第四节　衰老与干预

人类自有文明以来，一直没有停止过抗衰老和延长寿命的尝试。尤其是现在，大量的动物实验包括人群实验，已经积累了一些知识。对衰老的干预方法，主要来自于对衰老相关表型的观测和衰老理论的解读。对衰老过程干预的目的是延长寿命。但是最近衰老研究中正在着重强调健康寿命（healthy span）的重要性，对衰老的干预更多的是为了减少衰老相关疾病的发生和延长健康寿命。延缓衰老或者延长寿命（及健康寿命）的方法包括：生活方式干预和药物干预。目前研究报道的这些干预方式主要来自于人群研究的统计以及对模式生物的干预。如前文所述，衰老是一个呈现阶段性的高度复杂的过程，这会导致不同实验室及不同研究者在筛选过程中出现非常大的差异，因此有研究人员认为对衰老的有效干预应满足三个标准：①能显著延长寿命和/或改善老年健康状况；②至少在三种模式生物中得到验证；③由至少三个独立实验室确认。虽然到目前为止，已经有大量通过生活方式、营养结构以及小分子药物对衰老进行干预的报道，但是按照上述标准来看，目前对衰老的干预获得比较广泛认可的不多，包括：①饮食限制；②运动；③小分子化合物，如二甲双胍、西罗莫司、白藜芦醇和亚精胺等。这些干预方式和衰老的特征相对应，涵盖了表观遗传的改变、蛋白质稳态的修复、营养感知的重建、线粒体功能的调节和细胞衰老的调节。

一、衰老或长寿相关基因

通过对模式生物（尤其是线虫）和人类早老症及百岁老人的研究，已经确定了一批影响衰老或者长寿相关的基因。这些基因或者信号通路有些在进化上具有保守性，而有些则具有物种特异性。已经证实与人类衰老相关的基因包括WRN和LAMA等，与人类长寿相关的基因有FOXO3A和APOE染色体位点和一些新发现的基因，如FOXO1A和ADRB2等。在模式生物上发现的与衰老和长寿相关的基因很多，这里不再赘述。这些基因的发现，为人类从根本上认识衰老和长寿的机制及干预打下了基础。研究发现，饮茶、锻炼以及一些休闲的运动可以与这些基因的位点进行相互作用，抵御不良遗传位点带来的影响，改善认知功能、减少老年疾病和延长寿命。

二、年轻血液中含有延缓衰老的物质

通过将老年小鼠与年轻小鼠循环系统连接起来，使其共享血液循环并形成连体共生系统（因为两只小鼠年龄不同，又称异体共生），让它们一起生活一段时间后，研究评估老年小鼠的健康状况结果发现，共生300天后，老年小鼠许多退行性病变包括神经系统、心血管系统等病变得到明显改善。该现象已被多个实验室证实，且输入来自年轻动物的血清也可以得到相同的结果，说明年轻血液中有延缓衰老的因子。当然，这些延缓衰老的因子是单一成分还是复合组分，它们作用的机制还有待于进一步研究揭示。

三、清除体内衰老的细胞可以改善个体健康状况

最近一些实验室希望通过清除动物体内衰老的细胞达到抵御衰老、维持健康的目的。清除体内衰老细胞的方法包括：①通过构建转基因小鼠模型，在诱导条件下，使自杀基因在衰老细胞高表达，导致衰老细胞的死亡；②通过药物使衰老细胞死亡，该类药物（衰老细胞清除剂，Senolytics）使衰老细胞特异凋亡而被清除。如ABT263（现称Navitoclax）可以通过靶向Bcl-2和Bcl-XL来清除衰老细胞等。这些实验结果显示，如果老年小鼠体内的衰老细胞被清除则表现为小鼠寿命延长、衰老相关表型（如脱发、肾功能衰退、骨质疏松等）可以得到不同程度的恢复。但目前这些实验仅限于动物模型，是否可以用于人类还需要进一步观察和研究。

四、小分子药物对衰老的干预作用

（一）二甲双胍

二甲双胍是一种从法国紫丁香（也称“山羊豆”）中分离出来的双胍类药物，是治疗2型糖尿病最常用的处方药。二甲双胍可以增加不同小鼠品系的平均寿命和最长寿命，可以降低肝脏糖异生并增加胰岛素敏感性。它是AMPK的有效间接激活剂，尽管二甲双胍的直接靶标尚不清楚，但它间接抑制了呼吸链复合物I，因此，二甲双胍会减少线粒体中的ATP产生，从而导致AMP/ATP比率增加而没有ROS积累。二甲双胍可以激活转录因子SKN-1/Nrf2，导致抗氧化基因的表达增加和随后的氧化损伤保护。在生物化学水平，补充二甲双胍与抑制慢性炎症和减少氧化损伤有关，这是影响健康和寿命的两个众所周知的因素。二甲双胍的作用从基因表达和细胞功能层面上都与饮食限制较为类似。

（二）西罗莫司

西罗莫司（雷帕霉素）是TOR的抑制剂，为大环内酯类化合物，现主要运用于肾移植的抗排斥治疗。它是最初在复活节岛上发现的一种由土壤细菌所分泌的天然产物，因为复活节岛也叫拉帕努伊岛（Rapa Nui），因此其被命名为Rapamycin。西罗莫司是自噬的强诱导物，并且可以延长迄今为止所测试的所有生物的寿命，包括酵母、果蝇、蠕虫和小鼠。但是西罗莫司也有很多对健康不利的效应，临床观测发现其可以影响伤口愈合，也可以导致贫血、蛋白尿、肺炎和高胆固醇血症。西罗莫司对哺乳动物TOR（mTOR）功能的慢性抑制可促进实验室小鼠的胰岛素抵抗和糖尿病。但是间歇性喂食西罗莫司，也增加了小鼠的寿命，提示其在临床应用中可采用新的方案来抗衰老。

（三）白藜芦醇

白藜芦醇是一种多酚类化合物，主要存在于葡萄和红葡萄酒中。最初在酵母模型发现其具有延长寿命的潜力，白藜芦醇还可以延长果蝇、线虫的寿命。白藜芦醇是sirtuin的激动剂，也可以改善胰岛素抵抗、降低心血管疾病发生。在高糖、高脂肪饮食的猴子中，白藜芦醇可以降低脂肪组织中的炎症，也可以通过阻止β细胞去分化来维持胰腺稳态，改善血管功能。在酵母中，其靶点为sirtuin，在哺乳动物其靶点为sirtuin家族成员SIRT1，白藜芦醇发挥的保护机制和过表达SIRT1非常类似，这也使SIRT1成为开发延缓衰老的小分子药物的重要靶点。

（四）亚精胺

亚精胺是一种天然存在的多胺。在酵母、果蝇和线虫的食物中添加亚精胺可以增加自噬而延长寿命。随着年龄的增长，内源性亚精胺浓度降低，但是百岁老人却表现出比60～80岁老人更高的水平（低于年轻人）。长期摄入亚精胺可以延长小鼠寿命，并起到保护心脏的作用。终身给予亚精胺可减少肝纤维化和肝细胞癌，并使寿命延长至25%。亚精胺可以通过阻断caspase3介导的Beclin-1裂解诱导自噬来防止神经元细胞损伤。

（五）其他

随着对衰老的基本生物学过程的深入揭示，也有更多的干预方法正在开发中，有可能真正走向临床。这其中不仅包括那些可以直接延长寿命的方法和药物，也包括可以改善健康寿命的有效方法和药物以及它们的组合，甚至包括基于特殊遗传背景的药物组合（个性化和靶向性）。其中一些是临床常用药物的新用途，如α1受体拮抗剂特拉唑嗪（Terazosin，TZ）主要用于治疗良性前列腺增生和高血压，但是也发现其可以通过激活Pgk1和Hsp90来提高抗压能力，可能具有延缓衰老的作用。作为降脂药，他汀类药物可以抑制miR-133a异位表达，延缓血管衰老等。

五、节食和运动减少老年相关疾病的发生

饮食限制是延长寿命和减少衰老相关疾病发生的最有效的方式。早在20世纪30年代，美国科学家Mckay就发现限制大鼠喂食可延长其寿命。饮食限制也已被证明可延长狗、啮齿动物、线虫、果蝇和酵母等多个物种的平均寿命和最长寿命。在人类中，存在一些迹象表明约15%的饮食限制可能对衰老期间低死亡率最有利。饮食限制对老年相关疾病如糖尿病、高血压、动脉粥样硬化的改善也非常明确。饮食限制可以减少生长激素、胰岛素和IGF1等生长因子的释放，这些因子已被证明可加速老化并增加许多生物体的死亡率。饮食限制还可以促进sirtuin的激活，而sirtuin激活则是延缓衰老的重要靶点。mTOR信号通路也参与到饮食限制介导的寿命延长以及减少衰老相关疾病发生。此外，饮食限制还可以改变氧化应激、炎症、线粒体功能和葡萄糖稳态。但是饮食限制在实际实施过程中却需要非常注意，饮食限制促进健康的前体是没有营养不良。另外，长期饮食限制可能会降低生育能力和性欲、造成伤口愈合减慢、导致女性闭经、骨质疏松症和降低抵抗感染能力。

除了传统的饮食限制，间歇性断食也正在被大量研究，间歇性断食可能在一定程度上模拟饮食限制对身体带来的有益效应。另外，很多具有延缓衰老作用的小分子药物在很大程度上模拟了饮食限制带来的益处。当然这些结果还需要更多针对老年人的临床研究验证。

在人类和啮齿动物中，定期运动可以降低老年疾病的发病率和由此导致的死亡。老年人定期进行有氧运动可以产生降低血压、血脂、维持葡萄糖耐量、增加骨密度等有益效应。运动训练特别对心血管疾病、糖尿病和骨质疏松症有益。适度或甚至低水平的运动（例如每天30min的步行）虽然不能降低血压、血脂等指标，但是依然对抑制肥胖者代谢综合征的进展有积极影响。另外，运动是唯一已知的可以预防甚至逆转肌少症的治疗方法。但是，过度运动也是导致老年人死亡的重要原因。

（田小利　向阳；张立群　朱鸣雷　审阅）