第二节　衰老的理论和假说

衰老理论的研究比老年学、老年医学、衰老生物学和老年科学的系统研究早很多。可能有超过三百种衰老的理论，包括在现代分子生物学得到广泛发展前的一些“前理论（pre-theories）”和在此之后的“现代衰老理论”。Weisman早在1891年提出了衰老的进化学说，他相信衰老的目的是选择性淘汰群体中不再具有生殖能力的个体，以免它们和年轻个体争夺有限的食物和水等资源。提出这一学说是基于物种的利益高于个体利益这一原则。

人类衰老的现代生物学理论主要分为两类：程序化或编程理论以及损伤或错误理论。程序化衰老理论认为衰老是一个有序的过程，是人类生命周期的一部分。程序化衰老过程受到基因有序表达变化的调控，从而影响到组织器官的修复和防御等功能的完整性。损伤或错误理论则更加强调生命进程中环境对生物体的影响和“攻击”，导致生物体损伤的累积最终导致衰老。

一、程序化理论

（一）寿命的编程

寿命的编程（programmed longevity）理论认为衰老是一系列特定基因开启和关闭的结果，衰老相关的表型因为特定基因的开启或者关闭而出现。在1 900年以前，人类的平均寿命不到45岁，经过一百多年的发展，人类的平均寿命在部分国家已经大于80岁，然而最长寿命却几乎没有发生变化，这是对寿命的编程理论的最强有力的支持。人类的一些遗传病，如Werner综合征、Hutchinson-Guildford综合征、Cockayne综合征等表现出类似于衰老的表型，并且也发生多种年龄相关的疾病，包括动脉粥样硬化、癌症和糖尿病，尽管衰老是这些疾病的危险因素，但这些疾病也可能加速了衰老的进程，而这一过程则可能是由特定基因的开启或者关闭引起的。Werner综合征患者位于8号染色体短臂、编码DNA螺旋酶的WRN基因有缺陷，患者体细胞端粒比一般人的端粒以更快的速度变短。Hutchinson-Guildford综合征则是由Lamin A基因突变导致。Cockayne综合征的致病基因是位于5q12.1的ERCC8基因。

（二）内分泌理论

内分泌理论（endocrine theory）认为，生物钟通过激素来控制衰老的速度。如大量多物种的研究证实，衰老是受激素调节的，进化保守的胰岛素/IGF-1信号（IIS）通路在衰老的激素调节中起关键作用。

（三）免疫学理论

免疫学理论（immunological theory）认为，免疫系统功能在发育结束后，随着时间的推移而下降，导致个体更容易被感染，从而导致衰老和死亡。免疫系统在青春期达到高峰，随后随着年龄的增长而逐渐下降。事实上，免疫反应失调与老年相关疾病如心血管疾病、阿尔茨海默氏症和癌症密切相关。

二、损伤或错误理论

磨损理论

衰老的磨损理论（wear and tear theory）最早是由德国生物学家August Weismann在1882年提出的，他认为细胞和组织的重要部件的磨损导致老化。就像老化汽车的部件一样，身体的某些部位最终会因为反复使用而磨损，最终导致整个机体的死亡。

1.生活速率理论（rate of living theory）

这个理论最初是Max Rubner在1908年提出的，当时他观察到大体型的动物比小体型的动物寿命更长，而且体型较大的动物新陈代谢更慢，据此认为一个有机体的新陈代谢越快，它的寿命就越短。Raymond Pearl在the Rate of Living一书中报道了其用果蝇和哈密瓜种子所进行的实验，发现降低基础代谢率可以延长寿命。生活速率理论其实在Max Rubner提出前已经有“前理论”的雏形，古代哲学家认为我们拥有一个有限量的某种“重要物质”。当这种物质被消耗时，我们就会死亡。哲学家甚至认为每个人只有有限数量的呼吸或心跳，一旦它们被耗尽，死亡随之而来。这一理论也受质疑，如鸟类的代谢率就较高，但是却有较长寿命。

2.交联理论（cross-linking theory）

衰老的交联理论是Johan Bjorksten在1942年提出的。根据这一理论，交联蛋白质的积累会损害细胞和组织，导致功能降低，加速身体的衰老。

3.自由基理论（free radical theory）

自由基指任何具有自由电子的分子，这种性质使它以破坏性的方式与健康的分子发生反应。该理论认为氧气产生的自由基是导致衰老相关的损害的原因。抗氧化剂系统不能抵消细胞生命周期期间连续产生的所有自由基。这一理论最早是由Gerschman于1954年提出的，由Denham Harman进一步发展而成。有大量的实验证据支持这一理论。老年动物的氧化指数高于年轻动物，它们会积累氧化蛋白质，氧化的DNA和氧化脂质。这些损伤可归因于老年生物体中自由基生成率的增加。其他实验证据也支持这一理论作为衰老的原因，例如增加抗氧化防御能力会使平均寿命延长，抗氧化剂可延长果蝇的平均寿命。活性氧以类似的方式参与年龄相关的退行性疾病。

氧自由基主要由线粒体产生，在线粒体复合物Ⅳ中，哺乳动物线粒体使用的所有氧气中约有1%～2%不产生水而是产生活性氧。基于线粒体作为氧自由基产生的主要细胞器这一事实以及线粒体更容易被氧自由基攻击，Miquel等于1980年提出了基于自由基的线粒体衰老理论。该理论认为，衰老是有丝分裂后细胞中活性氧对线粒体基因组造成损伤的结果。

4.体细胞DNA损伤理论

DNA损伤在生物体的细胞中不断发生，虽然这些损伤大多数可以被修复，但也有一些积累，因为DNA聚合酶和其他修复机制可能无法迅速纠正这些损伤和错误。有证据表明，哺乳动物的非分裂细胞中也有DNA损伤的积累。基因突变随着年龄的增加不断积累，导致细胞功能损伤或者恶变。这其中特别值得注意的是线粒体DNA的损伤可能导致线粒体功能障碍，而线粒体的损伤是细胞衰老的重要原因。因此，该理论认为衰老是由于人体细胞的遗传物质完整性受损造成的。

三、其他衰老理论和假说

除上述所提及的衰老假说，还有很多其他假说，我们不一一叙述。需要知道的是，早在1945年，薛定谔在《生命是什么？》（What Is Life？）一书中曾提出“生命赖负熵生存”，认为衰老是一个熵增的过程，这是从物理学层面对衰老的另外一种解释。

当然，这些衰老理论实际上都只是对观测到的特定衰老特征或者现象而提出的，各自有其证据和不足之处。衰老是一个复杂的生理学过程，是内因（遗传）和外因（环境）相互作用的结果。这个结论可能适用于各个层面的衰老。

（向阳　田小利；张立群　齐海梅　审阅）