万德光
一、成长历程
万德光,女,汉族,1937年12月出生于四川成都,著名中药学专家。中共党员,成都中医药大学教授、博士研究生导师,首届国家级高校教学名师,全国老中医药专家学术经验继承指导老师,国务院特殊津贴专家,四川省学术及技术带头人,中药学国家重点学科学术带头人,中药资源重点学科资深带头人,药用植物学国家级精品课程负责人,中药品质国家级教学团队带头人。1958年毕业于南充师范学院(现西华师范大学)生物学专业,同年被分配到成都中医学院(现成都中医药大学)并工作至今。期间两次专业进修,1959年参加学校举办的青年教师中医基础理论班学习,老院长李斯炽亲自为该班授课,受益颇深;1962年参加卫生部委托四川医学院举办的全国师资班学习。1960年参加全国中药资源普查,赴甘孜藏族自治州进行普查工作。主讲药用植物学、药用动物学、中药分类学、中药现代生物技术、中医学习学、中药资源学、中药品种品质与药效等课程。作为硕士、博士研究生导师,培养博士、硕士研究生33人,博士后3人。历任成都中医药大学助教、讲师、副教授、教授、教研室主任、药学系副主任,1983~1998年担任成都中医药大学副校长、党委常委,分管教学和科研工作,兼任校(院)学术委员会副主任、职称评审委员会副主任。
1989年被国家中医药管理局聘为《中华本草》编撰工作领导小组成员、编委会委员、品种专业委员会副主任委员;1992年被国家中医药管理局聘为普通高等教育中医药类规划教材编审委员会委员,国家自然科学基金委聘为生命科学部中医药同行评议专家;1995年被卫生部聘为药品审评委员;2001年被四川省人民政府聘为中药现代化科技产业(四川)基地专家咨询委员会专家组成员;2009年被聘为普通高等教育中医药类“十一五”国家级规划教材专家指导委员会委员;2010年被聘为全国普通高等教育中医药类精编教材专家指导委员会委员;2011年被聘为全国第四次中药资源普查(四川)试点工作技术顾问;2014年被成都市卫生局、中医药管理局聘为成都市中药临床药学特别师承教育指导教师。此外,还历任教育部高等学校教学质量评估专家组成员,教育部及国家学位办七年制高等医学教育与学位授位质量检查专家组成员,中国高等教育学会医学教育专委会常务理事,全国中医药高等教育学会副理事长,中国药学会天然药物·动物药专委会顾问,中国植物学会药用植物与植物药专业委员会顾问,全国中药鉴定教学研讨会顾问,四川省科技进步奖和杰出贡献奖评审委员会委员,四川省中医管理局中医工作专家咨询委员会委员,中国药学会成都分会副理事长,四川省自学考试指导委员会委员,成都市第十、十一届人大代表,新加坡康民医药针灸学院名誉院长、客座教授等。
万教授在长期教学、科研实践中,坚持以中医理论为指导,致力于中医药传统与现代科学技术的结合,把继承、创新放在重要位置。她创立了中药分类学、药用动物学,提出了中药品种、品质与药效的相关性学术思想,创建了中药品质理论。她主持完成国家科技部“九五”、“十五”、“十一五”中医药科技攻关项目(子项目)、国家“863”重点项目(子项目)、国家自然科学基金、教育部博士点基金及省部级项目20余项。出版教材、专著20余部,发表论文200余篇,获国家级教学成果二等奖2项(1997、2001年),国家中医药管理局优秀教材一等奖1项(1996年),四川省科技进步二等奖4项(2000、2001、2008、2012年)、四川省教学成果一等奖5项(1997、2001、2004、2005、2010年)、四川省优秀新产品奖1项(2000年),发明专利10项,国家高校教学名师奖(2003年),中国药学发展奖(中药)(2004年)。
二、学术精粹
万德光教授长期致力于中医药传统与现代科技的结合、教学与科研的结合、科研与社会需求的结合,倡导科研服务于中医临床和生产。长期从事中药品种、资源、品质与药效的研究工作,不仅开展实验研究,还十分重视理论研究。理论研究不仅体现在继承中药传统理论方面,更体现在坚持传统和现代科技相结合,以实事求是、与时俱进的精神,创新和发展中药理论方面。万德光教授对中药学的贡献主要体现在以下几方面。
(一)阐发古旨,创立中药分类学
中药分类是认识和区分药物,以便掌握药物特性,服务临床、科研、教学和生产的基本方法,也是中药学的重要组成部分。万德光教授在研读本草过程中,发现中药分类虽一直存在,但未引起足够重视。她在1991年、1992年相继发表了有关中药分类问题的论文[成都中医学院学报,1991,14(4):1-5;中国医药学报,1992,7(3):21-24],梳理了中药分类的历史渊源和背景,探讨了中药分类的历史、理论和方法。她认为中药分类经历了草创、形成、发展、革新,由粗略到精细、由简单到多样、由低级到高级的漫长发展过程,逐步形成了独具特色且较完整的分类方法和体系。《周礼·天官》载“五药养民病”是中药分类的萌芽,《神农本草经》(以下简称《本经》)编辑时明显受到先秦时期“正名”理论、“天人相应”和术数思想的影响,从前人用药经验中选取了365种药物,并据药物性能和使用目的不同分为上、中、下三品。这是我国最早出现的中药分类方法,对后世本草的发展具有深远的影响,其核心思想在于重视中药安全性和有效性。但具体指导药物应用的作用有限,后来逐步被更加具体、指导性更强的分类方法取代。
她认为中药分类是一门理论性和实践性都很强的学科,分类方法随人们对药物认识的逐渐深化而不断发展。古代本草分类主要以指导临床用药和采集辨识药物为目的,出现了按自然属性与按用途分类两大主流体系。《本经》的三品分类开启了按药物用途分类的先河,《本草经集注》(以下简称《集注》)创立了自然属性分类方法和“诸病通用药”,建立了中药二级分类方法,奠定了中药分类的基本框架。自然属性分类方法为古代大型本草采用,采用多级分类体系,部分本草将用途列入分类系统中或作为二级分类,《本草纲目》是按自然属性分类的代表性本草。“诸病通用药”是《集注》以后本草的重要内容,也是按用途分类为基础,后世逐步衍生出按病症、功能、脏腑、经络、药性和治法治则等分类的系统。二十世纪中叶以后,中药传统分类方法与现代科学技术结合,出现了按药物功能、治法治则、药用部位、生产工艺、药材主产区、化学成分、笔画、拼音排序和自然分类系统等分类方法。她提倡中药分类方法和系统的多样化,发掘各种分类方法的合理内核,同时结合实践逐步实现中药分类的规范化、标准化,建立具有中医药特色的分类系统。在《中药分类学》(人民卫生出版社,1997)和《中华本草》(第一卷,第六章;上海科技出版社,1998)两书中,集中展示了万德光教授进行中药分类研究的成果,该成果获2000年四川省科技进步二等奖。
(二)立意临床,提出研究新思想
万德光教授认为中药研究的目标是保障临床用药的安全、有效和有药可用。她在梳理中药品种、品质与药效的科学问题时,提出了“中药品种、品质与药效相关性”的研究思想,认为品种是中药的根,疗效是中药的魂。从中药品种探究其品质,从品种、品质探究其药效,从资源探究其可利用度。要提高中药的疗效,必须重视中药材的品质;要提高中药材的品质,必须重视中药材的品种。优良的中药品种是中药质量的保证,优良的中药材质量是提高中医疗效的保证,资源可利用度是临床有药可用的保障。分析影响中药材品质的诸因素,从而建立一套界定中药材正品、代用品、混淆品与伪品的正确概念与规范标准。通过对中药品种、品质与药效的相关性研究,着重揭示中药材品种的重要性及影响中药材品质的诸因素、中药化学成分与中医药疗效的关系,探索建立体现中医药特色的规范化的质量控制标准体系,为解决中药质量评价、优质药材利用、新产品开发提供依据。
中药品种有两层含义:一是指中药的个药;二是指个药所来源的生物物种或矿物。万德光教授指出中药“品种”的内涵有数量和质量两个层面,不同于栽培学中的“品种”,两者不可混淆。中药品种的数量含义是指种类和数量,其特征随时间和区域的变化而变化;质量内涵是“真、伪、优、劣”,又可分为正品、地区习用品、代用品和伪品等。
指名实相符、质量合格,符合中医临床要求的中药材品种,绝大多数属于法定品种。其中,道地药材具有明显地域特色,属正品药材中的最优品。
指在一些区域具有一定临床使用历史,但未在中医界广泛使用的药材,其大部分种类已收入各省、市、自治区的药材标准中。
指因资源、交通、价格等问题,用资源易得、价廉的药材代替正品药材。包括四种类型:用其他药材代替正品药材,如水牛角代替古方犀牛角,党参代替人参;近缘物种代替正品药材,如长喙厚朴代替厚朴;栽培品代替野生正品;人工合成(培育)品代替正品,如人工培育牛黄、人工合成冰片。
指与正品药材没有相同或相似疗效,仅因药材外形相似或名称相混而冒充正品药材。她认为假药、赝品是一个历史现象,自古有之,并将会长期存在,辨伪打假是一个长期而艰巨的任务。“地区习用品”因基础研究薄弱,往往鱼龙混杂,不能一概否定或一概肯定,应该积极研究,开发利用品质优良的品种,淘汰疗效不确切、毒副作用大的品种。
中药名称有正名、异名之分。正名是中医药界长期约定俗成的名称,包括药材正名和处方名。药材正名通常指法定标准使用的名称;处方正名指法定标准、规范收载的饮片或中成药名称,如大黄、酒大黄、熟大黄、大黄炭等。异名指法定标准以外的俗名,包括文献名、商品名、地方名、饮片异名、处方异名等;文献名指古今文献记载的其他名称,如黄芪有黄耆(《本经》)、戴椹(《名医别录》)、木耆(《新修本草》)、箭芪(《医学集成》)等异名;商品名指用于区别药材商品产地、等级规格或品种特征等的名称,如白芷有祁白芷、杭白芷、川白芷、禹白芷,羌活有蚕羌、条羌、竹节羌、大头羌,黄连有味连、雅连和云连等;地方名指某些地区习用的名称;饮片异名指体现临床用药特殊需求采用的名称,如云苓、潞党参、关防风等强调道地性。另外,还有一些不规范的用名,如为求书写简易,使用省字、别字、谐音字、同义字而形成的名称,如灯草(灯心草)、灵仙(威灵仙)、辛一(辛夷)、别甲(鳖甲)、全虫(全蝎)、固子(补骨脂)等,易引起用药混乱,应予纠正。万德光教授指出,中药普遍存在“同物异名”和“同名异物”现象,是中药药名和品种方面的一个突出问题。所以,规范和统一药名时要慎重研究和妥善处理好“同物异名”与“同名异物”现象,这对保证中药生产、流通、研究、临床用药和学术交流的科学性和准确性都十分重要。
万德光教授将古代本草学家论述中药品种的思想归纳成以下几个方面:
(1)中药品种、品质与产地和生态环境密切相关。该认识贯穿于历代本草中,历代医药学家都重视产地,并不断比较不同产地和品种所表现出的效用差异,如《千金翼方》最早总结出优质药材的产地。
(2)古本草关于“药有子、母、兄、弟”“药之血脉”“品有族”“析族区类”等阐述,是古人比喻中药基原物种的亲缘关系,即某些药物具有一定的亲缘关系或不同基原的古朴认识,它对认识和区分中药品种具有重要的意义。
(3)历代本草学家均对中药品种的“同名异物”与“同物异名”而感到困惑,为“名”与“实”的“乖违”呼吁,不懈努力地进行名实“辨正”,但这一问题的根本解决仍有很长的路要走。
(4)古本草关于中药品种兴废与变迁的论述,至今仍闪烁着真知灼见的光芒,有深刻的借鉴作用。提示我们要用一种历史的、发展的、求实的眼光和态度,对待中药品种的兴废与变迁。
(5)历代医药学家都论及伪药、赝品问题。伪药是一种由来已久的历史现象,伴随着药物出现而出现伪药。因此,辨伪、打假是中医药工作一项长期任务,必须坚持不懈,使假药、赝品无藏身之地。
万德光教授在梳理中药品种问题时,形成了如下观点:
中药品种的延续与变迁与其疗效优劣、药源多寡、记述详实和认识水平,以及中外药学交流、栽培技术、用药经验发掘和技术进步等有关。提出要用发展的观点看待中药品种,处理好继承与发展的关系,继承中有发展,发展中有继承。
中药存在单基原与多基原的情况。多基原中药存在的条件是药物具有基本相同或极相近的疗效,药材具有相同或相似的形、色、气、味。亲缘关系相近物种具有相近似的代谢产物是形成多基原药材的物质基础,因此中药多基原具有有限性。药材基原单一性与有限多原性是保证药材品质相对稳定的基础,同时为发展新品种、扩大药源提供了可能性。而对疗效或成分差异明显的多基原中药,要加强研究,促其分化,另立为新品。
中药品种优选的结果通常是产生新兴品种和形成道地药材。道地药材是中药中的精品,也是传统品质评价的“金标准”。历代都有新兴品种的出现,它不断丰富和发展了中药品种。同时,历代道地药材的产区也处于动态变化中。因此,研究新兴品种和道地药材形成与发展的原因、条件和规律性,是中药研究的一项重要任务,对于药材品种的优选和新资源的开发利用等均具有重要意义。
每种中药均有其固有的性味与功效,但在一定条件下,又能改变其原有的性效。即“品种虽同,在一定条件下,性效可变”,提示我们应重视影响中药性效的诸因素,根据不同情况,保持、利用、增强、改善或消除这些因素,以发挥其最佳疗效。万德光教授在主编的《中药品种品质与药效》(上海科技出版社出版,2007)中,选择了108种常用中药,系统论述了其历史源流、品质比较、品种品质与药效的相关性等,对中药质量控制研究和临床应用具有很好的指导作用。
(三)诠释经意,创建中药新理论
中医药学在长期不断临床实践和探索过程中,总结形成了以“四气”“五味”“归经”“升降浮沉”“有毒无毒”为核心的中药药性理论,是目前中药理论的核心和中医药理论体系的重要组成部分。中医药国际化、标准化是我国中医药工作长期的战略目标,而目前中药理论创新不足,特别是中药品质理论的欠缺已成为制约实现这一战略目标的重要因素之一,难以化解中药产业的“生死符”——标准。万德光教授在数十年的中药研究和理论探索中,诠释《黄帝内经》有关“天人相应”“天药相应”“药人相应”的思想,首次界定了中药品质的内涵和外延,厘定中药品质的概念,创建了中药品质理论,填补了国内外空白。
万德光教授在开展数十种中药“品种品质与药效”相关性研究后,在总结自己研究工作的同时,分析梳理了国内外同行的研究成果,厘清了中药品质的热点和关键问题。首先,规范中药和中药品质的概念。她提出,中药是指在中医药学理论指导下认识和使用,并以中医药学体系的术语表述其性能、功效和使用规律,用于预防、诊断、治疗疾病及康复保健等方面的物质。中药品质是一组中药固有特性达成中药临床要求的整体特征或特性,中药品质主要可分为种子品质、立地品质、栽培品质、采收加工品质、储存品质、饮片(含配方颗粒)品质、提取物品质、中成药品质等。前五者直接影响药材品质,后三者直接影响临床疗效。而药材品质是饮片品质和中成药品质的基础,要提高中药的疗效,必须重视中药材品质;要提高中药材品质,必须重视中药种子品质。优良的遗传品质是中药材质量的保证,优良的药材质量是提高中医疗效的保证。
其次,厘清了中药品质研究的范畴,安全有效、稳定可控是中药研究的核心。万德光教授在总结现有中药品质研究成果,结合自身研究经历,指出中药品质研究应把性、效、用进行有机关联,主要包括种子品质、立地品质、栽培品质、形态品质、加工品质、化学品质、效用品质等几方面。其中,种子品质、立地品质、栽培品质是决定了药材品质,形态品质、化学品质是中药品质的表征形式,加工品质直接影响效用品质,效用品质是中药价值的核心,直接决定了中药的医疗和保健价值。
万德光教授在长期的科研和教学工作中,不断加深对中药理论问题的思考和认识。她认为中医药延续存在了两千多年,自有其本身固有的规律,无论继承与创新,都只能在自身内部寻求规律。在中医药继承与创新的问题上,盲目“崇西”、贬低和否定传统,或奉传统为神明、拒绝革新,都是错误的、不利于发展的。只有采取开放性、尊重多元化的态度,才有利于发展。
中药理论可分为三个层面:第一是临床应用层面,即药性理论,包括四气、五味、升降浮沉、归经等;第二是药物制备层面,即制药理论,包括药材加工、炮制、制剂等;第三是药材本体层面,包括立地条件、种质资源、道地药材、品种鉴定、质量评价等。第一个层面,传统的中药药性理论比较系统,现代研究有所起步,但革新的难度大,当前沿用传统仍是主流。第二、第三层面受现代科技发展的推动,继承与创新都有进展,但突破性的理论创新亦少见。中药的理论与技术方法密切关联,没有理论指引,先进的技术、方法难以产生,而技术、方法的革新实践,也常常会推动理论上的创新。中药理论创新不足,已成为制约中医药发展的一个重要问题。
万德光教授运用现代科技知识和成果,审视“天人相应”“天药相应”“药人相应”的观点,探讨了中药品质的理论和方法学问题,构建了中药品质理论的九个论点:
遗传因素对生物源中药品质的形成起主导作用。首先,遗传决定生物性状特征。生物性状是指生物的形态结构和生理功能的特征,如株高、形态、种皮颜色等等。遗传物质中决定生物体的形态特征或生理特性的小单位是基因,基因与性状的关系是相互对应的关系,即基因控制生物性状。生物生存所需的能量、营养均需通过“代谢”获取,一旦某种“代谢途径”出了问题,生命活动就会受到影响;代谢调控具有特异性、构成性、发展性和生理性。遗传主导生物生理功能特征,遗传潜势对植物代谢的控制,使植物某一器官、组织或全体保持了代谢产物的基本恒定,维持了中药临床疗效的基本稳定。其次,亲缘关系决定中药品质差异。植物在漫长的演化过程中,形成了或远或近的亲缘关系。一般而言,分类地位愈接近的物种,不但外形相似,其亲缘关系(遗传关系)也接近,新陈代谢的类型也相似;新陈代谢的类型愈相似,代谢产物就愈相似,常常具有相似的生理生化特征,即具有相似的品质。亲缘关系愈近,共同性愈多;亲缘关系愈远,共同性愈少。同属植物的亲缘关系相近,因而往往含有近似的代谢产物(即化学成分)。
药用植(动)物的代谢产物除受遗传因素的主导外,适宜的生长环境也是形成优质稳定中药材的必备条件。环境因子对中药品质的饰变,主要通过气候因子改变影响中药品质;地形因子通过对其他生态因子的再分配作用,间接地影响植物的生长和分布。生物因子包括动物、植物、微生物等,以及生物之间的各种关系。生物有机体在其生存环境中甚至其体内都有其他生物的存在,它们之间存在复杂的生态关系。环境(内环境和外环境)生物因子的变化将引起生物代谢和抗性的变化,从而影响中药的品质。
丰富的生物多样性不仅直接提供丰富的药源,同时也提供了中药生存的环境。生物多样性的存在对维持和稳定中药品质、资源的持续利用等方面起到了重要的作用。遗传多样性维持着中药品质的稳定,丰富遗传多样性不仅维持了中药品质的相对稳定,也为药用资源的创新和提高提供物质基础。因自然界个体之间的基因交流频繁,在一定的区域内生物个体之间的遗传差异小,因而基本维持了中药品质的长期稳定。物种多样性维系着充足的药用资源,亲缘关系相近物种的使用维系了中医临床有药可用,也维持了中药品质的持续利用。生态多样性孕育丰富药用资源。
中药的品种、质量、用法和疗效,一方面由于疗效恒定而代代相传,例如当归、黄芪、知母、栀子、牡丹皮等常用中药,从汉代就沿用至今;另一方面历代都有新药物和用法的出现,但部分中药如“过往云烟”,成为本草中“有名未用”之品。可见中药品质始终处于继承与发展二者相互交织之中,这就是中药品质的传承。从《本经》收载365种到《本草纲目》收载1892种药物,发展到《中华本草》收载药物8980种。整个“本草”(药物)专著由古至今的编写过程中,体现了整个中药品质的传承历史。
中药是中医临床治疗和养生保健的物质基础,每一味中药都有其特定的性、效、用(包括性味、归经、功能与主治)。在现存最早药学著作《本经》序例谓:“药有酸、咸、甘、苦、辛五味,又有寒、热、温、凉四气,及有毒、无毒。阴干、暴干,采造时月,生熟,土地所出,真、伪、陈、新,并各有法。药性有宜丸者,宜散者,宜水煮者,宜酒渍者,宜膏煎者,亦有一物兼宜者,亦有不可入汤酒者,并随药性,不得违越”以及后世医家有“医准、方对、药不灵”的论述,充分说明中药品质对临床疗效的决定作用。中药效用优选药用资源、产地、加工方法等内容。
古代中医药学家已认识到药物的效用除与自身(遗传)特性相关外,立地条件、加工炮制和用法等均会影响其临床疗效,并在人工干预调控中药品质方面积累了丰富的经验。因此,改变药物的生长环境条件、加工炮制和用法必然影响中药的品质。万德光教授把通过农艺措施、采收、加工、炮制、用法等人工方法干预中药品质过程,归纳为“中药品质的多元调控论”。
中药商品物流最早是自然经济的产物,不具有现代物流的全部特性。中药的贮藏、运输历史可追溯到商周时期,随后经过不同医药学家的医疗实践活动和不断创新与集成,形成独具特色的中药贮藏养护传统技术和方法。中药商品物流对临床疗效影响主要体现在久贮后对中药品质的影响,贮运不当降低中药品质,从而要求中药商品物流中采取保质措施。
中药取自大自然,由于古人对生物认知的局限性和生物某一局部组织器官相似的较多,可以说药物的出现,即伴生了伪药的出现。随着现代科学技术的进步,现代生命科学和分析分离学科的技术手段已大量应用到中药的辨伪中,但并不是说我们拥有现代科技武装的“火眼金睛”就没有无法辨识的伪品,可高枕无忧。从古代辨伪文献论述可见伪药、赝品由来已久,伴随着药物的使用而出现。必须看到中药的辨伪、打假是医药战线上一项长期而艰巨的任务。
中医药界不断地把其他区域的药用资源纳入中医药体系,并用于中医临床实践;同时也不断吸纳外域医药知识,融入到中医药体系。一方面贡献自己的医学知识为人类健康服务,如在朝鲜半岛、日本群岛以及东南亚各国传统医药学的形成和发展中都有中医药的卓越贡献,如麻黄素、小檗碱、青蒿素等的发现和利用均是中医药知识的重大贡献。在全球资源共享的历史背景下,中医药界应该在学术上和理论上积极为参与“资源共享”,为保护我国药用生物资源和接纳全世界药用生物资源作准备。构建我国药用资源的系统研发技术平台,做好有关法规的制定,加快人才培养和储备工作,提高我国自主创新的能力,充分利用有关的国际条约来保护已有的研究成果和传统医药资源。
万德光教授在主编的《中药品种、品质与药效》《中药品质研究—理论、方法与实践》《四川道地中药材志》等论著中体现了中药品质研究的成果,该成果获2012年四川省科技进步二等奖。
(四)植根中医药,建设品质保证体系
中药是中医临床治疗的物质基础,也是具有民族特色和拥有自主知识产权的新药创制的源泉。万德光教授在分析中医药国际化进程中存在的问题和中药品质的自身规律后,提出中医辨证施治用的是“药味”(化学成分组分群),而非单一的化学成分。中药的“发汗解表”“清热解毒”“活血化瘀”“回阳救逆”等功效,是中药饮片组成的复方中所含化学成分组分群的整体作用效应。这种物质群是一个有机的整体,包括其所含物质数量和比例等关系,都会对疗效产生影响。如《伤寒论》的桂枝汤、桂枝加桂汤、桂枝加芍药汤三方的药味相同,但药物的剂量不同,功用与主治不同。因此,中药标准研究应植根于中医理论和临床实践,建立体现中医临床用途需求的中药材、饮片、中成药的品质控制标准,才能满足中医药事业发展的需求。
鉴于中药成分的复杂性、多样性,有效成分或组分群认知的局限性和资源的有限性。因此,不能把中药品质保障依赖于终端产品的检测方面,有必要进行全面、系统的研究,规范中药的种源、立地条件、栽培技术、采收技术、加工炮制、制造、贮运等各环节,建立中药品质全程质量保证体系,才能真正保证中药的品质,有效保证中药的安全性和有效性。在我国目前已实施GAP、GMP、GEP、GCP、GLP等规范和标准的基础上,应极力推动我国中药品质保证体系建设的进程。她认为今后应重点加强国际标准制定的方法和程序的分析研究,结合中医药特点,尽快制定指导中药标准化指导的技术操作规范,同时加强实验室质量保证和认证体系建设等工作,以及前GAP、资源评价规范、种质资源评价和贮运规范等的研究与标准的制定。虽然一些国际组织和部分国家已着手中药标准的研究和制定工作,但由于文化差异和对中药内涵认识上的差异,其他国家无法形成系统的研究体系。因此,在制定中药的国际标准时,我们具有很大的主动权。中药国际标准的制定应该本着“我主人随”的原则,完成中药品质保障体系系列标准的建设工作。从而建立完善的中药质量保证体系是中医药事业发展和走向世界的时代需求。
万德光教授在主编的《中药品质研究——理论、方法与实践》和相关的论著中,展现了中药品质保证体系建立的思路和方法。
(五)倡导和谐发展的中药资源科学观
万德光教授从1960年参加第一次全国中药资源普查开始,就围绕中药资源的利用开展了大量的资源调查和资源利用研究工作,撰写了相关的研究论文,主撰出版了《四川植物志·远志科》(四川民族出版社,1989)和主编出版了《四川道地中药材志》(四川科学技术出版社,2005)。她分析中药资源的自然属性和社会属性后,认为中药资源可持续发展利用是一个涉及多方面的系统工程,既要防止物种灭绝,又要满足临床用药需求,确保持续利用。为实现“人类与环境”和谐发展,她倡导中药资源科学观:
要从中药资源在自然资源和社会系统的地位,认清中药资源在地球这个大系统中的位置和作用,尽一切努力使其可持续存在下去,以造福人类。中药资源在开发利用时,除考虑本身对系统内部资源的影响外,还必须考虑对其他资源的影响,通过协调各子系统,使它们之间达到综合平衡,以寻求整个系统的功能最优,追求资源区域利用的整体效果。
中药资源的开发利用,一般包括三个层次:一是中药农业,即用农学、生物学手段开发药用植物和药用动物,获取原料型中药材;二是中药工业,即用传统或现代工业的制药手段将中药材加工成中药饮片、中药制剂或保健品等;三是中药商业,即用物流保质的技术和方法保证中药材、中药饮片、中药提取物和中成药在流通中的品质。提示对中药资源要重视综合利用,力求深度开发,增加附加价值,提高经济和社会效益。
中药资源存在地域性和分布不均衡性,认识和把握中药资源的地域性,有利于各地区的资源优势互补,打破封闭分割状态,实现优化合理配置资源。
自然界中各种自然资源之间的依存关系和平衡关系,开发利用中药资源,必须树立珍惜资源、掌控极限的观念,认识其再生、更新的有限性,保护药用生物种群的栖息环境和生产能力,使中药资源的开发利用功能与中药资源的再生增殖、换代补偿功能相适应,保持相对平衡。
从全球的视野看待中药资源,以资源的开放观为指导,打破地区经济封锁,以实现资源优势互补;打破部门和产业资源子系统的经济封闭,以实现产业结构动态优化,合理配置资源。把资源开放流动的闸口打开,既要“走出去”,又要“引进来”,全方位地对内对外开放,有利于合理利用国内外的各种资源。中医药界应该在学术上和理论上积极参与“资源共享”,为保护我国中药资源和接纳全世界生物资源作准备。
探讨人类和中药资源的伦理关系,把握人类与中药资源关系的价值判断和理性选择,这是人类应如何认识、对待和处置资源的问题。以人为本,人与自然协调发展是中药资源伦理观的基础。人类的一切行为和价值判断无疑要考虑是否有利于自身生存和发展,同时还要考虑自然资源的利弊得失,把进步与发展建立在自然和人类共同利益的基础上。
重视中药资源的产权界定和产权关系,树立资源产权观,开展中药资源产权的转移,明晰中药资源的产权价值,才能有利于理顺中药资源产业链的相互关系,建立中药资源的“租-税-费”体系,依法实现中药资源的各种权益,并通过法律和人类活动加以约束和规范,贯彻资源利用、配置与保护统筹兼顾的原则,实现持续发展的目标。
索本求源,宏观上从全球和人类发展角度观察和阐发了资源问题,对中药资源领域的创新和发展具有重要的启迪作用。这些论述对中药资源的研究、利用和保护均具有重要意义。万德光教授在主编的首部研究生教材《中药资源专论》(人民卫生出版社,2009)和相关论文中,集中展现了她在中药资源利用和保护方面的学术思想。
三、教学经验与科研实践
万德光教授在长期教学与科研实践中,始终本着求真务实的精神,把担当责任放在首位。她获得国家级教学名师奖,媒体采访她时说:“我心中的名师不在‘名’,而在‘明’,即做一个明白的教师、明德的教师、明智的教师。”她一贯力行“四个并重”:教书与育人并重,言传与身教并重,做学问与做人并重,教学与科研并重。她说自己50多年教学与科研生涯中最深的感悟是:师贵育人,人贵笃学,学贵融通,通贵博采。这表达了她为人治学的态度与情怀。
(一)教学经验
万德光教授到成都中医学院(现成都中医药大学)工作之初,适逢1959年中药学本科教育开办之时,她常说“她与中药教育同成长”。万德光教授在从事中医药教育工作50余年的生涯中,历任中药专业课程教师、教研室主任、药学系副主任、副校长,始终以锲而不舍的精神,坚持在教育教学一线,把教书育人放在首要地位,重视学生素质和能力的培养,重视中医药教育的改革创新。一直注重教材建设、课程建设、专业建设、学科建设和人才培养,其多项研究成果获得国家、省部级奖励。推进了我校的学科建设和人才培养,如我校的国家级重点学科从无到有,博、硕士学位授位学科点从5个增设至20多个。她在从教生涯中对自己教师职业的要求是“人是需要一点精神的,办好教育是需要一点精神的,当好教师是需要一点精神的”。她重视教育教学研究与实践,做了大量的工作,取得显著的成绩。
万德光教授长期坚持以教材建设为载体,育人为课程内涵建设的核心,培养高素质中医药人才为教学目标。中药专业创办之初,“三材(才)”(教材、器材、人才)建设任务紧迫。其中,中药专业课程建设是当时面临的重要任务,学校在中药专业的课程体系建设和教材建设中,着手进行中药科学化的课程教材建设工作。1961年,她以初生之犊不畏虎的精神,以历代本草收载的动物药为据,融合动物形态学、分类学和中药学知识,创编了《药用动物学》(油印本)讲义。在创编之初,她就察觉到动物药的重要性和资源的局限性,最早将药用动物引种驯化、资源保护与发展的知识纳入教材和教学内容。1993年,她总结了30余年的教学经验和国内外动物药研究的成果,组织了一批专家参加编写,由她牵头主编出版了国内首部《药用动物学》(上海科学技术出版社,1993)教材,推动了国内动物药研究人才的培养。1996年,该项成果获国家中医药管理局优秀教材一等奖。2009年,她再次组织20余所高校教师主编出版了“十二五”规划教材《药用动物学》(上海科技出版社,2009)。该教材不仅进一步推动了人才培养,而且在有效解决动物药基原和药用部位等的科学性问题,以及资源保护与持续利用等方面起到了重要引领作用。
她一贯重视并支持课程教材建设工作,1977年、1980年,她分别参加了首部中医院校试用教材及全国高等医药院校试用教材《中药鉴定学》和《药用植物学》的编写,执笔撰写了部分内容。1992年,她受聘为普通高等教育中医药类规划教材编审委员会委员,并担任了首版本科规划教材《药用植物学》《中药鉴定学》《中药化学》的主审。近些年来,为适应中医药研究生教育发展的需要,全国启动了高等中医药院校研究生规划教材编写工作,她作为第一主编会同22所医药院校及科研院所的专家,编写出版了首部研究生规划教材《中药资源专论》,供中医药、中西医结合相关专业研究生使用。50多年来,万德光教授就是这样坚持不懈,为不断适应中医人才培养的需要,推进课程教材建设工作。
为了将教材、课程建设和人才培养紧密结合在一起,2000年她主持了“药用植物学”四川省重点课程建设,2003年主持“药用植物学”四川省精品课程建设,2006年主持“药用植物学”国家级精品课程建设。她注重课程内涵建设,特别重视在课程教学中将培养学生人生观和专业知识与技能的学习联系在一起,使课程教学与中医药人才培养相结合。教学中强调教师忌说教、训诫,应是“随风潜入夜,润物细无声”地融于专业知识传授中,真正做到“师者,所以传道授业解惑也”。如在“药用植物学”课程教学建设中,就针对不同的教学层次提出模块化教学,探讨课堂、实验室、野外等教学环节的内容、方法与形式,注重教学中将培养学生生命价值观和专业知识与技能的学习联系在一起,构建了药用植物学创新型课程,并发表了相关的课程教学改革的论文。在课程体系建设方面,2008年她领衔主持了“中药品质国家级教学团队”的建设,亲自带领中、青年教师参加教育部相关机构组织的教师教学能力培训班,派送青年教师外出参加培训学习。2009年、2010年她亲自给教师讲示范教学课,还组织经验丰富的教师给青年教师上示范教学课,并主持召开了多次青年教师培训暨教学经验交流会,使承担药用植物学、中药鉴定学、中药化学、药用动物学、中药商品学等系列课程的青年教师的教学水平、科研能力得到很快的提升。万德光教授作为中药科学化的践行者,在教材建设、教师队伍建设、人才培养等方面做出了重大贡献。
1983~1998年,她担任学校副校长期间,正值中医高等教育发展时期,在改革发展的新形势下,中医药教育面临人才培养优化的问题。其中,课程设置和专业设置优化是其核心问题。在调研的基础上,她提出了“中医高校课程设置优化”[中医教育,1986,(2):5-6]、“中医高校本科专业结构合理化”[中医教育,1987,(1)]和“中医药本科专业目录的修订建议和思考”[广西中医学院学报,1998,15(1):13-14]等改革建议。她分析了现行课程设置的弊端,“多”“重”“散”,影响了中医药人才培养的质量及中医药学术的继承、发展。针对弊端,她提出了课程设置优化原则,以及正确处理基础课与专业课、中医课与西医课、中医大科与小科、必修课与选修课的关系,对推动中医药院校课程体系建设起到了重要作用。她身体力行,勇于承担,在中药专业课程结构调整优化建设中,开设了系列新课,并亲自讲授“中药现代生物技术”“中药品种品质与药效”等课程。授课内容既保持了中医药特色,又引入了新理论、新方法、新技术。在完善学生知识构架,以及培养创新能力等方面取得了良好效果。
1998年,针对当时国家教育部正组织进行的专业目录调整工作,本着拓展专业口径、增强适应能力、坚持科学性、遵循教育规律、充分体现中医药特色与优势,培养具有适应社会需要和时代特征的中医药人才,她和教改研究团队,在调研基础上分别提出了中医类、中药类专业目录调整的建议,其中特别分析了中医、中药历史上同源,理论同属,二者互根互用的特点,建议中药专业从药学专业中独立出来,与中医学类并列的专业学科目录设置,这样更符合中医药学的实际,有利于中医药特色的保持及并行发展的中医药教育规律的实现。该建议在国家专业目录修订中,受到了重视和采纳。
当代中医药教育纳入了大教育之内,万德光教授提出在遵循教育规律办学的同时,中医药教育还必须重视保持中医药的特色与优势,体现中医药知识与技能为主体的特征,培养适应社会需求、有较大发展潜力的中医药人才,推动了中医药教育和教学改革进程。她在分管学校教学工作期间,先后主持进行了“高等中医药教育按类招生分段教学培养模式的改革与探讨”“面向21世纪中医药人才培养模式改革的研究与实践”“中药类专业教育模式及课程体系改革、办学体制改革与高等中医药跨学科复合型人才培养模式建立的探讨”“21世纪初中药学专业人才培养模式改革的研究与实践”等教育研究课题,在大量调研的基础上。发表了研究论文20余篇,取得了多项实质性的教学成果。其中“高等中医药教育按类招生、分段教学培养模式改革实践”获四川省教学成果一等奖(1997年)和国家级教学成果二等奖(1998年),“中医药大学生学习情况调查”获国家教育部八五重点课题优秀成果三等奖(1997年),“加强中医药大学生学习的研究和指导,深化教育教学改革”获四川省教学成果一等奖(1997年),“面向21世纪中医药人才培养模式改革的研究与实践”获国家级教学成果奖二等奖(2001年),“中医药专业人才培养模式改革的研究与实践”获四川省教学成果一等奖(2004年),“中药创新人才培养模式的构建与中药理科基础基地建设的实践”获四川省教学成果一等奖(2010年)等。
万德光教授与教改研究团队在大量调研的基础上,贯彻“边探讨研究,边付诸实践”的原则,推动了学校教育和教学改革进程。如1986年在全国率先实行中医专业文理兼收的招生改革;1991年探索招收有临床经验学生的中医本科教育改革;1995年推行“按类招生,分段教学”“中期分化,广进精出”的中医药人才培养新模式;1996年与四川大学合作,整合资源优势,设置并联合培养七年制中医学专业;1997年开办全国唯一的中药学基础国家理科基地班。这些改革措施明显提升了我校中医药人才的培养水平和质量,培养造就了一批高素质、高质量的中医药人才,为中医药事业发展和人民健康事业做出了突出贡献,在国内外具有广泛的影响。同时,她根据自己积累的经验,主编出版了国内第一本指导中医药大学生学习的《中医学习学》(四川科学技术出版社,1992),帮助中医药大学生走向成才之路。万德光教授对中医药高等教育的改革和发展做出了重要贡献。
(二)科研实践
万德光教授在长期科研实践中,针对中药品种繁杂众多,化繁为减,颇有创意地将研究对象分列为:单基原中药、多基原中药、同基原多部位中药、动物类中药,各有侧重地进行研究,成果丰硕。
【理论阐微】
单基原中药是指只来源于一个生物物种特定器官组织的中药材。如丹参、川芎、红花、虎杖、茯苓、头花蓼、银杏、金银花、款冬花、薄荷、荜澄茄、贯叶金丝桃、川楝子等。这类中药的生物来源单一,药用部位稳定,数量最多,约占《中国药典》(一部)所收载药材种类的70%。
古代本草著作中对中药基原问题的记述较模糊,常以产区来确定药材的质量。单基原中药存在“单基原单道地”和“单基原多道地”两大类。万德光教授认为单基原中药在历史上资源丰富,或可替代性不强;品种主要以延续为主,变迁为辅。目前单基原中药主要的工作重点是:①资源稀缺濒危品种研究以发展引种、驯化,人工扩大资源量,以满足临床对资源的需求为重点;若人工培育困难,则首先开展替代资源的研究。②单基原单道地的品种以规范化生产,稳定和保证药材的质量为主。③单基原多道地的品种以明确各产地药材临床作用的同质性和特异性,明确不同用途的优质药材生产地,阐释药材品质形成机制和建立相应控制的技术方法等为重点,确保药材质量满足中医临床的需求。她带领其团队以丹参、红花、川芎等为载体,在对上述问题研究中取得了多项成果。
【研究示例】
丹参来源于唇形科植物丹参Salvia mihiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。主产四川、山东、河南、河北、陕西、山西、江苏等省,是典型的“单基原多道地”的类型。通过对全国7省26个样点的丹参进行了历史资料、环境调查、遗传背景、质量分析和异地引种研究,首次揭示了丹参资源环境、品种和质量的关系,主要获得了以下成果:①根据本草文献,结合气候、水文考证分析,提出黄河河道向南迁徙引起丹参的道地产区向南迁徙。唐朝末期黄河流域由暖湿气候逐步过渡明清以来的冷干气候,引起道地产区向温暖地区迁移,这是明代出现了道地“随州”、清末以来出现道地“四川”的重要原因。②土壤环境分析表明,丹参适应性强,主要生长在黏性褐土、黄褐土、红黄壤中,Cd是产地土壤环境污染的主要因素。根际微生物中氨化细菌为优势菌群,硅酸盐分解菌和反硝化细菌次之;栽培丹参引起土壤真菌化改变,是引起连作障碍的主要因素。丹参根系行为改变了元素的有效性,提高了土壤中Fe、Mn、Zn可给态的量,降低了Cu可给态的量,大幅度提高了根际土Zn/Cu值、降低Fe/Mn比值,并依据元素可给性拟定了土壤适宜栽培丹参的元素有效态评价模型。③遗传分析表明,丹参在细胞核遗传(EST-SSR)和细胞质遗传(cpSSR)上变异均处于中等水平,但各地区上差异程度不同;各省区间的遗传变异均以种群间的遗传变异为主,各省区内种群间的基因流有限,省区间的基因交流比较明显。④微生态分析首次证实丹参属菌根型植物,从丹参根际土壤中共分离出21种AM真菌,其中球囊霉属(Glomus)为优势种群。四川、山东、河南和陕西产区的丹参内生真菌有3纲5目8科20属,镰孢属是其共有优势属;以山东产地内生真菌类群最为丰富,且具有4个特有种群,内生真菌菌群构成具有明显的地域性。⑤药材质量研究表明,丹参酮ⅡA质量分数与丹参中脂溶性成分含量之和成正比,丹酚酸B质量分数与丹参中水溶性成分含量之和成正比,丹参药材可分为丹参酮型和丹酚酸型两类。药材中无机元素特征体现地域性和异质性,Zn/Cu值可作为划分产地的标准;药材存在Cd、As、Pb污染,尤以Cd污染严重。⑥异地引种实验首次证实丹参的质量受到遗传和环境饰变的双重作用,丹参种质中有遗传主导和环境饰变两种类型,其中山东平邑、山东临朐、山东沂南、河北行唐等地的种质是环境的饰变为主的类型。通过以上的系统研究,对认识丹参演变和品质的形成机制,完善质量控制标准,指导生产等均具有重要的学术和现实意义。
【理论阐微】
多基原中药是指来源于两种以上生物特定器官或组织的中药材。如远志、川木通、花椒、威灵仙、石斛、山银花、桃仁、五味子、黄连、川贝母、赤芍、枳实、枳壳等。中药基原的多源性自古有之,如《集注》谓“菊有两种”,《新修本草》注云“蓝实有三种”等等。古本草中,一药数图者甚多,这是多基原中药自古存在的明证。多基原中药约占《药典》收载中药材总数的25%。
万德光教授认为随着生物分类认识的深化,以及满足临床用药的需求,多基原中药的种类处于变化发展之中。临床疗效基本相同或极其相似,是多基原中药成立的关键。亲缘关系相近、药材性状特征基本相同是多基原中药形成的基础。如《药典》收载的多基原药材中,同科同属的药材占总数的85%左右,同科不同属者约占12%,不同科者仅占2%左右。亲缘关系相近的物种,提供了发展多基原中药品种的可能性,也是新药开发研究的内容之一。同时多基原中药受临床疗效、药材性状、成分相近程度、资源量等因素制约,从而决定了其基原物种具有有限性。此外,亲缘关系并非形成多基原中药的唯一条件,如天竺黄、紫草、小通草、青黛、土蟞虫等少数中药来源于不同属甚至不同科的生物。因此,临床疗效才是多基原中药成立与否的决定条件。
她进一步指出药材基原的单一性与有限多原性,一方面为药材的相对稳定提供了基础条件,另一方面也为发展新品种、扩大药源提供了可能性。多基原中药成立与否的决定条件是中医临床疗效,因此不能任意增加其基原。有些原来的多原性品种,因发现某个基原具有新成分、新疗效,从而产生品种分化,使之脱离原药名而另立为新品,另起新名。如石斛、淫羊藿、黄柏等都出现过品种的分化。因此,目前的多基原中药主要工作重点是:①明晰多基原中药的历史源流,重视质量等同性研究,发掘其科学内涵。②明确主流品种、优质品种和道地产地。③阐释各品种和产地化学成分的差异,建立鉴别和质量评价的标准。④开展优质品种的引种、驯化,实现人工扩大资源量,确保药材的质量和产量,以满足临床对药材资源的需求。她带领其团队以远志、川木通、威灵仙、桃仁、花椒等为载体,在此类问题研究中取得了丰硕的成果。
【研究示例】
远志为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.或卵叶远志Polygala sibiria L.的干燥根,属典型的二基原中药。1985年万德光教授独撰研究论文“四川省远志科远志属植物种类、分布、药用情况的调查报告”(成都中医学院学报,1985,2期),1989年编撰《四川植物志·远志科》,1995年开始围绕主流品种、主产区、质量标准和炮制工艺和资源利用开展了相关研究。她依据中医临床功效系统研究远志30余载,在品种、资源、道地性、遗传多样性、品质评价、炮制机理、培育技术等方面取得了以下成果:①通过对历代医药文献的梳理,明确“安神益智”“祛痰止咳”“散瘀消肿”是其主要功效,临床主要用于失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚、咳痰不爽、疮疡肿毒、乳房肿痛等。宋代以前远志的基原植物主要为远志P.tenuifolia Willd.,宋代本草出现了多种来源,明·李时珍谓“有大叶、小叶两种”,经考证小叶者与远志P.tenuifolia Willd.一致,大叶者与卵叶远志P.sibirica L.一致,后世一直沿用,属历史形成的二基原药材。在宋代以前远志主产地在山东泰山和鲁南地区,宋代以后逐渐扩展至河北、河南、山西、陕西等地。古本草以山西、河南为道地,今以山西、陕西所产质量最好,产量最大。历代医家认为远志“戟人咽喉”,须经炮制用于临床。《华氏中藏经》就有“去心”,《雷公炮炙论》载有“甘草汤浸宿”的炮制方法,宋代以后出现了甘草制、蜜炙、朱砂制、姜汁制、酒炙、灯心草制、复制等炮制方法。历版《药典》多采用切断(未去心)、甘草制、蜜制方法,《全国中药炮制规范》还收有朱砂制法。可见,甘草制、蜜炙是目前临床常用的远志炮制方法。②1996—1999年和2004—2005年分别对全国远志野生和栽培资源、商品流通情况的调查表明,野生远志P.tenuifolia Willd.分布于东北、华北、西北和华中地区,卵叶远志P.sibirica L.分布于东北、华北、西北、华中、华南、西南地区。从14个省区38个点流通的远志商品调查发现,远志药材商品的主流品种是远志P.tenuifolia Willd.,卵叶远志P.sibirica L.所占比例极小。首次发现并报道了远志药材新的掺伪品麦冬须根。太行山地区是远志的主产区,野生资源不断减少,山西、陕西、甘肃等地开始人工栽培,以山西栽培面积最大。③采用RAPD、ISSR和AFLP技术、毛细管电泳技术、等位酶分析技术,从核酸、基因和蛋白质三个层次进行了远志种质资源遗传多样性分析,建立了RAPD和ISSR标记鉴定远志和卵叶远志的方法;首次克隆了远志中鲨烯环氧酶基因部分序列,对解决远志栽培品种种质混乱、品种选育等具有重要的现实意义。④围绕远志的主要临床用途,以“安神益智”功效为切入点,以主流品种远志P.tenuifolia Willd.为研究材料开展了质量标准研究。首次明确远志总皂苷元有明显的镇静催眠作用,是远志镇静安神的有效组分群,分离鉴定了能代表远志主要功效的皂苷元——远志酸;并以远志酸为指标性成分,建立了能较确切关联功效的药材质量标准,填补了远志质量标准中无定量指标的空白。该成果被《药典》(2005年版)采用。⑤对5省14个点野生远志P.tenuifolia和卵叶远志P.sibirica药材中远志酸的含量测定结果表明,四川茂县产远志P.tenuifolia.和卵叶远志P.sibirica远志酸含量最高,分别达4.88%和3.48%,陕西淳化、山西太谷产远志P.tenuifolia和四川九龙产卵叶远志P.sibirica次之。甘肃、陕西和山西等省9个产地栽培远志P.tenuifolia药材中远志酸含量以山西沁源4.69%,最高;山西汾阳、山西繁峙和陕西韩城,分别为3.93%、3.79%和3.26%;甘肃镇原为0.88%,最低。以主产区山西的气候因子、土壤条件影响远志药材质量的研究结果表明,年、日照时数和无霜期是影响药材中远志酸含量的主要气候因子,其次是7月平均温度和年降水量;土壤有效磷及水分含量是影响远志酸含量主要土壤因子,其次是全磷和有机质含量,再次为全氮和全磷含量。远志总糖含量以晋西北气候区平鲁为界,平鲁以南,各气候区远志总糖含量由南向北,由西向东逐渐降低;糖类含量显示了和地理气候的相关性。山西野生远志以河保兴丘陵气候区兴县远志为界,向北各气候区野生远志酸含量逐渐减少,向南到上党气候区为止,各气候区野生远志酸含量逐渐升高。在山西境内从南到北,前三个气候区与后五个气候区远志酸含量与皂苷对红细胞的半数致死量(LD50)倒数变化趋势基本一致,但中间六个气候区二者变化趋势不明显。以上研究表明产地、环境对药材质量影响较大,为远志栽培物种和产地的选择提供了有力的技术支撑。⑥通过主流品种远志P.tenuifolia Willd.的种子贮存特性、播种方式、栽培密度、肥料需求特性、良种选育、种子采集时间和方法等方面的研究,从种子质量标准、氮磷钾需求规律、水肥高效耦合、需水规律、蚜虫防治、根腐病防治、生长动态等七个方面建立了远志高产技术路线,建立了远志规范栽培技术。这些结果为远志品种选育、规范化生产提供了有力的技术支撑。⑦以临床常用的生远志、甘草制远志和蜜远志3种饮片为对象,围绕“安神益智”“祛痰止咳”功效,开展了炮制工艺(含辅料甘草水煎煮和蜂蜜炼制)和饮片质量标准的规范化研究,结果表明蜜远志、甘草制远志、生远志的镇静催眠作用无显著性差异,甘草制远志能减少小鼠跳台错误次数和小鼠脑内5-HT、NE及DA含量均升高;蜜远志止咳化痰作用强于生远志,甘草制远志与生远志相比仅有增强趋势。此研究结果阐释了远志炮制机理,确定了炮制关键工艺技术参数,制定了3种饮片炮制标准操作规程(SOP),经中试验证合理、可行,能满足大生产的要求,制定了远志饮片的质量标准。
万德光教授历时三十余载,完成以上研究,体现了她以临床疗效为核心,中药功效为切入点,从中药品种探究其品质,从品种、品质探究其药效,分析影响中药临床疗效的诸因素,建立中药品质控制标准,以保证中药临床疗效的学术思想;坚持传承不泥古,发扬不离宗,多学科结合解决中药品质问题的科研理念和学术特点。该系统研究中各阶段性成果先后获部省级以上奖励3次,发明专利2项。
【理论阐微】
同基原多部位中药是指来源于相同生物物种,而不同器官组织作不同的中药使用。同基原多部位中药包括单基原类型,如“桑叶、桑椹、桑枝、桑白皮”“陈皮、橘核、橘络”“益母草、茺蔚子”“茯苓、茯苓皮”,以及多基原类型,如“麻黄、麻黄根”“木通、八月札”“天花粉、瓜蒌、瓜蒌皮、瓜蒌子”等。同基原多部位中药在《药典》所收药材种类中所占比例较小。
万德光教授认为同基原多部位中药自古存在,体现了古人在认识和利用生物资源方面的大智慧。同基原多部位中药出现和成立的依据是各部位化学组分群的差异性,即生物代谢产物合成、积累和贮藏存在组织、器官和时序的特异性,是同基原多部位中药出现和成立的理论基础。从功效角度看同基原多部位中药可分为两类,一类是各药功效相近或具相同功效,如“陈皮、橘核、橘络”“丁香、母丁香”等;另一类是各药功效差异较大甚至迥异,如“桑叶、桑椹、桑枝、桑白皮”“麻黄、麻黄根”“木通、八月札”等。虽同基原多部位中药数量不多,但颇具中医药特色,是阐释中药功效物质基础很好的实验材料。因此,目前同基原多部位中药主要工作重点是:①同基原多部位中药存在多基原时,首先应明确优质品种和道地产地。②同基原多部位中药不能依靠DNA鉴别,故需阐释各部位化学成分的差异性,是建立鉴别和质量评价的基础。③利用各部位化学组分群的差异和中药效用差异的相关性,阐释中药效用内涵的实质。她带领其团队以桑类药材和“陈皮、橘核、橘叶”为载体,开展了上述问题的研究工作,并取得了多项成果。
【研究示例】
桑类中药(桑叶、桑椹、桑枝和桑白皮)来源于桑树的不同部位,为典型的同基原多部位中药。桑类中药的功效各不相同:桑叶疏散风热、清肺润燥、清肝明目,桑椹补血滋阴、生津润燥,桑枝祛风湿、利关节,桑白皮泻肺平喘、利水消肿。万德光教授发现历版《药典》所载桑类中药均为单基原,但李时珍谓“桑有数种”。因此,万德光教授带领其团队从基原考察入手,围绕桑类中药“品种—品质—药效”开展了相关研究,获得以下成果:①系统地考证中国桑树古今分类的基础上,证实历史上“桑有数种”包括桑M.albaL.、鸡桑M.acidosa Griff.,以及桑M.alba L.的种下分类单位和品种。考虑到桑类中药主要来源于栽培桑树的事实,万德光教授逐一核证我国上千份桑树栽培种质的原植物,发现源于桑M.alba L.(包括已合并的广东荆桑M.atropurpurea Roxb.)及其变种鲁桑M.alba L.var.multicaulis(Perrott.)Loud.的种质多达990份,而鸡桑M.acidosa Griff.约30份,其他桑种的则更少。桑M.alba和鲁桑M.albavar.multicaulis是目前桑类中药的主流品种。考虑到不同种质的桑叶在养蚕方面(即对蚕的生物活性方面)并无本质区别,她提出了桑类中药受桑种间影响可能较小,而药用部位间的差异反倒较大。②性状鉴定和显微鉴定研究的结果表明,常规形态学方法难以将桑类中药鉴定到Morus属具体物种;针对桑枝药材常有伪品或掺伪问题,运用分形理论研究了桑枝药材的纹理特征,首次通过分形维数(表征形态复杂程度的参数)不同区分了桑枝与伪品柳枝。通过HPLC分析并结合支持向量机(SVM)方法,拟定鉴定桑白皮的数值分类模型,用此模型对待测样本是否属于M.alba的预测准确率可达100%。③采用紫外-可见分光光度法(UV)、高效液相色谱法(HPLC)、薄层色谱法(TLC)和气相色谱-质谱(GC-MS)方法考察了桑类中药化学成分群的差异,GC-MS分析表明3,7-二甲基癸烷是桑类药材石油醚部位的共有成分,桑叶与桑椹间共有成分14个,桑叶与桑枝7个,桑叶与桑白皮4个,桑椹与桑枝9个,桑椹与桑白皮4个,桑枝与桑白皮2个;桑叶中植醇(5.68%)、4,6-二甲基正十二烷(4.52%)、正十六烷(4.50%)、棕榈酸(4.39%)等的相对含量较高,桑椹中原阿片碱(49.70%)和亚油酸(9.71%)较高,桑枝中棕榈酸(12.51%)、反式-2-氯环戊醇(10.84%)、溴代十八烷(8.48%)、正十七烷(8.03%)较高,桑白皮中原阿片碱(73.22%)、十八碳醛(4.93%)、亚油酸乙酯(4.39%)较高。可见,桑类中药相互之间既有共性成分又有各自特征成分。TLC分析发现桑类中药生物碱类也存在共有成分,但桑白皮的生物碱斑点更多。通过UV、HPLC、TLC方法考察桑类中药经系统溶剂法所得多个提取部位的分析数据,结果表明不同入药部位间有一定相似性,但差异性非常明显;不同桑种或不同产地的相同部位药材间的相似性很大、难以区分,表明桑类中药品质受桑种和产地影响可能较小;但分析数据作适当变换(UV数据进行傅立叶变换、TLC图像进行数字化谱图变换),再结合SVM方法,可实现不同桑种间的区分。④根据桑枝、桑白皮的功能与主治,以镇咳祛痰、体外抗氧化、影响免疫功能、基于STAT5b靶控报告基因的胰岛素受体细胞模型等考察桑类中药的药效异同,研究结果表明桑类中药存在以上方面共性的药效,但不同提取部位和作用程度上存在明显差异。基于虚拟筛选模型,将桑类中药已知化学成分分别与胰岛素受体、α-葡萄糖苷酶、β2肾上腺素受体、磷酸二酯酶4B、PSGL-1蛋白、血管紧张素转化酶(ACE)、谷胱甘肽S-转移酶、HIV-1、COX-Ⅱ、碳酸酐酶Ⅻ、盐皮质激素受体等靶点模型进行了对接,分别发现了一些潜在活性成分,其中部分活性成分已被文献所证实,如针对磷酸二酯酶4B靶点筛出的kuwanon G、kuwanon C和mulberrofuran A已证实影响花生四烯酸的代谢而抗炎,针对ACE靶点筛出的moracenin D、moracenin C、moracenin B、kuwanon G、moracenin A和kuwanon H已证明有降血压活性。
在以上研究结果的基础上,万德光教授从“品种—品质—药效”相关性和稳定中药疗效的认识出发,提出建立“模式中药”以控制中药质量的建议,即基于中药道地药材的大样本研究,获取中药化学组分群的种类、含量及比例信息,构建中药成分群的标准化模型。以“模式中药”为参照系,评价基原(包括栽培种质)、入药部位、产地、采收时间等因素对该中药品质稳定性的影响。该项研究成果对同基原多部位中药的品质评价和质量控制具有重要的学术意义。
【理论阐微】
动物类中药是指来源于动物的一类中药,包括以动物全体、器官、组织或生理、病理产物、动物制品等入药。《山海经》记载的动物药66种,主治数十种疾病;《本经》收载有动物药67种,后世本草皆有记载。目前常用的动物药100种左右,道地药材30余种;《药典》收载50种左右,约占所收药材种类的10%。
动物类中药具有临床适应证广泛、疗效卓著等特点,被历代医家重视和广泛使用。动物类中药入药部位复杂多样,万德光教授将入药部位归纳成几大类:即全体入药,如水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣、斑蝥、金钱白花蛇、海马、蛤蚧等;部分组织器官入药,如鸡内金、蛤蟆油、蛇胆、熊胆、水獭肝、海狗肾等;分泌物入药,如麝香、蟾酥、虫白蜡、紫草茸、蜂王浆等;角骨入药,如鹿茸、龟甲、穿山甲、鹿角、狗骨、玳瑁、鳖甲等;贝壳类入药,如石决明、瓦楞子、珍珠母、牡蛎、海蛤壳、海螵蛸等;排泄物入药,如蚕沙、五灵脂、望月砂、白丁香等;生理产物入药,如蝉蜕、蛇蜕、蟾蜍衣、紫河车等;病理产物入药,如牛黄、马宝、珍珠、僵蚕、冬虫夏草等;动物制品入药,如血余炭、鹿角胶、阿胶等。鉴于动物类中药应用上具有显效性、特需性、广泛性和大众性,资源上具紧缺性,开发利用上具拓展性;但成分多为蛋白质、酶类和多肽等初级代谢产物等特点。因此,研究思路和方法、技术上具有其特殊性,万德光教授提出目前动物类中药的主要工作重点是:①明晰动物类中药的历史源流,明确主流品种、优质品种和道地产地。②在大多动物药活性组分群未明确的情况下,开展鉴别技术和方法的研究。③利用现代生化分析技术结合药学研究手段,寻找动物类中药治病的物质基础,建立鉴别和质量评价的标准。④珍稀濒危类动物中药应注重替代品的研发,同时加强引种、驯化,实现人工饲养,扩大资源量,满足临床对资源的需求。她带领其团队以冬虫夏草、蓖麻蚕、僵蚕、凉山虫草、海马、海龙、猪血、鹿血、驴血、桑螵蛸等为载体,在动物药研究中取得了丰硕的成果。
【研究示例】
冬虫夏草来源于麦角菌科真菌冬虫夏草Cordycepssinensis(BerK.)Sacc.寄生在蝙蝠娥科昆虫幼虫上的子座和幼虫尸体的干燥复合体。属名贵药材,但基础研究薄弱,混淆品、参伪品较多。她带领其团队围绕冬虫草的品种和鉴别问题开展了相关工作,取得了以下成果:①采集、收集了国内外100余份各产地的冬虫夏草样品,近100份地方习用品和伪品。②通过文献整理和样品鉴定,认为冬虫夏草的基原动物存在多来源性,涉及蝙蝠蛾科蝠蛾属(Hepialus)近60种昆虫,冬虫夏草真菌应采用Ophiocordyceps sinensis(Berk.)G.H.Sunget al.为正名,建议《药典》记述冬虫夏草来源应为“麦角菌科真菌冬虫夏草Ophiocordycepssinensis(Berk.)G.H.Sunget al.寄生在蝙蝠娥科蝠蛾属Hepialus昆虫幼虫上的子座和幼虫尸体的干燥复合体”。③基于冬虫夏草特异性的核酸片段开发出了冬虫夏草真伪鉴别的PCR快检试剂盒。④利用蛋白组学技术获取全蛋白图谱,筛选到冬虫夏草特有的26种蛋白质,其中活性蛋白IP4可作为冬虫夏草质量评价的指标性组分,并在此基础上开发了基于IP4蛋白的ELISA快检试剂盒;⑤冬虫夏草蛋白总提物和各分子量段蛋白组分对巨噬细胞免疫系统表现出双向调节作用,显现高浓度促进,低浓度抑制,大分子量蛋白组分免疫促进作用较强,小分子量蛋白组分免疫抑制作用较强。⑥首次发现了抗肿瘤效果较好的肽类新化合物。⑦测定了冬虫夏草及其主要混淆品中核苷类成分的含量,发现尿苷、肌苷、鸟苷、腺苷是冬虫夏草含量最高的4种核苷类成分,占到核苷类成分总量的85%以上,提出冬虫夏草的质量控制标准为尿苷不少于0.12%,尿苷、肌苷、鸟苷和腺苷量的总量不得少于0.28%。⑧运用冬虫夏草COⅠ序列分析,发现寄主昆虫有明显的区域差异性,设计小金蝠蛾特异引物能扩增出大部分四川居群,为冬虫夏草产地溯源提供了思路。通过以上的系统研究对动物药的品种考证与鉴别、活性物质的筛选及质量评价起到了示范作用,对指导冬虫夏草生产与应用均具有重要意义。
(编撰者:严铸云、刘友平)