第二节　欧洲药品管理局有关的法律、法规与指导文件（Related Law，Regulation and Guidance of the European Medicines Agency）

1995年，欧洲药品产品评价局（European Medicines Evaluation Agency，EMEA）成立，总部设在伦敦。其功能与美国FDA大致相同，主要是保护并促进公众和动物的健康。自2004年起，欧洲药品产品评价局改名为欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA），对欧盟27个成员国以及其他非欧盟的欧洲国家所管辖的研发和上市药品进行评估和监管。与美国不同，欧盟的主要立法来自各成员国之间的条约和协定。此外，每个欧洲国家都有自己负责药物安全的国家监管机构。为了使药物安全与药物警戒工作便于统一管理并对公众开放透明，2005年11月，欧洲药品管理局创办了“欧盟药品监管机构药物警戒”（EudraVigilance：European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance）网站，负责欧洲经济共同体所有国家的药物警戒工作，网站内容丰富，包括严重不良反应（预期和非预期）的上报，早期安全信号的监测，监管政策及法令的宣布、实施等。

一、相关概念（Concepts）

（一）法规（Regulation）

法规适用于欧盟所有成员国，不需要额外的立法。法规本身即为每个成员国的法律，同时没有任何文字变更。法规（regulation）一词在这里的使用与在美国使用的法规（regulation）一词的意思不尽相同。

（二）指令（Directives）

这种立法在一定时期内与成员国的立法目标相结合。它允许每个成员国建立自己的法律以达到欧盟立法的要求。意即只要每个成员国达到欧盟指令的目标，其法律可以进行文字上的变更。

用于由国家或各国相互承认的授权（上市）医药产品的欧洲药物警戒指令（European Pharmacovigilance for Medicinal Products Authorized by National or Mutual Recognition Licensing Procedures-Directive 2001/83/EC）主要阐述了监管机构、委员会、上市许可持有人及各成员国通过本国和各国相互承认的程序对医药产品实行药物警戒的责任和义务。

（三）建议和意见（Recommendations and Opinions）

建议和意见并不强制每个成员国执行。

（四）欧盟药物警戒负责人（European Union Qualified Person，EUQP）

欧盟药物警戒负责人一词来自欧盟药品法规。法规要求上市许可持有人应设立欧盟药物警戒负责人这一职位以长期负责欧洲层面的药物警戒工作。欧盟药物警戒负责人应居住在欧盟的成员国，具有全面丰富的药物警戒经验，最好获得医学学位。其职责包括建立和维护数据收集与报告系统，并必须保证欧盟各国均可进入此系统；准备不良反应报告、定期安全性更新报告（periodic safety update report）、临床试验报告，负责公司产品的药物警戒评估和风险管理。总之，欧盟药物警戒负责人的职责涵盖公司全部的药物安全警戒工作。

二、欧盟新的药物警戒立法（EU New Pharmacovigilance Legislation）

（一）新的药物警戒立法和指令（New Pharmacovigilance Legislation and Directive）

欧洲议会和欧盟理事会于2010年12月通过了《药物警戒立法》［Regulation（EU）No 1235/2010 and Directive 2010/84/EU）］。此次立法是对欧盟地区1995年以来有关人类用药法规的最大改变，它对欧盟的新药上市申请企业和上市许可持有人产生了重大影响。立法于2012年7月2日生效并被付诸实施。“欧盟药品管理规则”第9卷（Volume 9A）随着《药物警戒管理规范》（Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices，GVP）16个单元最终稿的先后问世而被取代。

1.目的

药物警戒立法的目的是明确上市许可持有人和申请人的任务和责任，尽量减少重复工作，通过合理化和简化不良反应及定期安全性更新报告的上报程序节省出更多的资源，以及建立一个明确的授权（上市）后监测的法律框架。

2.要求

立法对上市许可持有人的影响主要包括不良反应报告、定期安全性更新报告和建立一个清晰的、上市后监测的法律框架两个方面。具体包括：

（1）欧盟药品监管机构药物警戒/不良反应报告：目前，不良反应报告都上交给各国的监管机构。立法规定，上市许可持有人必须将不良反应以电子版的形式上报给欧盟药品监管机构的药物警戒数据库以便统一管理。

（2）加强监测：根据立法，定期安全性更新报告将成为一个在产品累计效益-风险信息的基础上，全面综合地考虑新的信息，对产品进行效益-风险平衡全面分析的文件。在产品的效益方面，要对其效益进行评估，包括重要且基本的有效性信息、新确认的效益信息及其特征，对已批准的适应证要有完整的效益-风险分析，要有对信号的概述，即对新出现信号的分析及信号的风险评估。低风险和成熟产品不必按常规上交定期安全性更新报告。定期安全性更新报告将以电子版的形式直接发给欧洲药品管理局。

立法强化了对上市后的安全性研究（post-authorisation safety study，PASS），新添了对上市后的有效性研究（post-authorisation efficacy study，PAES）的要求。新批准的药品必须要有风险管理系统。

（3）立法要求上市许可持有人永久性地保有药物警戒系统主文件（pharmacovigilance system master file，PSMF）以备文件的提交和各国监管机构的检查。PSMF取代了以前的药物警戒系统详细说明（detailed description of the pharmacovigilance system，DDPS）。

（4）向欧洲药品管理局提供医药产品信息：法规1235/2010指出，自2012年7月2日起，上市许可持有人须向监管机构提交医用产品可用于人体的授权信息或者由监管机构提供的产品在欧盟注册的电子版形式的证明。信息一旦提交，上市许可持有人将负责信息的保存和维护。

（二）《药物警戒管理规范》（Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices，GVP）

自2012年2月20日起，欧洲药品管理局陆续颁布了由16个单元组成的《药物警戒管理规范》（Guidelines on Good Pharmacovigilance Practices，GVP）。从2012年至2020年截稿，各个单元的内容几经修改充实，形成了一整套完整有效的《药物警戒管理规范》。《药物警戒管理规范》是保证欧盟最新药物警戒立法在欧盟得以实施的关键产物和具体指南。其适用于制药企业等上市许可持有人及欧盟各成员国的医药产品监管机构，同时，对欧盟的中央医药监管机构、欧洲药品管理局和欧盟各成员国本国的医药产品监管机构具有同样的约束力。《药物警戒管理规范》16个单元的内容涵盖了药物警戒的各个主要过程。每个单元由欧洲药品管理局和欧盟各国组成的专家组撰写，这无疑是保证2010年药物警戒立法顺利实施的重要手段。

2020年6月23日《药物警戒管理规范》 指导文件的第三版发布，此文件介绍了《药物警戒管理规范》的产生背景，各个单元的制定、发展和不断补充完善的历史过程，药物警戒的目的、其法律基础和结构。引言强调根据药物警戒新的法律法规的产生，其内容会不断更新和补充。与2019年12月11日指导文件第二版比较，第三版对第八单元（上市后的安全性研究）附录中有关非介入性上市后药物的安全性研究的信息提交作出更新。截至发稿，未见16个单元的其他更新版本出现。详情见欧洲药品管理局以下网站，即https：//www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/pharmacovigilance/goodpharmacovigilance-practices。

目前，《药物警戒管理规范》的内容包括两类。

第一类涵盖了主要的药物警戒的过程：第一～十六单元都阐述了主要的药物警戒过程和规范的产生过程；其中，第十一～十四单元已不复存在，因为这些单元计划讨论的题目已在欧盟网站颁布的其他指导文件中涵盖。

第二类包括对产品或特殊人群的因素考量：针对疫苗和生物医药制品两个或更多的单元正在计划之中。

现将各单元的主要内容介绍如下：

1.第一单元：药物警戒系统及其质量体系（Module Ⅰ-Pharmacovigilance systems and their quality systems）

第一单元主要对上市许可持有人和各个成员国的权威监管机构在如何建立和维护药物警戒系统及其质量体系方面给予指导。

药物警戒系统的定义为由一个组织所使用的，用于履行与药物警戒有关的法律方面的任务和责任，监督上市后产品的安全，监测产品效益-风险平衡的任何变化的系统。药物警戒系统的任务是监测上市药品的安全，并随时以下列质量目标为准，监测这些产品的效益-风险平衡。

（1）需符合法律规定。

（2）防止危害人类的医药产品的使用。

（3）促进医药产品的安全有效使用。

（4）有益于保护患者和公众的健康。

本单元在质量系统方面的指导与国际标准化组织（International Organization for Standardization，ISO）的基本原则一致。

2.第二单元：药物警戒系统主文件（Module Ⅱ-Pharmacovigilance system master file）

第二单元对药物警戒系统主文件的要求、内容、如何维护及文件如何提交给监管部门等均给出了详细的指导。药物警戒系统主文件在欧盟为法律上要求的文件，其系统及其支持文件应符合欧盟法律、法规的要求，并有助于申请人或上市许可持有人进行适当的规划、稽查和接受监管机构的视查。药物警戒系统主文件对药物警戒系统提供了一个概况式的总结以供国家级主管部门进行评估。通过药物警戒系统主文件的产生和维护，上市许可持有人和药物警戒负责人（the qualified person for pharmacovigilance，QPPV）应该能够：

（1）确保根据要求药物警戒系统已实施。

（2）确认与系统有关的各个方面均符合要求。

（3）获取系统缺陷或不符合要求的信息。

（4）获取药物警戒具体操作方面的风险或故障方面的信息。

获取的（3）（4）中的信息将有助于药物警戒系统相应的管理和完善。

2017年3月30日，欧洲药品管理局颁布了第二单元的修订版，并于2017年3月31日开始执行。第二单元的主要更新内容涉及PSMF的注册和维护以及对QPPV的更改；“EudraVigilance扩展药物产品词典”（XEVMPD）一词被“第57条数据库（Article 57 database）”所替代。

3.第三单元：药物警戒视察（ModuleⅢ-Pharmacovigilance inspections）

第三单元阐述了欧盟药物警戒视察的规划、实施、报告及视察后的后续跟踪，并规范了药物警戒视察参与各方的责任和任务。

药物警戒视察的目的是确定上市许可持有人的人员、系统和设施到位，以满足其履行药物警戒职责的要求；对可能构成威胁公众健康的不法行为进行确认并记录在案；在必要的情况下，以视察结果为依据进行执法行动。第三单元详细介绍了各种视察的种类、内容、过程等，包括与系统和产品有关的视察、常规的及由于某种原因进行的药物警戒视察、产品批准上市前的视察、产品批准上市后的视察、事先公布的及突击性的视察、重新视察和远程视察。

上市许可持有人或申请人的职责包括做好被突击视察的常态准备；在收到视察的请求后，药物警戒系统主文件系统（根据立法要求）要在7天之内（包括节假日）做好维护以供视察人员使用；在视察开始前，确保视察选定机构/组织同意进行视察；在限定的时间内，为视察人员准备好所有的信息与文件；在视察期间，确保与药物警戒活动或相关活动所涉及的有关人员在场以便视察人员对视察中发现的问题随时进行采访或澄清；视察期间保证视察人员可获得药物警戒的相关数据；如果在视察中发现关键或重要的问题，要确保进行适当和及时的纠正并有预防性行动计划的实施。

本书的第十六章对此内容有全面和详细的论述。

4.第四单元：药物警戒系统的稽查（Module Ⅳ-Pharmacovigilance system audits）

根据新的法令，药物警戒系统的稽查应是以风险为基础的稽查。第四单元对如何计划、实施法律规定的稽查及欧盟监管网络在药物警戒稽查活动中的任务、内容和管理方面的操作进行了具体介绍。第四单元旨在便于药物警戒稽查的履行，尤其是促进协调，并鼓励稽查的一致性和程序简化。第四单元所阐述的原则与国际稽查标准化组织颁布的、国际公认的稽查标准一致，并支持以风险为基础的药物警戒稽查方法。具体包括以下两点内容：第一，在药物警戒稽查的目的方面，通过检查和评估客观证据，药物警戒稽查活动应该核实药物警戒系统的适宜性和有效性以及药物警戒活动的质量。一般情况下，稽查是一个系统的、纪律严明的、独立的和有文件记载的过程以取得证据并客观地评估证据，从而确定在何种程度上符合稽查标准，有助于改善风险管理、控制和治理的整个过程。第二，强调了以风险为基础的药物警戒稽查方法。药物警戒稽查的重点在药物警戒系统中风险最高的领域，包括药物警戒活动的质量管理体系。在药物警戒的内容中，最重要的是对公众健康的风险。而风险的评估可包括战略水平、战术水平和操作水平3个层面。第四单元对每步的具体操作都给予了详细的指导。

5.第五单元：风险管理系统（Module V-Risk management systems）

第五单元介绍了风险管理系统的一些基本概念，风险管理的原则、责任等。第五单元同时强调了风险确认和风险特征化的目的是尽可能地使风险最小化。风险管理有3个相互关联和重复迭代（inter-related and re-iterative）的过程：

（1）医疗产品安全性的特征描述，包括已知的和未知的信息。

（2）制定药物警戒活动计划以定性风险，确认新的风险，并在总体上增加医疗产品安全性方面的知识。

（3）风险最小化和风险减低的规划和实施，以及对这些活动有效性的评估。

第五单元用了大量篇幅讲述了风险管理中的常用术语的定义，风险管理的原则，在风险管理过程中各方的责任，风险管理计划的目的、结构、每部分的具体内容和要求。其中，“上市后产品有效性研究计划”（plans for post-authorisation efficacy studies）为上市后药物安全与药物警戒新增添的内容。

2017年3月30日，欧洲药品管理局颁布了第五单元的第二个修订版本。这样，自2017年3月31日起，上市许可持有人和申请人可据此单元要求的内容提交所有风险管理计划。第五单元第二次修订包括以下重要的变更以及进一步的说明：

（1）进一步阐明风险管理计划应集中在与产品有关的、重要的、已确认的风险，潜在的风险和目前缺失的信息。

（2）去掉了第五单元中的重复部分。

（3）删除了源于其他指导文件的重复信息。

（4）对风险管理计划在产品生命周期中的预期变化给以进一步的指导。

（5）更新了对各种类型的首次上市许可申请人的要求，其目的在于架构风险管理计划中的风险部分。

自2018年3月31日起，使用修订后的第五单元第2版和新的欧盟风险管理计划样板成为强制性的。

6.第六单元：医药产品不良反应的管理和上报（Module Ⅵ-Management and reporting of adverse reactions to medicinal products）

第六单元强调了根据立法要求，所有欧盟成员国的监管机构、上市许可持有人以及监管部门要负责收集、管理和上报与在欧盟地区使用的医疗产品有关的、可疑的不良反应。第六单元用大量篇幅详细解释了每步的做法和要求。法令规定，所有与药物有关的严重不良反应必须在15天之内上报，所有与药物有关的非严重不良反应必须在90天之内上报。第六单元还重新阐述了不良反应、因果关系、药物过量、药物滥用、用药错误等概念。

2017年8月2日，欧洲药品管理局颁布了第六单元的第二个修订版本，其主要更新内容如下：

（1）在ICH E2B（R3）格式的框架下，个例安全报告的电子版模式。

（2）符合规定的个例安全报告的上报、追踪、重复检查和数据质量管理。

（3）有效的个例安全报告基于患者和报告人的确认：可确认的报告人以其资格为特征（如医生、药剂师、医务工作人员、律师、消费者或其他非医务工作人员）和下列至少1个参数，包括姓名、住址或电话号码。一个个例安全报告应该被认为是无效的，除非含有至少1个报告人的准确信息。一个单个的、已确认的患者以下列至少1个因素为特征，包括姓名的首字母、确认的电话号码、出生日期、年龄、年龄组或性别。

（4）科学文献中描述的个例安全报告的管理：对于个例安全报告排除标准，已发表的科学文献用实例进行了阐述。患者年龄信息的收集，有关患者年龄的信息对确认特定发生在儿童或老年人群中的安全性问题尤为重要。对原始报告没有年龄信息的病例要竭尽全力进行追踪以确保获得年龄信息。

7.第七单元：定期安全性更新报告（ModuleⅦ-Periodic safety update report，PSUR）

第七单元主要对定期安全性更新报告的准备、提交和评估进行了详细的指导。第七单元主要强调定期安全性更新报告的主要目的是在风险和效益累计信息的背景下，综合新出现的信息，对产品的效益-风险平衡做全面关键的分析。因此，定期安全性更新报告是在上市后产品生命周期某个确定的时间点来评价产品的工具。

在产品的效益评估方面，定期安全性更新报告要包括产品重要的、基本的有效性信息，新的、已确认的产品有效性信息，以及这些效益的特征；对已被批准的适应证，要做完整的效益-风险分析；要对信号（signals）进行总体概述，包括新的、不断出现的及已经消除了（closed）的信号，要有对信号和风险的评估；要上报风险减低措施有效性的评估及衡量结果。

2020年5月4日，第七单元解释性说明的发表旨在解决在执行PSUR单一评估程序中遇到的挑战。作为第七单元更新的基础，解释性说明与第七单元均为执行者的必读文件。

详情见以下链接：https：//www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvp-module-vii-periodic-safetyupdate-report-explanatory_en.pdf。

8.第八单元：上市后的安全性研究（Module Ⅷ-Post-authorisation safety studies，PASS）

授权后（post-authorisation）的安全性研究是指产品被批准上市后的安全性研究。其定义是任何与产品上市后有关的研究，旨在确认、特征化和量化安全隐患，确认医疗产品的安全性或衡量风险管理方法的有效性。授权后的安全性研究可由上市许可持有人自愿开展，也可以是上市许可持有人向监管机构承诺后所进行的研究。其研究性质可为临床试验，也可以是非干预性研究（non-interventional study）。2016年8月9日修订的第2版开始执行。

（1）第八单元的目的

1）对上市许可持有人（marketing authorisation holder，MAH，一般为制药企业）所开展的自愿的或向监管机构承诺进行的非干预性研究给予一般性指导与规定。

2）对药品的上市许可持有人所开展的自愿的或向监管机构承诺进行的非干预性研究方案的监督、报告和研究结果的透明给予一般性指导与规定。

3）对药品的上市许可持有人所自愿开展的非干预性研究的方案和结果的透明提供一般的指导和建议。

4）描述监管部门根据一系列法规要求进行的干预性和非干预性安全性研究的程序。由此，上市许可持有人可以更好地履行对其所进行研究的责任和义务。

（2）2017年10月12日颁布的第3版的修订更新内容

1）第八单元A节：

列出可能需要PASS的原因，其中包括，①法规规定的义务［REG Art 9 and Art 10a and with DIR Art 21a and Art 22a（category 1 of studies in GVP Module Ⅴ）］；②在特殊情况下，上市许可持有人实施的具体义务（category 2 of studies in GVP Module Ⅴ）；③要求在风险管理计划中调研安全性方面的考量或评估风险减低措施的有效性（category 3 of studies in GVP Module Ⅴ）；④可能提供的不太重要的安全性信息。

2）第八单元B节：

更新内容包括在欧盟上市后研究电子登记系统的注册信息。对上市后研究没有收集到的某些不良反应，公司应如何对这些安全数据加以收集，指导文件也给出具体的建议。此外，还介绍了欧盟公司进行上市后研究的程序，文件对上市许可持有人基于非介入性上市后的安全性研究结果变更的章节也进行了修订。

9.第九单元：信号管理（Module Ⅸ-Signal management）

第九单元主要是关于与不良反应有关的新的信息。与医药产品潜在的、有关产品疗效方面的内容不在考虑范围之内。

第九单元的目的是：

（1）对信号管理的框架和过程提供一般的指导和要求。

（2）描述了这些结构框架和过程如何应用于欧盟的药物警戒和监管网络以检测新出现的风险或者某些已经改变了的风险。

10.第十单元：额外监查（Module Ⅹ-Additional monitoring）

第十单元重点强调了药物警戒在公众健康中的重要功能是对在医药产品使用过程中可能存在的安全隐患能够迅速监测和作出反应。为了加强对医药产品的安全监查，2010年欧盟药物警戒立法推出了医药产品上市后与其风险增加相匹配的数据收集框架，这是对某些产品进行额外监查概念的内容之一。根据新的立法，欧盟监管机构将与欧盟各成员国合作，创建及维护一个面向公众、需要额外监查的医药产品名单。这些医药产品将标有“本产品隶属于额外监查”的说明，并使用一个标准的黑色符号加以警示使其易于辨认。在这些产品的说明书和包装插页中要用适当的标准陈述对额外监查加以解释，从而鼓励医务人员和患者上报所有可疑的不良反应。

第十单元对额外监查的基本原则、透明度，如何与公众交流，其质量系统和记录的管理，选择需要进行额外监查的医药产品的标准，医药产品监查名单的起始时间标准，监查名单的变更标准，欧洲委员会（European Commission）、监管机构（agency）、各国主管部门（national competent authorities）、药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee）、上市许可持有人（marketing authorisation holder，MAH）各方相应的职责范围和具体任务做了明确的阐述和规定。

11.第十一单元：药物警戒的公众参与（Module Ⅺ-Public participation in pharmacovigilance）

12.第十二单元：连续不断的药物警戒，持续进行的效益-风险评估，监管活动及与公众交流的计划（Module Ⅻ-Continuous pharmacovigilance，ongoing benefit-risk evaluation，regulatory action and planning of public communication）

13.第十三单元：事件/事故管理［ModuleⅩⅢ-Incident management（may be included in moduleⅫ：to be confirmed）］

14.第十四单元：国际间的合作（ModuleⅩⅣ-International cooperation）

第十一～十四单元实际上已不复存在，其内容已在其他单元或其他指导文件中阐述。详细步骤可参考：

（1）Where GVP chapters refer to Modules Ⅺ or ⅩⅣ，consult the Agency's page on partners and networks.

（2）Where GVP chapters refer to Module Ⅻ，consult the Agency's page on post-marketing authorisation：regulatory and procedural guidance medicinal products for human medicinal products.

（3）Where GVP chapters refer to Module ⅩⅢ，consult the Agency's page on the incident management plan.

15.第十五单元：安全性信息交流（Module ⅩⅤ-Safety communication）

第十五单元的征求意见稿已于2012年7月向公众公布，其最终稿也在2013年1月24日公布实施。

第十五单元对上市许可持有人、欧盟各成员国和欧洲药品管理局在欧盟范围内如何沟通和协调安全性信息提供了指导。向患者和医务人员传达安全性信息是公共卫生系统的一项责任，是实现以合理、安全、有效地使用药物，防止不良反应对患者的危害和保护公共健康为目标的药物警戒活动所必需的。安全性信息交流是一个广义的术语，涵盖不同类型药品的信息交流，包括法定的产品信息，如产品特性摘要（summary of product characteristics，SmPC）、外包装和说明书（PL），以及公开的药品评估报告。第十五单元侧重于“新的或新出现的安全性信息”的沟通，其目的在于提供及时的、以循证医学为基础的、安全有效地使用药品的信息；必要时，促进医疗实践的改变；改变有关药品使用的观念、决策和行为；支持风险最小化的行动；推动药品的合理使用明智决策。除此之外，高质量的安全性信息交流可以增强公众对监管系统的信任和信心。第十五单元对安全性信息交流的原则、靶向人群、内容和方法等进行了详细的介绍。

2017年10月13日，修订版1颁布。其更新内容包括直接（与）医疗卫生专业人员交流（Direct Healthcare Professional Communications，DHPCs）的核心概念：由于欧盟各成员国的需求不同，在欧盟的层面上建立一个共同的DHPCs可能并不合适，因此引用了欧盟DHPCs的核心概念。欧盟药物警戒和风险评估委员会（PRAC）、人用药委员会（Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP）仅同意核心信息（见ⅩⅤ.A、ⅩⅤ.B.2、ⅩⅤ.C.2.1和ⅩⅤ.C.2.2中的变更）。

（1）一个选项：几个上市许可持有人在考虑同一个直接（与）医疗卫生专业人员交流的情形下，其中一个上市许可持有人可代表其他几个，见ⅩⅤ.C.2.2中的变更。

（2）基于近期修订的GVP结构，调整了对其他GVP单元的参考文献（参见2015年12月15日GVP小引第6页）。

（3）整个单元编辑上的改进（特别见于ⅩⅤ.A、ⅩⅤ.B.2、ⅩⅤ.B.3、ⅩⅤ.B.5、ⅩⅤ.B.5.1、ⅩⅤ.B.5.2、ⅩⅤ.B.6、ⅩⅤ.C.1、ⅩⅤ.C.1.1、ⅩⅤ.C.1.2）。

（4）GVP附件Ⅱ的修订：为了便于参考，在单元结尾复制了直接（与）医疗卫生专业人员交流的样本和新的GVP附件Ⅱ-直接（与）医疗卫生专业人员交流D计划样本（EMA/334164/2015）。

（5）经过公开咨询，在各成员国间加强欧洲药物警戒合作联合行动的交流和传播已纳入此单元。

16.第十六单元：风险最小化措施——工具的选择和有效性的指标（ModuleⅩⅥ-Risk-minimisation measures：selection of tools and effectiveness indicators）

第十六单元的第1版于2014年3月实施；第一次修订版于同年4月颁布；第二次修订版于2017年3月30日颁布，3月31日开始执行。

第十六单元强调风险最小化的目的是要在产品的整个生命周期中优化其安全和有效的特性。第十六单元与第五单元相结合，对风险最小化措施进行了更广泛的讨论。风险最小化措施一般分为常规的和额外的两种。常规的风险最小化措施在第五单元中有详细的论述（如产品说明书、产品包装设计、产品标签等），对产品的主要安全考虑通过这些措施均已进行了适当的强调。然而，对于某些产品的某些风险因素，常规的风险最小化措施是不够的。为了加强对风险的管理或改善产品的效益-风险平衡，额外的风险最小化措施则是必需的。第十六单元对额外的风险最小化措施的使用和相应工具的选择提供了特殊的指导。具体说来，第十六单元对额外的风险最小化措施（包括风险最小化措施的举例）的研发和实施及风险最小化措施效果的评估提供了指导原则。此单元明确提出对于风险最小化措施的步骤及其结果都要予以评价。

对于风险管理计划（RMP）的风险减低计划部分的内容，第十六单元提出应包括对风险最小化措施的基本原理、描述、实施计划和评估计划4个方面的考虑。同时，第十六单元还对额外的风险最小化措施如教育方案、对获得药品的来源进行控制管理的程序及其他项目进行了详细的介绍和描述。

第二次修订包括以下内容：

（1）ⅩⅥ.A：删除例行和常规的风险最小化措施的描述，因其在第五单元中已有详细阐述；仅保留十六单元中其他的风险最小化措施。为了充分理解风险最小化措施的选择，应同时阅读第五和第十六单元。

（2）ⅩⅥ.C：增加了一个自然段以强调各会员国在实施风险最小化措施方面的作用。

（3）ⅩⅥ.C.1和ⅩⅥ.C.2：增加了文字描述以明确上市许可持有人实施在特定领域内安全使用其产品的全部条件或限制的责任。

（4）ⅩⅥ.C.1.1.3：阐明包装中包含的患者警示卡片是产品信息的一部分。

（5）此单元的编辑修改增加了指导的清晰度，并与其他单元保持了一致性。