二、慢性阻塞性肺疾病的药物治疗与药学监护
（一）治疗目标
药物治疗目的是减轻患者的症状，减少急性发作的频率和严重程度，并改善患者的健康状态和运动耐量。
（二）治疗原则
每一位COPD患者的治疗方案都应该个体化，因为患者症状的严重程度并不一定总是和气流受限的程度相关，还受到其他因素的影响，如急性发作的频率和严重程度、是否存在呼吸衰竭与合并症（如心血管疾病、骨质疏松等），以及患者整体的健康状态。
（三）非药物治疗
应激励、培养和指导患者形成更为健康的生活方式，主要体现在加强体力运动、戒烟、制订肺康复计划等。COPD患者的体力活动一般会逐步减少，鼓励患者进行适量体力活动可以降低患者住院风险，提高生活质量。另外，COPD患者一般具备烟雾等风险暴露因素，教育患者以及患者家属戒烟，并远离烟尘等风险暴露因素，减少COPD的急性发作。对于COPD评估分级为B、C、D组的患者应制订肺康复计划，包括康复目标、康复治疗措施以及定期复查，详见“患者教育”。
（四）治疗药物选择
1.稳定期
COPD治疗根据患者COPD综合评分，稳定期的药物治疗方案如表1-2-4所示：
表1-2-4 COPD稳定期治疗药物选择
注：SABA，短效β2受体激动剂；SAMA，短效M受体拮抗剂；LABA，长效β2受体激动剂；LAMA，长效M受体拮抗剂；ICS，吸入性激素；PDE-4抑制剂，磷酸二酯酶-4抑制剂。
2.COPD常用药物规格及使用剂量常用吸入性制剂规格及用法用量，见表1-2-5。
3.治疗药物建议
（1）支气管扩张药：
①SABA联合SAMA改善FEV1和症状优于其中任何一种单用使用。②LABA和LAMA显著改善肺功能、呼吸困难、健康状况和减少急性加重的频率。③LAMA比LABA减少急性加重更有效，降低住院率。④LABA和LAMA联合治疗比单独使用增加FEV1和减少症状。⑤LABA和LAMA联合治疗比单独使用或ICS/LABA减少急性加重。⑥基于茶碱低疗效和较高副作用，不推荐茶碱治疗，除非其他支气管扩张药不可行或不可负担长期治疗。缓释和控释剂型每日口服1～2次可以达到稳态血药浓度，对治疗COPD有一定的效果，血药浓度应维持在5～15mg/L。吸烟、饮酒、服用抗惊厥药和利福平等可缩短茶碱的半衰期，肝功能不全以及同时服用西咪替丁、大环内酯类药物、氟喹诺酮类药物、口服避孕药均可提高茶碱的血药浓度。
表1-2-5 常用吸入性制剂规格及用法用量
（2）糖皮质激素：
①对于有急性加重史的中度至极重度COPD患者而言，ICS联合LABA治疗改善肺功能、健康状况和降低急性加重比二者单药治疗更有效。②ICS/LAMA/LABA三联治疗比ICS/LABA或LAMA单药使用，可更好地改善肺功能、症状、健康状况。③不推荐使用吸入糖皮质激素单药进行长期治疗。④规律使用ICS治疗可增加肺炎的风险，尤其是重症患者。⑤不推荐长期口服糖皮质激素维持治疗。
（3）吸入糖皮质激素/联合治疗：
①对于中度到极重度的COPD患者以及有反复急性加重史的患者，吸入糖皮质激素与支气管扩张药联合治疗，在改善肺功能、健康状态和减少急性加重方面比单药更有效。②沙美特罗-替卡松粉吸入剂和布地奈德-福莫特罗粉吸入剂两者均为长效β2受体激动剂+吸入糖皮质激素，两者比较，丙酸氟替卡松的抗炎活性强于布地奈德，福莫特罗起效快于沙美特罗。
（4）磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂：
代表药物为罗氟司特。对于存在慢性支气管炎、重度到极重度COPD、既往有急性加重病史的患者，罗氟司特治疗降低了需要全身用糖皮质激素治疗的中重度急性加重发生率。罗氟司特联合长效支气管扩张药，以及在固定剂量LABA/ICS联合未控制的患者中加用罗氟司特仍能改善肺功能。该类药物的不良反应有恶心、食欲下降、腹痛、腹泻、睡眠障碍和头痛。合并抑郁症的患者慎用，低体重者慎用，罗氟司特不应与茶碱同时使用。
4.急性期COPD治疗
（1）定义：
COPD患者呼吸道症状加重，超出了日常变异，需要更改药物治疗方案，导致患者急性加重的最常见原因是呼吸道感染（病毒或细菌感染）。
（2）院外治疗：
COPD急性加重早期、病情较轻的患者可以在院外治疗，治疗主要是增加以往所用支气管扩张药的剂量与频次，急性加重患者全身应用激素和抗生素对治疗有益，可促进病情缓解，缩短康复时间，改善肺功能和动脉血气。
（3）住院治疗
1）氧疗：
辅助性氧疗应调整供氧浓度，改善低氧血症，血氧浓度的目标值为 88%～92%。
2）支气管扩张药治疗：
急性加重治疗首选吸入短效β2受体激动剂（SABA），联合或不联合短效抗胆碱能受体拮抗剂（SAMA）。
3）系统性糖皮质激素治疗：
系统性糖皮质激素治疗可缩短患者的康复时间，改善肺功能（FEV1）及动脉低氧血症（PaO2）；并能减少患者病情的早期复发、治疗失败及其住院时间延长等风险。推荐：泼尼松40mg/d，疗程5天。
4）抗生素
a.以下患者应使用抗生素：①呼吸困难增加、痰量增多，以及脓痰增多；②脓痰增多，且伴有一项其他的主要症状；③需要机械通气的患者。
b.药物治疗途径：口服或静脉给药取决于患者的进食能力和抗菌药物的药动学，最好给予口服治疗。
c.抗菌药物的推荐治疗疗程为5～10日。
d.应考虑有无铜绿假单胞菌感染的危险因素：①近期住院史；②经常（＞4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史；③病情严重（FEV1占预计值30%）；④口服糖皮质激素（近2周内服用泼尼松＞10mg/d）。
e.初始抗菌治疗的建议：①对于无铜绿假单胞菌感染风险的患者，病情较轻者推荐青霉素类（如阿莫西林）、大环内酯类、喹诺酮类、第一代或第二代头孢菌素等；病情较重者可使用β-内酰胺类/酶抑制剂、第二代头孢菌素、氟喹诺酮类和第三代头孢菌素；②有铜绿假单胞菌感染风险的患者，可选用环丙沙星，抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类药物；③应根据患者病情严重程度和临床状态是否稳定选择口服或静脉用药，静脉用药3天以上，如病情稳定可以改为口服。
（4）辅助治疗：
可根据患者的病情适当选用。包括维持适当的体液平衡（对于使用利尿药者尤须注意），使用抗凝药，治疗合并症，注意营养支持等。无论何时，医生都要采取严格而有效的措施，督促患者戒烟。因COPD急性加重而住院的患者，具有较高的深静脉血栓形成及肺栓塞风险；因此，应加强此类患者血栓形成的预防性治疗。
（五）药学监护
随着时间的推移，即使得到了最好的护理，患者的肺功能依然可能会恶化，因此对COPD患者的常规随访是必要的。应详细跟踪患者相关症状、急性加重以及气流受限客观指标，以确定何时根据病情修改管理方案，识别任何并发症以及可能出现的共患疾病。
1.疗效监护
主要监测肺功能，建议每年至少监测1次，获知患者FEV1的下降情况，从而发现 FEV1快速下降的患者，可参照表1-2-6进行判断。同时，应监测患者急性加重发作的频率、严重程度、类型以及所有可能的相关病因。同时对患者进行COPD评估（见图1-2-1），判断患者是否达到预期效果。
2.安全性监护
（1）β2受体激动剂：
对于敏感患者，刺激β2肾上腺素能受体能导致静息时窦性心动过速，并有潜在的促心律失常作用。慢性心力衰竭患者联合使用噻嗪类利尿药时，可能会发生低钾血症。患者在静息状态下的耗氧量可能增加，但会随时间缓解，使用SABA和LABA后PaO2会出现轻度下降。
表1-2-6 COPD气流受限严重程度的肺功能分级（基于支气管扩张药后FEV1）（GOLD分级）
（2）抗胆碱能药物：
大剂量使用此类药物的吸入剂型临床显示是安全的。最主要的副作用是口干，偶有前列腺症状的报道。
（3）茶碱类：
茶碱的毒性为剂量依赖性，主要问题在于其治疗窗很窄，作用剂量接近中毒剂量。副作用包括房性和室性心律失常（可致命）以及惊厥（不管是否有癫痫病史）。其他的副作用包括头痛、失眠、恶心和胃灼热感，这些症状在血清茶碱浓度仍在治疗剂量范围内时即可出现。此类药物可以和其他常用的药物如洋地黄、香豆素等发生相互作用。
（4）激素类：
研究显示ICS会导致口腔念珠菌病、声音嘶哑、皮肤挫伤和肺炎发生率增加。关于ICS治疗后骨密度下降和骨折风险的RCT研究结果不一致，可能是由于研究设计的不同和/或ICS药物种类之间的不同。观察性研究提示ICS治疗可能与糖尿病发病/控制不佳、白内障和分枝杆菌感染包括结核的风险增加。抗COPD药物常见不良反应见表1-2-7。
表1-2-7 抗COPD药物常见不良反应
如出现支气管异常痉挛和喘鸣加重，应立即使用快速短效的吸入用支气管扩张药治疗，同时停用长效制剂，并对患者进行评估，必要时给予替代治疗。如出现念珠菌感染，在继续使用的同时应进行适当的局部或全身抗真菌治疗，但有时需停用本药。口干的不良反应在停药后可恢复正常。
3.患者教育
（1）戒烟：
戒烟对COPD的自然病程影响较大，应督促吸烟患者戒烟。戒烟困难者可采取尼古丁替代疗法，尼古丁口香糖、吸入剂、鼻喷雾剂、透皮贴、舌下含片或锭剂，以及采用伐尼克兰、安非他酮或去甲替林的药物治疗能够有效提高长期戒烟率，并且比安慰剂更加有效。
（2）避免烟雾：
鼓励患者在外尽量出入无烟公共场所和工作环境，家中应保持无他人吸烟的状态。
（3）避免职业暴露：
告知患者在处于通风不良的地方时，应采取措施以降低或避免因烹饪和取暖而燃烧生物燃料所造成的室内空气污染。建议患者留意当地发布的空气质量结果，依据自身疾病的严重程度来避免剧烈的室外运动或在污染严重时期待在室内。
（4）体育运动：
对于COPD 患者而言，体育锻炼可以获益，应鼓励患者进行适量的体育活动。
（5）特殊剂型使用方法：
在COPD患者的用药教育中，特殊装置的使用方法是重要的一环，目前市面上常见的特殊装置有以下几种（图1-2-2）：
图1-2-2 COPD特殊剂型使用方法
（六）特殊人群用药
1.肝、肾功能不全
重度COPD患者长期处于缺氧状态，机体的各功能性器官也会出现一定程度的衰竭，而肝和肾功能减退就是其中之一，而在肝、肾功能不全的患者用药时，大部分吸入型支气管扩张药无须调整，详见表1-2-8。
表1-2-8 肝、肾功能不全用药建议
2.妊娠期及哺乳期
美国FDA在2015年6月后要求各药品在说明书中提供妊娠期、哺乳期妇女药物风险及获益的详细相关信息，但β2受体激动剂、M受体拮抗剂以及吸入性激素在妊娠期妇女中均无相应临床试验研究。在动物实验中，异丙托溴铵和布地奈德在吸入给药的情况下，未发生生殖毒性反应，噻托溴铵在大剂量的情况下仅增加大鼠和家兔的流产率，而沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗在动物实验中均有致畸性的证据，所以妊娠期患者应在利大于弊的情况下再考虑使用。
而目前针对治疗COPD的药物是否经乳汁分泌以及是否会对新生儿产生影响的研究较少，所以在使用中应谨慎（表1-2-9）。
表1-2-9 妊娠期药物分级
续表
注：美国FDA2015年6月前将影响胎儿的药物分为A、B、C、D、X五类，之后改为使用新的“妊娠哺乳期规则”，但并未覆盖非处方药物和部分药品，且临床上妊娠分级仍有参考价值，故本书中予以保留，FDA药品说明书中关于妊娠期用药的详细描述见上文。
3.过敏人群
硫酸沙丁胺醇气雾剂、富马酸福莫特罗粉吸入剂、布地奈德粉吸入剂、沙美特罗-替卡松粉吸入剂、布地奈德-福莫特罗粉吸入剂中的部分制剂含有乳糖，故对乳糖、牛奶过敏者禁用。
布地奈德粉吸入剂部分制剂含聚山梨酯80，有与之相关的迟发型超敏反应的报道。
噻托溴铵粉吸入剂部分制剂含甘氨酸，对甘氨酸过敏者禁用。