第五节　小头畸形

1.小头畸形是一种渐进发展性疾病，是以头围显著减小为特征，头围比平均值小3个标准差，多伴发神经系统发育异常。

2.大部分病例产前诊断困难。约80%的患儿出生时头围正常；即使在出生时确诊的病例，约90%在孕中期头颅径线正常。在宫内能诊断的病例，头颅生长受限已十分严重，通常同时合并多发性畸形。

3.小头畸形可合并染色体异常，或为遗传综合征临床表现的一部分，病毒感染可引起小头畸形，如赛卡（ZIKA）病毒。常染色体隐性原发性小头畸形（MCPH）病因复杂，根据发病的分子机制不同，分为MCPH1-18亚型。

4.预后取决于是否合并其他畸形。若无合并的畸形，预后取决于头围。出生后的患儿，头围在-2SD至-3SD，智力低下比例为10%～30%，头围超过-3SD，智障比例为50%～60%。

小头畸形（microcephaly）是以头围显著减小为特征，头围比平均值小3个标准差具有临床意义，多伴发神经系统发育异常。

10 000个新生儿中出生1个小头畸形患者；在1岁时诊断的小头畸形患儿中只有14%是在出生时诊断的。

原发性小头畸形指胎儿期脑组织发育明显小于孕周的正常值，是因神经元产生时分裂减少从而导致数目减少。继发性小头畸形指脑组织在孕期发育正常，而出生后发育受限导致神经元分化过程中其轴突连接和树突数目的减少。病毒感染可引起小头畸形，例如2015年赛卡（ZIKA）病毒流行时，发现感染孕妇的胎儿小头畸形发病率明显升高。

小头畸形通常要到24周后才能诊断。胎儿头围小于同胎龄儿平均值的3个标准差时，即可诊断（图1-12）。此时胎儿头围小，但是脑部结构仍然正常。若出现严重小头畸形时，颅内容物则会显示不清。当出现蛛网膜下隙增宽、斜坡状额头、额叶发育不良、脑循环异常等明显超声征象时，可协助诊断。如果小头畸形是由巨细胞病毒引起，可能会有胎盘肥大和/或羊水过少。所有被怀疑小头畸形的胎儿都应该进行详细超声评价，了解是否存在其他结构异常。

能协助诊断，约2/3的患儿合并颅内结构畸形：前脑无裂畸形，胼胝体异常、皮质发育异常。

可以限制胎头生长，测量上也会出现头围变小。头型是最重要的线索，颅缝早闭总是伴随头型的改变，典型超声表现为：头颅形态不规则，双眼距增宽，头颅呈塔状，眼球突出。而小头畸形头型正常，但伴有斜坡状前额。

除头颅径线外，其他径线也小于孕周，此时血流指标也有助于鉴别。

小头畸形是一种渐进发展性疾病，大部分病例产前诊断困难。约80%的患儿出生时头围正常；即使在出生时确诊的病例，约90%在孕中期头颅径线正常。在宫内能诊断的病例，头颅生长受限已十分严重，通常同时合并多发性畸形。根据以往的资料，宫内诊断往往在孕晚期（平均孕周28周），83%的病例合并其他异常。20%～33%的小头畸形病例与遗传因素有关。常合并的染色体异常如21-三体、13-三体、18-三体、22-三体、6p部分三体以及染色体4p、5p、18p、15q、18q部分单体。同时小头畸形也是临床上多种单基因缺陷所导致的遗传综合征临床表现的一部分，如Bloom综合征、Meckel-Gruber综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征以及William综合征等。

常染色体隐性原发性小头畸形（MCPH）病因复杂，根据发病的分子机制不同，分为MCPH1-18亚型。

MCPH1编码microcephalin（小头脑素），基因位于8p23，蛋白参与细胞DNA损伤修复及染色体凝集过程，在胎儿器官中可普遍发现转录mRNA，尤其是脑组织、肝脏及肾脏表达浓度较高，提示与人类器官成熟相关。Microcephalin可引起的颅缝早闭-小头畸形-染色体破坏综合征。

基因定位于19q13.12，该基因在人类和小鼠的脑室及脑室旁神经干细胞中可观察到表达。多篇文献报道WDR62基因变异与小头畸形连锁，也有文献在小头畸形家系中找到WDR62变异纯合子。

定位于9q33.2，编码CDKRAP2，为一种CDK5活性调节子，后者表达于细胞内高尔基体复合物与中心体，并在大脑皮质高表达，参与细胞有丝分裂活动。CDKRAP2突变的小头畸形病人表现出：成纤维细胞内CDKRAP2量显著减少、细胞形态与迁移异常、细胞分裂时细胞核与中心体行为异常。

定位于15q15.1，编码CASC5。在细胞内CASC5存在于核浆，在脑组织内，CASC5存在于皮质。在细胞分裂期，CASC5参与着丝粒-微管活动及染色体分离。CASC5基因突变引起MCPH的病例已有陆续报道，并发现病人细胞出现有丝分裂抑制现象、细胞核碎片增多、微核结构异常。

定位于1q31.3，ASPM蛋白的N末端和C末端在有丝分裂中分别位于纺锤体极和中间体内，在有丝分裂纺锤体功能实现及分裂平面的定向上起重要作用。目前文献已在200多个小头畸形家系中报道过ASPM 基因100多种突变。

定位于13q12.2，CENPJ 组装微管，维持中心粒结构完整。在果蝇敲除CENPJ表现为细胞凋亡及有丝分裂抑制。在小头畸形病例中，发现CENPJ突变的种类有限，目前只发现不超过五种的突变类型。

定位于1p33，STIL参与中心体的定位及蛋白的相互作用。文献报道，STIL在小头畸形病例中少见，约占2.2%的病例。在胚胎发育中，STIL主要控制前脑的发生，与Shh信号通路有关。

定位于4q12，CEP135参与细胞有丝分裂时微管的配对，主要作用于神经母细胞。CEP135突变引起MCPH少见，偶见报道。

定位于15q21.1，CEP152参与组装微管，在维持细胞形态、极性、感受性及细胞有丝分裂起重要作用。果蝇实验发现，CEP152突变导致脑容量减少。CEP135突变引起MCPH只见零星报道。

定位于20q13.12，ZNF335是组氨酸转甲基酶复合物的一部分，调节细胞的转录过程。在大脑发育中，参与调节神经祖细胞的增殖与自塑。ZNF335突变导致神经元退化样改变，基因敲除导致脑容积减小、神经细胞分化增值异常。文献报道的ZNF335相关小头畸形临床表现差异。

定位于12p13.31，PHC1调节细胞周期。PHC1突变引起染色质重塑障碍。目前文献已有报道在小头畸形病例中检测出PHC1突变。

定位于12p13.31，CDK6调控细胞周期及多种细胞的分化。CDK6突变或敲除的细胞可见纺锤体、微管功能异常、细胞增殖抑制。临床已有CDK6突变引起小头畸形的报道。

定位于12p13.31，定位于4q24。CENPE是一种具有信号转导活性的蛋白质，还具有DNA结合活性。文献报道一男性小头畸形患儿携带CENPE突变，其头颅径线似乎固定于5岁再无生长。目前已有多例CENPE突变的小头畸形报道。

定位于1p21.2，SAS-6存在于细胞质、细胞骨架、微管、中心体，主要作用是参与细胞分裂期中心体形成。中心体的复制对维持细胞基因组的完整性至关重要。文献报道，SAS-6突变的小头畸形患者智力低下，行走困难。

定位于1p34.2，MFSD2A 存在于细胞质、细胞膜以及细胞器，在脑皮质及血脑屏障表达丰富。MFSD2A突变引起脑容积减少，这种小鼠还出现脑DHA浓度降低、小头畸形。MFSD2A突变患儿语言能力延迟、运动功能延迟。目前文献已在多个小头畸形家系中发现 MFSD2A 基因突变。

定位于12q24.33，ANKLE2主要参与核被膜的形成。ANKLE2突变导致核被膜形成异常，表现为脑发育不良、脑体积减小，其机制是细胞分裂损害、细胞凋亡增加。MCPH16的临床表现包括小脑、智力低下、膝关节挛缩、侧脑室后脚增宽、拇指内收及癫痫。最近有通过外显子测序发现ANKLE2突变的小脑畸形病例报道。

定位于12q24.23，CIT分布于分裂期细胞的中体及分裂沟，参与细胞分裂的中体结构稳定与原浆移动。CIT 突变引起小脑畸形，患者出现原浆移动异常、纺锤体多极化、染色体不稳定、异常核型、细胞周期停滞、凋亡及多核神经元。

定位于8p23，编码Alfy蛋白，后者高度表达于发育中的神经系统，对轴突束的发育起关键作用。与上述17种MCPH不同，WDFY3突变呈显性遗传，临床有杂合子突变引起小头畸形的病例报道。

综合现有文献，与常染色体隐性原发性小头畸形（autosomal recessive primary microcephaly）相关的基因见表1-5。因此对产前发现的病例，应建议产前诊断，首先行染色体微阵列芯片检测，检测结果阴性者实施外显子测序寻找单基因突变致病因素，以提高检查率。

结构超声仔细检查整个胎儿，若在较早孕周头围已小于-2SD，尽快穿刺遗传学检查。若不合并其他畸形，头围尚在-2SD与-3SD之间，胎儿尚有正常的机会；但不能预测在宫内的后续发展。头围小于正常的3SD或更多，预后不乐观，孕周允许的话可以选择终止妊娠。

预后取决于是否合并其他畸形。若无合并的畸形，预后取决于头围。出生后的患儿，头围在-2SD至-3SD，智力低下比例为10%～30%，头围超过-3SD，智障比例为50%～60%。在产前病例，尚无临床大的数据支持。

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