在抗抑郁药治疗抑郁症的过程中，有研究者发现患者的疼痛也得到了有效的缓解。至20世纪60年代丙咪嗪被提出用于治疗慢性疼痛。一项治疗慢性疼痛的研究表明，在39例安慰剂对照、双盲试验中，抗抑郁药是最有效的治疗药物，而且该结果显示，抗抑郁药治疗慢性疼痛比74%的安慰剂治疗效果要好。据此，该研究者提出新的观点，认为抗抑郁药除了可以改善抑郁症患者的情绪，还有直接镇痛作用，后续更多的研究和临床证据也证实了该作用。现在抗抑郁药已成为治疗慢性疼痛的常用药物。

在疼痛治疗中，抗抑郁药可能是通过一种或几种机制发挥临床镇痛作用。

1.直接镇痛作用　这些药物可以调节疼痛知觉，这是通过作用于从中脑下行到脊髓背角的去甲肾上腺素能、5-羟色胺能神经生理系统实现的，如某些抗抑郁药可抑制神经细胞上钠通道的通透性，从而对神经源性疼痛产生直接的镇痛效应。

2.减轻伴随的抑郁症状　抑郁症可加重痛觉、影响应对技能及引起其他并发症。在这种情况中，抗抑郁药可通过以下两种机制中之一减轻疼痛：第一，通过治疗引起疼痛症候群的隐匿抑郁症；第二，通过治疗明显的抑郁症使患者疼痛耐受性提高。抗抑郁药对恐惧症也有较好的疗效。

3.缓解相关的其他症状　包括改善食欲和睡眠状况，因为食欲下降和睡眠障碍都会加重病变。

4.增强阿片类药物的镇痛作用。