抗抑郁药大致可以分为三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）及单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。

TCAs是最早用于镇痛的抗抑郁药，也是目前临床治疗慢性疼痛最常用的抗抑郁药。传统的TCAs含有三个环，在此基础上进行结构修饰，出现了新的四环类药物，如曲唑酮和阿莫西平，但是临床仍称其为TCAs，为更准确的表述，也将其合称为杂环抗抑郁药。常见的TCAs有阿米替林、地昔帕明、去甲替林和曲唑酮等。

TCAs可用于治疗神经源性或继发性的中枢传入性疼痛，同时对于疼痛性糖尿病多发神经病变、带状疱疹后神经痛、非典型面痛、头痛、中枢痛及癌痛都有良好疗效。该类药物可增强阿片类镇痛药的镇痛效果，或产生直接镇痛作用，对神经病理性疼痛，特别是持续性的灼痛更有效。该类药物也可以改善心情，促进睡眠，解除忧虑和抑郁而增强镇痛效果，对神经病理性疼痛效果较好。该类药物的最佳种类和最佳剂量具有个体差异。新型抗抑郁药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或特异性单胺氧化酶抑制剂在疼痛治疗中的作用尚不是十分清楚。因此传统的三环类抗抑郁药仍被普遍使用，作为辅助镇痛。

TCAs抗抑郁的机制是减少突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收。该类药物单次给药即可发挥药理作用，但临床上一般认为其有效改善疼痛需要2～3周的治疗。TCAs持续给药才可以发挥镇痛作用的现象提示该作用机制可能存在更多的其他方面。

TCAs口服生物利用度好，与血清蛋白结合率高，有肝脏首过效应，但有较高的亲脂性，消除周期长。

TCAs可以阻滞胆碱能、肾上腺素能及组胺受体，表现出副作用，包括口干、眼干、便秘、尿潴留、心动过速、胃排空障碍、视力模糊、体位性低血压、胃酸分泌减少、意识错乱等。仲胺相比叔胺副作用要小，有较轻的抗胆碱能和镇静副作用，但同样要谨慎使用。由于该类药物可能使衰竭患者已有的症状加重，因此病情严重的患者用该类药时应小心。该药的治疗剂量也可能引起心血管不良反应，包括心率加快、PR间期延长、心室内传导延缓、QT间期增加、T波低平。因此，对于老年患者的剂量增加和有心脏传导阻滞的患者的使用应当谨慎。

TCAs用于镇痛的剂量与抗抑郁的剂量不同，需要从小剂量开始逐渐增加达到理想镇痛效果，从而达到抗抑郁作用的剂量。如果随剂量增大患者无法耐受副作用，可以更换副作用更小的仲胺类TCAs。

危险的药物相互作用包括TCAs与MAOI合用，容易出现MAOI危象；TCAs与SSRIs合用则容易出现5-羟色胺毒性反应。

SSRIs是一线的抗抑郁药物，也可用于辅助镇痛，目前还没有确切的证据表明SSRIs有直接的镇痛作用，镇痛作用较TCAs弱，但SSRIs可以提高镇痛效果。SSRIs的副作用相对TCAs也较小，可以用于对TCAs副作用不耐受的疼痛患者。这类常见的药物有氟西汀，帕罗西汀和舍曲林等。

SSRIs可以选择性抑制5-羟色胺的再吸收，提高突触间隙5-羟色胺水平，也可以作用于消化道5-羟色胺受体，在治疗疼痛时可出现消化道的副作用。

SSRIs口服吸收好，有肝脏首过效应，通过肝脏药物代谢酶代谢，可与其他药物竞争药物代谢酶，血浆消除周期长，通过尿液排出。SSRIs很多代谢物也有活性，其副作用在停药后可能有持续。

推荐用于治疗疼痛及纤维组织炎。

在治疗的初期阶段，可能会发生一系列消化道副作用，包括消化道痉挛、恶心、腹泻等，其他方面的有失眠、兴奋、焦虑、激动、震颤、性功能障碍和头痛等。这些副作用都限制了SSRIs的应用。

特别应当注意避免MAOI与SSRI合用，两个药物相互作用会引起中枢神经5-羟色胺能综合征，表现出高血压、发热、癫痫发作，甚至严重的心血管事件进而导致死亡。

该类药物既能抑制5-羟色胺的重摄取，也能抑制去甲肾上腺素的重摄取，此外对多巴胺的重摄取也有一定的抑制作用。此类药物包括文拉法辛、度洛西汀等。

NRIs是一种新型的抗抑郁药，在欧美上市的该类药物有瑞波西汀，有报道称该药物抗抑郁疗效优于氟西汀。

MAOIs最早用于治疗结核，如异烟肼。后发现该类药物可以抑制单胺氧化酶，升高中枢和交感神经系统的多种神经递质，最终增加了多巴胺含量，减轻了抑郁症状，开始用于抑郁症的治疗，但是由于副作用大限制了其临床应用。现在已开发出了副作用相对较小的可逆性、选择性MAOIs。常见的药物有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。

MAOIs可以用于疼痛的治疗，尤其是对顽固性头痛疗效很好，但使用应当谨慎。这类药物对肝脏有潜在危险，存在严重的副作用如高血压危象，还需要避免与含有酪胺较高的食物同服。其他的副作用包括便秘、尿潴留、口干、恶心、食欲缺乏、呕吐、失眠、震颤、眩晕和无力等。

MAOIs与很多药物合用能增强MAOIs的副作用，或增强其他药物的作用，应当严格控制这类合用或禁止合用，这些药物包括拟交感药，麻黄碱，去甲肾上腺素，TCAs，SSRIs，其他MAOIs，降压药，抗组胺药，抗胆碱药及镇静麻醉药等。