第五章 宫颈上皮内病变
一、宫颈上皮内病变的定义
宫颈病变狭义上主要指宫颈的癌前病变，包括宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）和宫颈腺上皮内病变（glandular intraepithelial lesion，CGIN）。
宫颈鳞状上皮内病变是与子宫颈浸润癌密切相关的一组子宫颈病变，流行病学调查发现SIL和子宫颈癌与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染、多个性伴侣、吸烟、性生活过早（<16岁）、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制等因素相关。常发生于25～35岁妇女。大部分低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）可自然消退，但高级别鳞状上皮内病变（highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL）具有癌变潜能。SIL反映了子宫颈癌发生发展中的连续过程，通过筛查发现SIL，及时治疗高级别病变，是预防子宫颈浸润癌行之有效的措施。SIL既往称为“子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）”，分为 CIN1、CIN2 和 CIN3 三级。宫颈腺上皮内病变的分类可参照CIN分类。原位腺癌对应于CGIN3或H-CGIN，是浸润性腺癌的癌前病变，临床相对少见。近年来，宫颈腺癌的发病率有所上升，临床上应予重视。WHO女性生殖器肿瘤分类（2014）建议采用与细胞学分类相同的二级分类法（即LSIL和HSIL），LSIL相当于CIN 1，HSIL包括大部分CIN 2和CIN 3。二级分类法简便实用，提高了病理诊断的可重复性，较好地反映了HPV相关病变的生物学过程，能更好地指导临床处理及判断预后。
二、病因
流行病学调查发现宫颈癌前病变与人乳头瘤病毒感染、多个性伴侣、吸烟、性生活过早（<16岁）、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制等因素相关。其中，HPV感染是宫颈癌前病变的必要因素。
目前发现的HPV基因型别已超过200种。按其致癌能力，可分为高危型、潜在高危型和低危型3类。高危型包括 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 型；潜在高危型包括 26、53、66、67、70、73、82 型；低危型包括 6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89 型。HPV-16 具有最强的致癌能力，全世界范围内，55%～60%的宫颈癌和它有关。HPV-18是第二常见的致癌类型，与10%～15%的宫颈癌相关。
三、临床表现
宫颈上皮内病变无特殊症状。偶有阴道排液增多，伴或不伴臭味。也可在性生活或妇科检查后发生接触性出血。检查子宫颈可光滑，或仅见局部红斑、白色上皮，或子宫颈糜烂样表现，未见明显病灶。
四、诊断
宫颈上皮内病变的诊断应采用子宫颈细胞学检查和/或高危型HPV-DNA检测、阴道镜检查、子宫颈活组织检查的“三阶梯”程序，确诊需靠组织学病理。
五、患者门诊分流
有同房后阴道流血、阴道排液、不规则阴道流血等症状或妇检发现宫颈外观异常者可先在门诊按筛查程序进行检查，病理确诊后，如需进行宫颈锥切则收住院行手术治疗，如需物理治疗可在门诊治疗。
六、宫颈癌筛查
宫颈癌预防包括三级。一级预防即HPV疫苗接种，二级预防即宫颈癌筛查，三级预防即宫颈癌的早诊早治。HPV疫苗在降低宫颈癌发生率方面确有成效。近年来，随着二价、四价、九价HPV疫苗在我国陆续上市，中国也迎来HPV疫苗接种热潮。但因我国幅员辽阔，人口众多，HPV疫苗接种尚未普及，且HPV疫苗应用历史不长，筛查仍然十分重要。
目前，我国拥有国际上常用的宫颈癌筛查、分流、转诊技术，如宫颈脱落细胞学、人乳头瘤病毒（HPV）检测、肉眼观察、p16/ki67双染和阴道镜检查等。
（一）筛查策略
目前宫颈癌的筛查已发生重大变化，美国批准了3项基本筛查策略（即细胞学初筛、HPV检测初筛以及细胞学+HPV联合检测）和一些分流策略。可根据患者的年龄、生育状况、经济条件采取相应的策略，见表5-1。
表5-1 宫颈癌筛查的策略
续表
（二）处理流程
高危型HPV初筛处理流程见图5-1，细胞学初筛处理流程见图5-2，联合筛查处理流程见图5-3。
七、宫颈病变的处理
经阴道镜检查及宫颈活检可能出现几种结果，即未发现病变、低度病变（CIN1）、高度病变（CIN2、3及以上）。后续处理需结合此前细胞学结果及阴道镜检查印象综合考虑。
图5-1 高危型HPV初筛处理流程
图5-2 细胞学初筛处理流程
图5-3 联合筛查处理流程
（一）CIN1
约60%的CIN1会自然消退。若细胞学结果≤LSIL，阴道镜检查满意，可保守观察，12个月后重复联合筛查。若细胞学结果≤LSIL，阴道镜检查不满意，需结合ECC结果，若ECC≤LSIL，可严密随访，12个月后重复联合筛查；若ECC>LSIL，推荐宫颈锥切术。若细胞学结果>LSIL，阴道镜满意者，可行冷冻和激光治疗；若阴道镜不满意者，推荐宫颈锥切术。
（二）CIN2
CIN2的界定较为模糊，有一部分CIN2事实上只是CIN1，所以目前对于宫颈活检提示CIN2的患者，临床上采取p16、Ki67免疫组化进行分流。若两者均为阴性，处理参考CIN1。若两者其中之一阳性，若阴道镜检查满意，可用物理治疗或宫颈锥切术；若阴道镜不满意，推荐采用宫颈锥切术。
（三）CIN3
无论阴道镜检查结果满意或不满意，原则上均应行宫颈锥切术。
八、不典型腺上皮（AGC）的处理
宫颈细胞学筛查结果中AGC相对少见，临床经验及证据相对缺乏，容易犯错和漏诊。遇到AGC，推荐阴道镜+ECC+HPV+子宫内膜诊刮进行综合性评价。若经组织学确诊无CIN2、3或腺上皮瘤变，可定期复查。复查方法流程为：可单纯细胞学检查，复查的时间间隔为6个月，连续4次阴性结果后可返回到常规细胞学筛查。也可联合检查，复查的时间间隔因初次检查时HPV结果而不同。如初检 HPV（+），则每 6 个月复查；如初检 HPV（-），则每12个月复查。复查时如HPV（+）或≥ASC，则行阴道镜，如两项均为（-），回到常规筛查。若在首诊中经组织学确定为有CIN而无腺上皮瘤变，处理参照CIN。若组织学确定为有腺上皮瘤变而无CIN，特别是细胞学为AGC倾向瘤变或AIS时，宜行宫颈锥切术。
九、妊娠期细胞学异常及宫颈病变的处理
妊娠期间发现细胞学异常，≤LSIL者可以参考细胞学初筛流程处理，也可推迟至产后处理。>LSIL者需转诊阴道镜。需注意的是，妊娠期不能行ECC检查。
细胞学≤LSIL、活检为CIN1者，无需治疗，推迟至产后6周，细胞学+阴道镜评估。细胞学≥HSIL、活检为CIN2/3，由有经验的医师排除浸润性癌后，治疗可推迟至产后6周，妊娠期间可每3个月复查细胞学+阴道镜。
十、宫颈锥切
宫颈锥切可以分为冷刀锥切和宫颈电环切除术（LEEP），根据以往的文献及本中心的经验，LEEP可以达到冷刀锥切的范围和效果，而且手术时间短，出血少，术后宫颈外观恢复更好，因此对于宫颈HSIL的治疗，本专科更倾向于采用LEEP。宫颈锥切需要根据患者病变的程度、转化区是否可见、有无生育要求等综合考虑，拟定最合适的切除宽度与深度。不合适的切除范围有可能会导致切除范围不足而导致二次锥切，或者导致切除范围过大而导致过度治疗，引起宫颈机能不全等并发症，对于有生育要求的患者影响较大。
（一）术前检查
血型、血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、血脂生化、乙肝、丙肝、梅毒、HIV、HPV等。
（二）术前术后医嘱
详见第十八章“妇科肿瘤患者围术期处理”。
（三）切除的宽度
如果转化区可见，在其外侧3mm以上，或碘不着色区外侧3mm以上；如果转化区不可见，主要切除宫颈管病变，做“瘦高锥”形状切除。
（四）切除长度
治疗性锥切：有生育要求者<15mm，无生育要求者<25mm；诊断性锥切<10mm。
（五）出院标准
患者恢复好，阴道流血不多即可出院。
（六）出院医嘱
①出院10天后电话咨询病理结果；②如需进一步治疗，再次锥切或者切除子宫者，于术后6周再次手术；③如不需进一步治疗，于术后1个月、3个月、6个月进行复诊，术后6个月行LCT和HPV检测。
十一、宫颈病变的预防
HPV疫苗的出现，使宫颈癌成为可以预防的疾病。目前，全球有三种HPV疫苗，即二价、四价及九价疫苗。其中二价对HPV 16/18，四价对HPV 6/11/16/18，九价对HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58。目前三种疫苗均已在中国上市。
FDA和CDC建议11～12岁男女性均应常规接种HPV疫苗，按照各州法律，年龄可做调整，最早可从9岁开始。如果12岁仍未接种，补种年龄为13～26岁。11～12岁并未开始性生活的人群，在接种后可获得最好的免疫效果。女性既往是否有CIN、VIN或生殖道疣病史，不影响接种。接种疫苗后产生的抗体反应，可持续15年。在美国，FDA未批准年龄超过26岁的女性接种HPV疫苗，但是在中国香港，接种年龄上限可达到45岁。美国FDA于2018年10月将9价HPV疫苗接种年龄上限同样放宽至45岁，中国地区（包括香港和澳门）接种年龄与美国一致，三种疫苗的接种年龄均为9～45岁。
三种疫苗的接种方案均为3针方案，具体方案如下：
二价：0，1，6 个月。
四价：0，2，6 个月。
九价：0，2，6 个月。
疫苗接种后常见的不良反应包括疼痛、肌肉紧张、局部水肿、包块、局部皮肤发红、头痛、发热、恶心、头晕、呕吐。部分患者接种时会发生晕厥，因此，可考虑平卧接种，并在注射后留院观察15分钟，如果接种后不良反应表现符合超敏反应，后续接种需谨慎或终止。
接种期间可以有性生活，但建议避孕，接种前不需常规检查是否妊娠，但若接种期间发现妊娠，可停止接种，待分娩后再继续完成接种。
最后必须明确的是，接种了HPV疫苗的妇女，常规筛查仍必不可少，即使是九价疫苗，预防效果也只有90%，还有其他高危型以及个别没有HPV感染的宫颈癌发生。
十二、逸仙推荐
1.推荐有性生活妇女进行常规的宫颈癌筛查。
2.推荐采用以细胞学为基础的筛查方法，有条件可以采用细胞学+HPV分型的双筛方案。
3.病理诊断推荐采用2级分类法，即LSIL和HSIL。
4.细胞学<LSIL推荐严密观察，细胞学≥LSIL，推荐阴道镜检查。
5.旧分类CIN2患者推荐行p16免疫组化分流，若为阴性推荐严密随访，如阳性按HSIL处理。
6.细胞学为AGC，推荐行阴道镜+宫颈管取样+内膜活检。
7.妊娠期宫颈细胞学异常，排除浸润癌后可以待产后6周再处理。
8.宫颈锥切推荐LEEP，宽度推荐在病变外侧3mm或碘不着色区外侧3mm以上，切除深度有生育要求者推荐<15mm，无生育要求者推荐<25mm，诊断性锥切<10mm。
9.推荐13～45岁女性接种HPV预防疫苗。
（王东雁 卢淮武）