3 早期和局部晚期鼻咽癌的治疗原则
3.1 治疗模式
3.2 化疗方案
【注释】
放疗是鼻咽癌的主要治疗手段，Ⅰ期鼻咽癌（T1N0）患者应采用单纯放疗［1］。患者于放疗前应进行饮食、言语和口腔的评估。鼻咽癌患者放疗总剂量通常为66~70Gy（鼻咽原发灶和转移淋巴结）和54~60Gy（CTV，临床靶区），单次剂量为1.8~2.2Gy。放疗计划应至少采取三维适形，强烈推荐调强放疗（IMRT）。鼻咽癌的IMRT其体位固定主要有以下几种：头颈肩热塑膜+传统标准头枕固定、头颈肩热塑膜+水活化枕固定、头颈肩热塑膜+传统靶型真空垫固定、头颈肩热塑膜+发泡胶个体化适形固定，其中发泡胶固定适形度和精确度更为理想，可做到高度个体化适形［26］。另外，也可以在以上固定方式基础上再加上口腔支架咬合器，口腔支架的使用可以减轻口腔反应、保护味觉，且能减少头颈部的摆位误差，更好地控制下颌的仰度。
鼻咽癌IMRT靶区中原发灶的CTV的范围主要基于鼻咽癌的局部进展规律［27，28］，可分为高、中、低风险区，而目前对于CTV及重要危及器官（OAR）的范围尚无完全统一的标准，因此以两篇发表于Radiother Oncol的国际专家共识为例供参考［29，30］（表1，表2），国内各中心可根据实际情况进行调整，整体上该推荐在临床实践中具有较好的效果［31］。颈部淋巴结的CTV范围主要基于淋巴结的转移规律：鼻咽癌颈部淋巴结常见遵循从上到下同侧循序转移，跳跃转移少［31］。对于颈部淋巴结阴性的患者（包括N0及仅咽后淋巴结转移的患者），预防照射范围为咽后、Ⅱ~Ⅲ、Ⅴa区［32-35］；对于N1患者，颈部淋巴结阴性侧预防照射范围为咽后、Ⅱ~Ⅲ、Ⅴa区，阳性侧为全颈预防照射［36-37］。Ⅰa区一般不需要预防照射，Ⅰb区主要在如下高危人群患者预防照射：颌下腺受累，或疾病累及以Ⅰb区为首站淋巴结引流区的解剖结构（口腔、鼻腔前半部分），或Ⅱ区淋巴结受侵伴有包膜外侵犯，或Ⅱ区淋巴结最大径超过2cm［31，38］。总体而言，鼻咽癌靶区结构较为复杂，基于深度学习算法的自动靶区勾画系统的建立可有助于提高靶区勾画的准确性、一致性和医师的效率［39］。
表1 鼻咽癌CTV勾画范围
表2 鼻咽癌重要OARs的解剖边界
对于Ⅱ期鼻咽癌（T1N1/T2N0-1）患者，在根治性放疗的基础上是否加用同期化疗存在较大争议。虽然一项前瞻性随机研究同期化疗可改善Ⅱ期鼻咽癌患者的无局部复发生存率和总生存率，然而此临床研究放疗采用二维照射技术，并且疾病分期并未采用国际标准的UICC/AJCC分期［2，3］。多项回顾性研究显示，采用IMRT技术的单纯放疗对于中期鼻咽癌具有很好的治疗效果，但其中T2N1的患者具有较高的远处转移发生率，提示似乎更应该联合同期化疗［40-41］。因此，目前认为对于具有预后不良因素的Ⅱ期鼻咽癌患者（如淋巴结包膜外侵、液化坏死、治疗前血浆EBV DNA较高等），同期放化疗仍然是首选。
对于适宜使用顺铂的患者，同期化疗可选方案包括单次方案（100mg/m2，每3周一次，连续3次）或者每周方案（40mg/m2，每周一次）［9-13］。推荐同期化疗期间顺铂的累积剂量达到200mg/m2 ［42］。对于不适宜使用顺铂的患者，如患者年龄>70岁、PS>2、肾功能不全（肌酐清除率<50ml/min）或具有>1级的神经病变等［43］，可选方案包括卡铂（曲线下面积=6，每3周一次，连续3次）、奈达铂（100mg/m2，每3周一次，连续3次）和奥沙利铂（70mg/m2，每周一次，连续6次）［16-19］。在同期化疗的基础上联合西妥昔单抗或尼妥珠单抗或可提高患者疗效［20］，而对于不适宜接受化疗的患者，放疗联合西妥昔单抗或尼妥珠单抗是可选方案［21］，但均缺乏随机对照研究的证据。
对于局部晚期鼻咽癌（T1-2N2-3/T3-4任何N）患者，目前认为诱导化疗后序贯同期放化疗较能给患者带来生存获益［4-8］。诱导化疗具有耐受性较好、缩小肿瘤照射体积、更好地保护脑干等重要器官及早期根除微转移等优点。一项个体数据合并分析提示诱导化疗可通过降低局部晚期鼻咽癌患者的远处转移风险而带来总生存获益［44］。2009年，一项2期随机对照研究比较了诱导化疗（TP方案：多西他赛75mg/m2；顺铂75mg/m2；每3周一次，连续2次）联合同期放化疗（同期化疗采用顺铂40mg/m2每周方案，连续7次）与单纯同期放化疗之间的疗效差异，首次证实同期放化疗前使用诱导化疗可以提高患者的总生存［8］。之后，一项纳入Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌（排除T3-N0）的大型随机对照研究显示，同期放化疗（放疗采用IMRT，同期化疗采用顺铂100mg/m2每3周方案，连续3次）前使用3个周期改良的TPF方案（多西他赛60mg/m2；顺铂60mg/m2；5-FU 600mg/m2，第1~5天；每3周一次，连续3次），能够显著提高患者的总生存、无远处转移生存及无瘤生存［4，5］。另外一项入排标准相同、同期化疗方案相同、放疗技术亦采用IMRT的随机对照临床研究显示，在同期放化疗前联合3个周期GP方案（吉西他滨1g/m2，第1、8天；顺铂80mg/m2；每3周一次，连续3次）诱导化疗，亦可提高总生存、无远处转移生存及无瘤生存［6］。在一项放疗采用二维技术或IMRT的随机对照临床研究中，2个周期PF方案（顺铂80mg/m2；5-FU 800mg/m2，第1~5天；每3周一次，连续3次）可显著提高生存率［7］。有研究表明，在诱导化疗期间动态检测血浆EBV DNA可及时预测患者对化疗的敏感性，适时调整诱导化疗方案或疗程数［36］。
同期放化疗后序贯辅助化疗是局晚期鼻咽癌的另一种可选治疗模式，常用的方案为PF方案：顺铂（80~100mg/m2）联合5-FU（800~1 000mg/m2，第1~4/5天；每4周一次，连续3次）［45，46］，但以往研究提示由于放疗的毒性，导致顺应性（依从性）并不理想。虽然早期的随机研究提示这一模式相较单纯放疗能够改善总生存，但并不能排除获益主要来自于同期放化疗［9-11］。随后的设计良好的随机研究和荟萃分析显示，对于局部区域晚期患者，在同期放化疗的基础上联合辅助化疗并没有改善疗效，反而增加了近期毒性［47-49］。另外，亦有前瞻性随机对照临床研究显示，根治性放化疗后外周血EBV DNA残留患者并不能够从GP方案的辅助化疗中获益［22］。因此，采用传统化疗方案的辅助化疗在鼻咽癌中的应用存在较大争议，适宜人群需进一步探索。目前有回顾性研究表明氟尿嘧啶类口服化疗药辅助化疗耐受性好，且可给患者带来生存获益，可能更为适合接受根治性放疗后的患者［23-25］，而节拍化疗或免疫检查点抑制剂等辅助化疗模式的疗效也有待进一步的试验证实。
对于鼻咽癌患者放疗过程中的急性不良反应，最常见的包括有皮肤反应和口腔黏膜反应。皮肤反应主要表现为照射部位皮肤出现红斑、色素沉着、脱发，或表皮浮起、水泡、破溃，常用的预防和处理措施有［50，51］：①患者放疗期间保持局部皮肤清洁、干燥，照射野皮肤不宜用粗毛巾、肥皂擦洗，清洁面部时水温不宜过高，外出时戴帽子避免阳光直晒。②照射野有脱皮时，切勿用手撕剥，让其自行脱落。③若出现湿性反应，照射野皮肤可外用放肤膏等促进损伤修复。④照射野局部皮肤暴露，保持清洁，忌用乙醇、碘酒、胶布等；若合并感染，需及时使用抗生素。放射性口腔黏膜反应常见口腔黏膜出现红、肿、疼痛、破溃，随着照射累积剂量不断增加。由于腮腺、唾液腺均在照射范围内，故放疗后腮腺及唾液腺功能受抑制，口腔内的唾液分泌减少，常有口干等症状。常用的预防和处理措施有［50，52］：①随身携带饮水瓶，保持口腔湿润，可饮用金银花、麦冬茶。②自配淡盐水漱口，可使用沐舒坦、地塞米松等配成漱口水，也可使用重组人表皮生长因子外用溶液、复方维生素B12溶液等。为预防真菌感染，可使用碳酸氢钠溶液。③早晚使用软毛牙刷及含氟牙膏刷牙，饭后及睡前多含漱，且需常做张口叩齿运动，使口腔黏膜皱襞处充分进行气体交换，破坏厌氧菌的生长环境，防止口腔继发感染。④进食清淡、易消化的流食及半流食等，同时予以高蛋白质、富含维生素的食物，避免食用辛辣食物。⑤若疼痛较为严重，可根据疼痛等级相应采用非甾体抗炎药、弱阿片类药物、强阿片类药物等对症处理。溃疡严重或感染时，可使用抗生素，若真菌感染严重，可使用大扶康等抗真菌药物。建议采用咽拭子培养及细菌药敏试验明确感染菌。