包膜糖蛋白有亲和力的受体，可使HIV传入细胞。一旦HIV进入细胞内，即释放RNA，并在反转录酶的作用下转录成DNA，形成前病毒DNA，并与宿主细胞的染色体DNA整合。此后病毒DNA被宿主细胞的RNA聚合酶Ⅱ转录成病毒mRNA，并翻译合成病毒所需的结构蛋白。RNA与结构蛋白在细胞膜上重新装配新的病毒颗粒，通过芽生而释放。
HIV在宿主细胞中复制，宿主细胞死亡，此过程周而复始。在HIV感染的初期，外周血中CD4细胞的数目保持正常，随着体内病毒负荷的增加，CD4细胞计数进行性或不规则性下降。决定病毒复制的因素尚不明，但支原体及其他条件致病菌包括巨细胞病毒等可能影响复制过程。当CD4细胞计数＜200×106/L（200/mm3）（正常底限的50%）时，感染者免疫功能遭到严重破坏，导致免疫缺陷，各种条件性感染和继发性恶性肿瘤的发病率急剧增加。
三、艾滋病疫苗研究进展
历史上，人们使用安全、便宜、有效的疫苗来防止传染病的发病、致残和死亡。因此，阻止HIV感染的最终方法是开发安全、有效的疫苗。事实上，艾滋病研究的有效项目一直就是针对这个目标。自从30多年前艾滋病被发现以来，各国科学家一直在尝试研制出有效的防艾滋病药物，并推出了200多种疫苗，但几乎全部以失败告终。
美国科学家在2014年《自然》杂志上发表报道称，一种在猴子身上测试的新药为动物版艾滋病病毒提供了效果惊人的防御，这是艾滋病疫苗探索方面的重大进展。使用这种药物的恒河猴能抵抗反复、高剂量注入的猴免疫缺陷病毒。这是种针对艾滋病病毒1型（HIV-1）获得长效疫苗式保护的方法。这种称作eCD4-Ig的原型药物由两种模拟受体或停靠点构成，艾滋病病毒通过这些停靠点附着在重要的免疫细胞CD4细胞上。模拟的受体抓住病毒，诱骗它提前启动停靠程序。病毒只能实施一次停靠程序，因而无法再依附于CD4细胞。实验显示，接种后的恒河猴即使注射对照组4倍感染剂量的艾滋病病毒仍安然无恙。进一步的研究发现，经过治疗的恒河猴在接种1年多以后仍能抵抗8～16倍感染剂量的艾滋病病毒。
美国艾伦戴蒙德艾滋病研究中心的科研主任何大一教授认为，目前还没有一个预防艾滋病病毒感染有效的疫苗，而且在近期也不太可能有。他的团队现在正在研究一个缓释艾滋病毒整合酶抑制剂。人体内的药代动力学试验显示此药物可以做成注射制剂，一次注射可以在体内持续3个月的有效性。现在正在开展临床二期的研究，目标是在2016年在男男同性恋人群中开展临床三期的有效性研究。