3 早期和局部晚期头颈部鳞癌的治疗原则
3.1 口腔癌的治疗
3.1.1 早期口腔癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许或由于各种原因拒绝手术
【注释】
早期口腔癌应采用手术作为主要的根治手段，只有对于不适宜手术的患者，可以考虑局部放疗。手术应至少保证>5mm的安全切缘，否则有可能影响治疗效果［2］。早期口腔癌也有一定的概率发生颈部淋巴结转移，虽然一项Ⅲ期随机试验证实了预防性颈部淋巴结选择性清扫（Ⅰ~Ⅲ区）的生存获益，但是否所有的早期患者均需要接受颈部淋巴结清扫尚无定论［3］。ASCO指南推荐对于T1患者，暂时保留淋巴结清扫代之以密切监测也是可选的策略之一［4］。近年来，多项研究显示肿瘤的侵袭深度与颈部淋巴结转移以及预后相关，因此也促成了第8版AJCC分期把侵袭深度增加为口腔癌的T分期标准［5-7］。NCCN指南推荐对于肿瘤侵袭深度> 4mm的患者进行Ⅰ~Ⅲ区的同侧或双侧颈部淋巴结清扫（当肿瘤位于或靠近中线）；对于侵袭深度在2~4mm的患者，指南推荐根据临床实际情况决定是否需要进行淋巴结清扫［8］。前哨淋巴结活检是指导颈部淋巴结清扫的一种手段，但需要在有经验的中心进行，并遵循行业协会的指南推荐［9，10］。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。对于少部分因为身体条件不允许接受手术的早期口腔癌患者，单纯放疗特别是近距离放疗是另一个选择，但需要在有经验的中心进行，并遵循行业协会的指南推荐［11，12］。
3.1.2 局部晚期口腔癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许、由于各种原因拒绝手术或肿瘤负荷过大无法切除；
不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、PS>2、听力障碍、肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）或具有>1级的神经病变［19］
【注释】
对于局部晚期口腔癌患者，手术仍然是主要的根治手段，手术方式包括经口、下颌骨舌侧松解和下颌骨切开入路，同时对手术缺损采用必要的修复重建。颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线，应考虑对侧颈部清扫。术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3-4、N2-3、淋巴结位于Ⅳ或Ⅴ区、脉管侵犯、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和（或）镜下手术切缘距病灶<1mm者接受了术后同期放化疗较单纯放疗者有明显的生存获益［20］。
对于不适宜手术的局部晚期口腔癌患者，放疗联合顺铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）是常用的治疗模式。放疗剂量通常为66~70Gy，对于不适宜使用顺铂或高龄患者（>70岁）可给予单纯放疗。对于肿瘤负荷过大无法切除的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗。常用的诱导化疗方案是TPF（多西他赛75mg/m2，第1天；顺铂75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3个周期）［16-18］。针对这部分患者，与直接同期放化疗相比，诱导化疗只有在一项前瞻性随机研究中显示能够改善生存，而该研究由于采用2×2随机设计（部分患者接受放疗联合西妥昔单抗）使得结果难以准确解读［21-24］。
3.2 口咽癌的治疗
3.2.1 早期口咽癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许或由于各种原因拒绝手术
【注释】
早期口咽癌应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，回顾性分析显示二者的总体疗效相近［2，3］。治疗方式的选择应基于肿瘤的大小、位置、手术后可能的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验，强烈建议多学科综合治疗团队对生活质量和治疗结果做出完整评估（治疗的有效性、功能维持、并发症等）后决定。手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术［4］。虽然一项荟萃分析显示经口机器人手术对比放疗可能具有较好功能保留，但迄今为止唯一的小样本随机研究（ORATOR）发现放疗组具有更好的治疗后1年吞咽相关的生活质量评分［MD Anderson Dysphagia Inventory（MDADI）score］，因此两者的优劣性仍需大样本研究的验证［5-6］。
早期口咽癌具有隐匿性的颈淋巴结转移，因此除了原发灶切除外，需进行同侧选择性颈部淋巴结清扫。淋巴结清扫应包括同侧Ⅱ~Ⅳ区，当肿瘤向前侵犯时，可能需要包括Ⅰ区［7］。如原发灶位于或靠近中线（如软腭、舌根或咽后壁时），则应考虑对侧清扫以得到对侧颈淋巴结的实际分期。有回顾性分析发现当术前提示颈部Ⅱa区无侵犯时，无需行Ⅱb区的颈清扫。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。
根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy。放疗靶区勾画应基于增强CT，MRI扫描可作为很好的辅助参考。放疗靶区包括原发灶和Ⅱ~Ⅳ区颈部淋巴结，肿瘤向前侵犯和（或）侵及前扁桃体柱时需包括Ⅰb区。原发灶为单侧（如扁桃体）可行同侧颈部淋巴结的预防性照射，如原发灶位于或靠近中线，如软腭、舌根或咽后壁（侵及中线结构大于1cm）则考虑双颈部照射。放疗计划应至少采取三维适形，推荐调强放疗（IMRT）。
3.2.2 局部晚期口咽癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许、由于各种原因拒绝手术或肿瘤负荷过大无法切除；
不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、PS>2、听力障碍、肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）或具有>1级的神经病变［15］
【注释】
对于分期T1-2N1-2的患者，手术（通常需要联合术后放疗或放化疗）与同期放化疗的疗效相近，但后者有更好的功能保护。当原发灶过大或手术有可能造成重要功能缺失时，应考虑同期放化疗。手术方式可选择经口入路或开放切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线如软腭、舌根或咽后壁应考虑对侧颈部清扫，手术后需行术后放疗。对于分期T3-4的患者，只有小部分T3患者有可能接受手术治疗，大部分出于功能保护考虑应选择同期放化疗。
术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3-4、N2-3、淋巴结位于Ⅳ或Ⅴ区、脉管侵犯、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和（或）镜下手术切缘距病灶< 1mm者接受了术后同期放化疗较单纯放疗者有明显的生存获益［16］。
对于局部晚期口咽癌，放疗联合顺铂是标准的治疗模式［8］。对于不适宜使用顺铂的患者，可给予放疗联合西妥昔单抗［9，10］。放疗剂量通常为66~70Gy，可分别联合顺铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）或每周一次的西妥昔单抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。对于HPV阳性患者，2项前瞻性随机研究证实放疗联合顺铂显著优于放疗联合西妥昔单抗［17，18］。对于不适宜接受同期药物治疗的局部晚期患者可接受单纯放疗，特别是同期治疗生存获益不明确的高龄患者（>70岁）［19］。对于分期T4或N2c-N3的患者，可考虑行诱导化疗以缩小肿瘤负荷，同时有可能降低远处转移的风险［12-14］。常用的诱导化疗方案是TPF（多西他赛75mg/m2，第1天；顺铂75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3~4个周期）［14］。针对这部分患者，与直接同期放化疗相比，诱导化疗只有在一项前瞻性随机研究中显示能够改善生存，而该研究由于采用2×2随机设计（部分患者接受放疗联合西妥昔单抗）使得结果难以准确解读［20-23］。对于接受根治性放疗的N2-3患者，3个月后的PET-CT对于残留病灶具有很高的诊断价值，如果显示完全缓解，则无需进行颈部淋巴结清扫［24，25］。对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术［26，27］。
3.3 喉癌的治疗
3.3.1 早期喉癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许或由于各种原因拒绝手术
【注释】
早期喉癌应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，系统性综述显示二者的总体疗效相近［2］。治疗方式的选择应基于肿瘤的大小、位置（比如肿瘤累及前连合多采用放疗）、手术后可能的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验，强烈建议多学科综合治疗团队对发音功能、生活质量和治疗结果做出完整评估（治疗的有效性、功能维持、并发症等）后决定。手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。早期声门型喉癌极少发生颈部淋巴结转移，因此无需进行颈部淋巴结清扫；而对于声门上型喉癌，则需要进行双颈部Ⅱ~Ⅳ区的选择性颈部淋巴结清扫。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。
根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy。放疗靶区勾画应基于增强CT，MRI扫描可作为很好的辅助参考。早期声门型喉癌放疗靶区原则上包括原发灶即可，无需行预防性颈淋巴结引流区的照射。对于声门上型喉癌，放疗靶区包括原发灶和双颈部Ⅱ~Ⅳ区淋巴结。放疗计划应至少采取三维适形，推荐调强放疗（IMRT）。
3.3.2 局部晚期喉癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许、由于各种原因拒绝手术或肿瘤负荷过大无法切除；
不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、PS>2、听力障碍、肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）或具有>1级的神经病变［16］
【注释】
对于局部晚期喉癌患者，除了T1-2和部分T3病灶以外（手术治疗参照前一节），大部分患者的手术治疗需要包括全喉切除术，通常需要联合术后放疗或放化疗。颈部手术应根据淋巴结转移部位采用选择性或根治性双颈部淋巴结清扫，至少包括Ⅱ~Ⅳ区，必要时（如T4）包括Ⅴ区。术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3-4、N2-3、周围神经浸润）建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和（或）镜下手术切缘距病灶<1mm者接受了术后同期放化疗较单纯放疗者有明显的生存获益［17］。
对于原发灶分期T4的患者，由于放疗的保喉和治疗效果欠佳，对于有手术切除可能的患者，强烈建议手术治疗。此外，近期发表的ASCO指南建议对于广泛的T3、T4病灶或者治疗前已经有喉功能严重受损的患者，全喉切除术可能具有更好的生存率和生活质量［18］。而对于其他有保喉意愿的患者，放疗联合顺铂是常用的治疗模式［3，4］。对于不适宜使用顺铂的患者，可采用放疗联合西妥昔单抗［7，8］。放疗剂量通常为66~70Gy，可分别联合顺铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）或每周一次的西妥昔单抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。对于不适宜接受同期药物治疗的局部晚期患者可接受单纯放疗，特别是对于同期治疗生存获益不明确的高龄患者（>70岁）［14］。对于接受根治性放疗的N2-3患者，3个月后的PET-CT对于残留病灶具有很高的诊断价值，如果显示完全缓解，则无需进行颈部淋巴结清扫［19，20］。对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术，手术方式通常为全喉切除术［21，22］。
诱导化疗是另一种喉保留的治疗策略，如果化疗后肿瘤达到完全或部分缓解，这部分患者后续接受单纯放疗或同期联合西妥昔单抗，否则接受全喉切除术［5，6，9］。标准的诱导化疗方案是TPF（多西他赛75mg/m2，第1天；顺铂75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3个周期）。此外，对于肿瘤负荷过大无法切除或分期T4或N2c-N3的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗，在缩小肿瘤负荷同时，有可能降低远处转移的风险［10-12］。
3.4 下咽癌的治疗
3.4.1 早期下咽癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许或由于各种原因拒绝手术
【注释】
早期下咽癌应采用手术或单纯放疗的单一治疗模式，回顾性分析显示二者的总体疗效相近［2，3］。治疗方式的选择应基于肿瘤的大小、位置、手术后可能的功能障碍、手术或放疗医生的治疗水平和经验，强烈建议多学科综合治疗团队对生活质量和治疗结果做出完整评估（治疗的有效性、功能维持、并发症等）后决定。手术方式可选择开放或经口入路切除原发灶，经口手术能够提供更好的功能保护，有条件可选择经口激光显微手术或机器人手术。早期下咽癌具有隐匿性的颈淋巴结转移，因此除了原发灶切除外，需进行同侧Ⅱ~Ⅳ区的选择性颈部淋巴结清扫。如原发灶位于或靠近中线如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁时，则应考虑对侧清扫以得到对侧颈淋巴结的实际分期。患者术后病理或组织学检测提示有高危因素时，需行术后放疗或放化疗，术后放疗的剂量通常为60~66Gy。
根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy。放疗靶区勾画应基于增强CT，MRI扫描可作为很好的辅助参考，放疗靶区包括原发灶和Ⅱ~Ⅳ区颈部淋巴结。原发灶为单侧可行同侧颈部淋巴结的预防性照射，如原发灶位于或靠近中线如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁，则考虑双颈部照射。放疗计划应至少采取三维适形，推荐调强放疗（IMRT）。
3.4.2 局部晚期下咽癌的治疗
注：不适宜手术定义：患者身体条件不允许、由于各种原因拒绝手术或肿瘤负荷过大无法切除；
不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、PS>2、听力障碍、肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）或具有>1级的神经病变［15］
【注释】
对于局部晚期下咽癌患者，除了T1和部分T2病灶以外（手术治疗参照前一节），大部分患者的手术治疗需要包括全喉切除术，通常需要联合术后放疗或放化疗。颈部手术应采用选择性或根治性清扫淋巴结，如为N2c期或原发灶位于或靠近中线，如咽后壁、环后隙或梨状窝内侧壁，应考虑对侧颈部清扫。术后辅助放疗应在术后6周内进行，具有一般高危因素者（T3-4、N2-3、脉管侵犯、周围神经浸润），建议术后单纯放疗，切缘阳性/不足或淋巴结包膜外侵者建议同期放化疗。研究显示，有淋巴结包膜外侵和（或）镜下手术切缘距病灶<1mm者，接受了术后同期放化疗较单纯放疗者有明显的生存获益［16］。
对于原发灶分期T4的患者，由于放疗的保喉和治疗效果欠佳，对于有手术切除可能的患者，强烈建议手术治疗。而对于其他有保喉意愿的患者，放疗联合顺铂是常用的治疗模式［4-6］。对于不适宜使用顺铂的患者，可给予放疗联合西妥昔单抗［9，10］。放疗剂量通常为66~70Gy，可分别联合顺铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）或每周一次的西妥昔单抗（400mg/m2，第1周，250mg/m2，第2~8周）。对于不适宜接受同期药物治疗的局部晚期患者可接受单纯放疗，特别是对于同期治疗生存获益不明确的高龄患者（> 70岁）［5］。对于接受根治性放疗的N2-3患者，3个月后的PET-CT对于残留病灶具有很高的诊断价值，如果显示完全缓解，则无需进行颈部淋巴结清扫［17，18］。对于放疗/同期放化疗后肿瘤残留或局部复发的患者，推荐有条件者接受挽救性手术［19，20］。
诱导化疗是另一种喉保留的治疗策略，如果化疗后肿瘤达到完全或部分缓解，这部分患者后续接受单纯放疗或同期联合西妥昔单抗，否则接受全喉切除术［7，8，11］。标准的诱导化疗方案是TPF（多西他赛75mg/m2，第1天；顺铂75mg/m2，第1天；5-FU 750mg/m2，第1~5天；每3周重复，连续3个周期）。此外，对于肿瘤负荷过大无法切除或分期T4或N2c-N3的患者，也可以考虑行诱导化疗联合放疗的序贯治疗，在缩小肿瘤负荷同时，有可能降低远处转移的风险［12-14］。针对这部分患者，与直接同期放化疗相比，诱导化疗只有在一项前瞻性随机研究中显示能够改善生存，而该研究由于采用2×2随机设计（部分患者接受放疗联合西妥昔单抗）使得结果难以准确解读［21-24］。
3.5 鼻咽癌的治疗
3.5.1 早期鼻咽癌的治疗
注：不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、PS>2、听力障碍、肾功能不全（肌酐清除率< 50ml/min）或具有>1级的神经病变［4］
【注释】
Ⅰ期鼻咽癌（T1N0）应采用单纯放疗的治疗模式。根治性放疗前患者应进行饮食、言语和口腔的评估，放疗剂量通常为66~70Gy（鼻咽）和54~60Gy（区域颈部淋巴结，包括双侧咽后、Ⅱ~Ⅲ、Ⅴa区）。放疗计划应至少采取三维适形，强烈推荐调强放疗（IMRT）［5］。
Ⅱ期鼻咽癌（T1N1/T2N0-1）的治疗存在较大争议。虽然一项前瞻性随机研究证实了同期放化疗的优越性，但放疗仅采用二维照射的技术，并且疾病分期并未采用国际标准的UICC/AJCC分期［3，4］。多项回顾性研究显示采用IMRT技术的单纯放疗对于中期鼻咽癌具有很好的治疗效果，但其中T2N1的患者具有较高的远处转移发生率，提示似乎更应该同期联合化疗［6-8］。放疗剂量通常为66~70Gy （鼻咽）和54~60Gy（区域颈部淋巴结，包括双侧咽后、Ⅱ~Ⅲ、Ⅴa区，N1患者还应包括Ⅳ和Ⅴb区），并遵循行业的指南［9］。
3.5.2 局部晚期鼻咽癌的治疗
注：不适宜使用顺铂定义：患者年龄>70岁、PS>2、听力障碍、肾功能不全（肌酐清除率< 50ml/min）或具有>1级的神经病变［4］
【注释】
局部晚期鼻咽癌应采用同期放化疗的治疗模式，其中顺铂是最常用的药物［23］。放疗剂量通常为66~70Gy（鼻咽）和54~60Gy（区域颈部淋巴结，包括双侧咽后、Ⅱ~Ⅴb区），并遵循行业的指南［9］。对于适宜使用顺铂的患者，可选方案包括单次方案（100mg/m2，每3周一次，连续3次）、分次方案（25mg/m2，第1~4天，每3周一次，连续3次）或者每周方案（40mg/m2，每周一次）［9-13］。对于不适宜使用顺铂的患者，可选方案包括卡铂（100mg/m2，每周一次，连续6次）、奈达铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）和奥沙利铂（70mg/m2，每周一次，连续6次）［15-18］。对于不适宜接受化疗的患者，放疗联合西妥昔单抗或尼妥珠单抗是可选方案，但缺乏随机对照研究的证据［19］。
诱导化疗继以同期放化疗是局部晚期鼻咽癌的另一种治疗模式，临床通常用于Ⅳ期或肿瘤进展迅速的患者。以往的荟萃分析提示，诱导化疗有助于改善局控，但并没有改善总生存［24］。但在近期发表的2项针对局部晚期鼻咽癌（排除T3-4N0）的前瞻性随机对照研究中，分别给予3个周期的GP方案（吉西他滨1 000mg/m2，第1，8天；顺铂80mg/m2，第1天；每3周重复）或改良的TPF方案（多西他赛60mg/m2，第1天；顺铂60mg/m2，第1天；5-FU 600mg/m2，第1~5天；每3周重复），能够在IMRT联合顺铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）的同期放化疗基础上显著改善了包括总生存在内的各项研究终点［20-22］。
同期放化疗继以辅助化疗是局部晚期鼻咽癌的另一种可选治疗模式，但以往研究提示由于放疗的毒性导致完成度并不理想。虽然早期的随机研究提示这一模式相较单纯放疗能够改善总生存，但并不能排除获益主要来自于同期放化疗［9-11］。随后的设计良好的随机研究和荟萃分析显示，在同期放化疗的基础上联合辅助化疗并没有改善疗效，反而增加了近期毒性［25-27］。因此，辅助化疗的作用仍然存在很多争议，即便对于放疗后EBV DNA有残留的高危患者，随机研究并未证明辅助化疗的获益［28］。