第一部分　临床遗传咨询基础

临床遗传学（clinical genetics）是临床医学与遗传学相结合形成的一门交叉学科，是从临床角度出发，研究遗传因素与疾病发生相互关系以及遗传学技术、原理在临床诊治上的具体应用的学科。换而言之，就是研究如何将基本遗传学原理和技术应用于临床疾病的诊断、治疗以及预防等。随着临床医学和遗传学的迅速发展，人们对疾病发生的分子本质有了更加深入的认识。临床遗传学已经成为现代医学中发展最为迅速的学科之一。

临床遗传学又称为遗传医学（genetics medicine），作为医学遗传学的重要组成部分，它是遗传学基本原理向临床的延展应用。临床遗传学的研究对象为人类遗传病（而目前临床上接触到的绝大多数疾病都属于遗传病范畴，或者说都与遗传因素有关）；在揭示各种遗传病的遗传规律、发病分子机制的基础上，临床遗传学更侧重于临床应用，其研究内容主要包括遗传病的临床诊断、治疗、预防和预后判断等，可以帮助临床医师在遗传学基本原理和规律的指导下去认识疾病本质，并探究正确的临床干预手段，为广大遗传病患者和家属提供各种包括遗传咨询在内的遗传服务；其研究目的是最大可能减小遗传病对个人、家庭乃至社会所造成的危害，提高人群健康状态和人口生存质量。

由于大部分遗传病尚无有效的治疗方法，遗传病的预防就特别重要。遗传咨询（genetic counseling）作为临床遗传的一个重要环节，在遗传病的预防方面发挥了不可替代的作用。根据中国遗传学会遗传咨询分会的定义，遗传咨询是指结合遗传学实验技术（包括染色体制备、分子杂交、测序等）、医学遗传学原理及相关知识，针对咨询人（多为先证者患者）及其家属提出的有关其家庭中遗传病的病因、遗传方式、诊断、治疗、预防、复发风险等所面临的全部问题，由专人（遗传咨询医师或者从事临床遗传学的专业人员）进行分析、讨论和商谈，最后提供给咨询人恰当的建议和可供选择的应对策略，并在咨询医师的帮助下付诸实施，以达到防治效果的过程。遗传咨询过程中的常见问题，也是主要的服务内容，包括单基因和多基因遗传病的临床诊治，产前诊断，结婚、妊娠以及生育指导，亲子鉴定等。

不同的学科对于疾病和健康概念的诠释也不尽相同。通常而言，人类表现的所有生物性状都是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如果个体自身内部因素（遗传结构）决定其新陈代谢方式能够适应环境条件，即与环境因素达到一种平衡状态时，个体就表现为健康；而当一个个体的内部遗传结构所控制的新陈代谢方式不能够适应环境，即遗传因素与环境因素失去平衡状态时，个体就表现为疾病。从致病性而言，遗传因素是内部因素，而环境因素是外部因素，外部因素要通过内部因素起作用。在疾病的发生过程中，遗传因素和环境因素相互协调，共同作用决定个体是否发病。

遗传病（inherited disease，genetic disease）是指由于遗传物质改变所导致的疾病，具有垂直传递（上下代之间的传递，区别于个体之间的水平传播）的特征。不难看出这个遗传病的定义其实强调的是遗传因素对疾病发生的影响。

疾病是遗传因素与环境因素相互作用而形成的一种特殊的生命表象。在不同疾病的病因中，遗传因素与环境因素所占比重各不相同。到底哪一种起到何种程度的作用因具体疾病而异：①许多经典基因病或者染色体病的发生主要受遗传因素作用的影响，环境因素作用不明显，如半乳糖血症、苯丙酮尿症、Down综合征、Turner综合征等；②有的疾病发生受到环境因素与遗传因素共同影响，并且这两方面因素都很重要，如心血管疾病、糖尿病、肿瘤、神经精神类疾病等；③还有一些疾病，其发生有一定的遗传因素影响，但需要在特定的环境条件配合下才发病，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症；④只有少数疾病发生只受到环境因素的影响，与遗传因素无关，如外伤、食物中毒等。前三种疾病类型都属于遗传病范畴，是临床遗传学的研究对象，这些疾病的发病机制、传递特点以及临床诊治等也是遗传咨询中常常需要面对的问题。

发生在生殖细胞（包括受精卵细胞）中的遗传物质改变可以在上下代之间传递，疾病表现出垂直传递的特征；而发生在体细胞中的遗传物质改变，通常并不在上下代个体之间传递，但是在细胞分裂过程中可以将突变传递给子代细胞，导致体细胞遗传病（如肿瘤）的发生。

在理解遗传病概念的同时，必须注意区别几个容易混淆的概念，如先天性疾病（congenital disease）和家族性疾病（familial disease）。遗传病虽然会表现出先天性（如尿黑酸尿症、血友病、Down综合征等）和家族性的特征，但是三个概念之间仍然有明显的差别，不能混为一谈。

先天性疾病指新生儿一出生即表现出来的疾病或者先天畸形。而不少遗传病出生时毫无症状，到一定年龄才发病。如亨廷顿病（Huntington’s disease，又称亨廷顿舞蹈症）一般在25～45岁才发病。同样先天性疾病不一定是遗传病，如在胚胎发育过程中由于病毒感染、药物作用等所致的发育不良和先天畸形，严格来讲都是环境致病而不属于遗传病。

家族性疾病是指具有家族聚集现象的一类疾病。有些遗传病（特别是隐性遗传病）在家系中只有一个患者，甚至包括一些显性遗传病由于新的致病突变的发生，也未见家族聚集发病。而家族性疾病也不一定都是遗传病，由于一个家族的多个成员往往具有共同的生活环境和相似的饮食习惯，同患一种疾病的概率大大增加，特别像一些感染性疾病（结核、肝炎等）和营养性疾病（维生素C缺乏症、夜盲等）。

细胞水平的遗传物质是染色体，而分子水平的遗传物质就是基因（化学本质为DNA分子）。因此遗传病的遗传物质改变其实就是指染色体畸变和基因突变，其结果将导致染色体病与基因病的发生。根据突变的遗传物质不同，我们将遗传病分为以下几种类型：

指细胞中染色体的数目异常或者结构畸变引起的疾病。染色体的改变常常发生在生殖细胞和受精卵早期发育过程中，临床表现为各种先天发育异常，如Down综合征。目前已经报道400多种染色体病和上万种异常核型，人群总发病率接近1%。染色体的改变可以影响到出生前，据统计大约50%的自然流产都是由于染色体畸变所造成的，丢失或获得一条完整的染色体一般难以生存，这是自然流产或夭折的主要原因之一。染色体病由于其高度致死性，通常难以在家系中传递，但遗传咨询中也能见到平衡易位携带者父母（表现正常）将畸变染色体传递给后代，导致后代出现严重的临床症状。

指由单个等位基因突变所导致的疾病。按孟德尔方式遗传，根据致病基因的染色体定位以及基因的表达特点，可以将单基因病分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病和性连锁遗传病。其中性连锁遗传病以X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传方式为主，Y连锁遗传病比较少见。总体而言，单基因病种类较多，2000年Mckusick统计就已经超过10 000余种。因此，单基因病虽多为罕见病（通常指发病率低于万分之一），但在人群中仍然有约3%受累，其中常染色体单基因病发病率接近2.5%，性连锁遗传病约为0.5%。

指由多基因的遗传基础和环境因素共同影响所致的疾病。多基因基础中有一些可能起主要作用，称为主基因（major gene），多数基因只发挥相对微效作用，称为微效基因（minor gene）。临床许多常见病和先天畸形都属于这一类型，如心血管疾病、糖尿病、风湿病、精神病和唇裂、腭裂、先天性心脏病等。多基因病可以表现出家族聚集现象，但不像单基因病那样表现出特定的家系传递格局。多基因病没有单基因病种类那么多，只有百余种，但是单病发病率高，多超过千分之一，因此人群受累严重，约有18%的个体受累。

指由于体细胞中基因突变影响了细胞正常的分裂、生长与分化，从而导致细胞生物性状发生改变。如肿瘤就是典型的体细胞遗传病，其恶性表型的发展通常是控制细胞生长的基因（癌基因和抑癌基因）发生突变所致。

指由于线粒体DNA上基因突变，影响了线粒体功能导致产能不足。常常累及耗能比较多的组织和器官，临床多出现中枢神经系统症状和肌无力表现。致病基因以非等位基因形式存在，孟德尔遗传规律无法解释，是对经典遗传学的重要补充。家系传递表现为母系遗传特征。

随着人们对遗传病认识的不断深入，遗传病的种类越来越多，临床上包括肿瘤、心血管病在内的大多数疾病都被证实与遗传因素密切相关，从这一点上可以说遗传病是人类死亡的主要原因。据统计，在我国有4%～5%的新生儿有各种出生缺陷（birth defect），其中70%～80%与遗传因素有关；有大约1/2以上的自然流产是由于染色体畸变所导致；而出生正常个体中，又有3%～5%的可能性患某种遗传病；临床统计约有1/3儿科病例和1/4成人病例的发生与遗传因素直接相关。总计人群中约有超过1/4的个体正患/将患某种遗传病，这其中包括很多常见病和多发病如肿瘤、糖尿病、冠心病、高血压、动脉粥样硬化、支气管哮喘、消化道溃疡等。人群中的每个人（非患者）都有可能携带5～6个有害基因，这是人群遗传负荷（genetic load）的一个重要来源。遗传病不仅造成患者本身的生活生存质量的降低，同时也给家庭和社会带来了方方面面的负担。

遗传基本规律是开展临床遗传咨询的理论基础，包括孟德尔（G.J.Mendel，奥地利，1822—1884年）的分离律、自由组合律和摩尔根（Morgan T.H.美国，1866—1945年）的连锁互换律。

孟德尔是现代遗传学奠基人。做了8年的豌豆杂交（hybridization）实验，于1865年发表了《植物杂交实验》一文，指出遗传因子（1909年丹麦生物学家Johannsen用“基因”一词来表示孟德尔所说的遗传因子，一直沿用至今）不融合，是独立存在的，生物性状由双亲来源的一对遗传因子控制决定，并提出了分离定律和自由组合定律。

用现在的术语可以将分离律的内容阐述为：在形成生殖细胞的减数分裂过程中，控制生物性状的一对等位基因彼此分离，分别进入不同的配子细胞中去，称为孟德尔第一定律。

分离律适用于所有单基因性状的遗传，多基因性状的每一个控制基因的传递也都符合分离律。减数分裂时同源染色体的分离是分离律的细胞学基础。分离律是我们在临床遗传咨询中进行单基因遗传病系谱分析最重要的理论依据。

指在形成生殖细胞的减数分裂过程中，不成对的非等位基因独立行动，可分可合，随机组合到一个配子细胞中去，称为孟德尔第二定律。

不成对的基因之间自由组合或分离，不受其他基因的影响。减数分裂时，非同源染色体自由组合是自由组合律的细胞学基础。临床遗传咨询中应用自由组合律的机会并不多见，除非当一个家系中同时出现两个甚至两个以上的单基因病。

1910年摩尔根用果蝇进行大量杂交实验观察，发现了连锁（linkage）和交换（crossing over）现象，提出了遗传学第三定律——基因的连锁互换律，并于1926年发表《基因论》指出基因在染色体上呈线性排列，染色体是基因的载体，创立了细胞遗传学。摩尔根认为：在形成生殖细胞的减数分裂过程中，同一条染色体上的非等位基因之间可能完全连锁，也可能出现不同姐妹染色单体间的互换，进而重组形成新的配子。减数分裂时，同源染色体的联会和交叉是连锁与互换定律的细胞学基础。

在临床遗传咨询中，常可以利用连锁互换律的原理，寻找特异性遗传标记对遗传病进行连锁分析基因诊断和产前诊断，预测胎儿患某种遗传病风险。例如，指甲-髌骨综合征致病基因与ABO血型决定基因同位于9号染色体长臂，因此女性患者/男性患者妻子妊娠时，可以通过检验胎儿的血型判断胎儿患指甲-髌骨综合征的可能性。

18世纪就有人发现多指畸形、白化病等先天性畸形/疾病的家族聚集现象，并且研究了这些疾病在家族中的传递特点，但在当时没有能力对这些疾病的系谱特征做更深入的机制剖析。

孟德尔是公认的现代遗传学之父，在他发表分离律和自由组合律之前就有很多遗传假说，包括拉马克的获得性状遗传假说、达尔文的泛生假说、魏斯曼的种质连续论以及高尔顿的遗传物质融合假说等。而孟德尔提出了遗传因子假说则最终奠定了现代遗传学的基础。

20世纪初，Garrod等研究者尝试应用孟德尔遗传定律解释包括尿黑酸尿症、胱氨酸尿症、多指/趾症等在内的人类疾病的家族聚集和家系传递现象。1910年摩尔根提出连锁互换律对孟德尔遗传定律进行补充。

20世纪40年代，Avery通过肺炎双球菌转化实验证明了遗传物质的化学本质是DNA，1953年Watson和Crick提出了DNA双螺旋结构模型，揭开了现代分子生物学研究的序幕，也标志着人类对遗传病的研究进入分子遗传学时期。

20世纪50年代，随着低渗技术的引入，染色体标本制备技术得以完善，人们对体细胞中染色体的数目和基本结构有了更清楚的认识，细胞遗传学得以飞速发展，以前病因不明的Down综合征、Klinefelter综合征以及Turner综合征等都被证实是染色体病。同时代谢尔登·里德（Sheldon Reed）在1955年出版《医学遗传学咨询》（ Counselling in Medical Genetics）一书，强调临床遗传咨询工作的重要性，也是最早的有关遗传服务指导专著。

20世纪70年代后，分子遗传学飞速发展。限制性酶和DNA连接酶的发现和应用促生了重组DNA技术；DNA分子杂交技术实现了对镰状红细胞贫血等分子遗传病的基因诊断；肿瘤相关基因（癌基因和抑癌基因）的发现使肿瘤研究步入正轨。

20世纪80～90年代，DNA体外扩增技术、测序技术的建立使人们认识了更多的致病基因和遗传标记，并掌握了检测方法，为基因诊断奠定了基础，使很多遗传病的基因检测成为临床常规工作。

20世纪90年代，人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）正式启动，为临床遗传学的进一步发展和应用提供了更多的可能和重要的技术支持。同时期基因治疗进入临床试验并在腺苷脱氨酶缺乏症（adenosine deaminase deficiency，ADA）的治疗上取得了突破性进展。

进入21世纪后，2001年人类基因组草图发表，2003年人类基因组计划提前完成，临床遗传学致力于以将人类基因组成果转化应用于临床，更好地服务于人类健康。新技术的进步同时带动了临床遗传学的不断发展，2007年研究人员应用全基因组微阵列（microarray）结合荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）通过分析基因组拷贝数变异来诊断染色体病，2009年用于临床诊断，使分子细胞遗传学技术在临床得以转化。2010年高通量测序技术（high-throughput sequencing）又称二代测序（next-generation sequencing，NGS）技术被用于全基因组致病基因突变筛查，2011年NGS技术又用于非整倍体无创产前检测。

2015年，美国启动精准医疗（Precision Medicine）计划，倡导以个体化医疗为基础，联合应用基因组测序技术和生物信息大数据分析技术建立新的医疗模式。推动精准医疗向临床实践提供科学依据，将引领医学进入一个崭新的时代。

美国早在20世纪四五十年代就已经出现提供遗传咨询服务的专门诊所，但直至2002年，犹他州才首先要求临床遗传咨询工作必须由具备一定认证资格的专业遗传咨询师承担，开始对临床遗传学服务进行标准化管理。截至2017年11月，美国包括华盛顿和加利福尼亚在内的22个州要求遗传咨询师必须具备职业认证资格，另有怀俄明和佛蒙特州等也正在制定相关的职业准入制度。美国人类遗传学协会（American Society of Human Genetics，ASHG）要求临床遗传咨询从业人员通过必要的培训和测试获得遗传服务许可，目前美国已有37个国家遗传咨询委员会承认的专业遗传服务认证机构。遗传咨询师可以来自医学、生物学、社会学以及心理学等不同学科领域，负责直接面对患者，解释患者及其家属有关遗传病病因、传递特点、诊断、治疗等问题，并对让患者困惑的复杂检测结果进行解读，在指导家庭做出重要的医疗决策、保障全民健康，降低出生缺陷等方面发挥重要作用。

随着人们对遗传病认识的不断加深，高血压、糖尿病甚至包括肿瘤在内的复杂性疾病相关基因不断被发现，遗传咨询在公共医疗卫生事业中的重要作用也不断体现。遗传筛查工作普遍开展，基因诊断技术飞速发展，已经可以对携带者、易感者进行分析预测，遗传咨询已经成为一个知识更新快、涵盖范围广的临床专科。随着基因芯片和二代测序技术的不断升级，整合生物信息学大数据分析系统和高集成高通量技术平台，极大地提高了染色体病、单基因病以及多基因病突变检测的准确性，拓展临床遗传服务范围，促进了个体精准化医学建立和发展。

在我国，每年约有100万出生缺陷儿，随着两孩政策的全面放开，这个数据仍将持续增加；不孕不育患者人数超过5 000万，在正常育龄人群中的发生率接近15%；每年新发各类肿瘤约312万，肿瘤发生率约6.4%；染色体病总发病率超过0.1%；单基因病总发病率达到3%左右；多基因病的发病率更是达到了18%以上。面对以上数据，大力开展临床遗传咨询工作以降低遗传病在人群中的出现势在必行。但是，由于历史原因，遗传咨询在过去并没有得到应有的重视，缺乏遗传咨询机构、缺乏专业的遗传咨询师，相当程度上制约了先进芯片和测序技术在我国临床上应用和普及。2015年，中国遗传学会遗传咨询分会（Chinese Board of Genetic Counseling，CBGC）在上海正式成立，标志着中国遗传咨询职业化和标准化又迈进了一大步。CBGC举办多届初级、中级、高级以及专项遗传咨询培训班并联合多位权威遗传学专家或临床遗传学家形成了《ACMG遗传变异分类标准与指南》中文版，为促进中国遗传咨询的专业化和标准化作出了重要贡献。