第五节 中国上市后药品风险管理实践和展望（Practice and Future Prospects of Post-marketing Risk Management in China）
随着监管部门和制药行业对药物警戒工作的认识和重视度的不断提高，我国的药物警戒工作在近年来取得较快的发展，并逐步与国际接轨。当然，我国的药物风险管理体系和法规建设起步较晚，在执行和实践的过程中也存在一些挑战。
一、区域因素可能对药品安全风险管理产生的影响（Impact of Regional Factors on Risk Management）
在遵循科学原则和法规要求的基础上，进行药物风险管理策略的制定时应该综合考虑到一些地区性的特点。
中国已是全球第二大医药市场，但以仿制药为主，而部分仿制药生产企业的质量和风险管理体系不成熟，对药物警戒的认识和经验尚显不足。同时，辅助用药和中药的使用仍非常广泛。中药，包括中药注射剂在内，因其成分复杂、原材料来源不稳定、没有系统的上市前研究以及缺乏相关标准且临床不合理用药现象的存在，导致药品风险具有相当的不确定性。此外，药品流通领域机制和监管也尚不完善。因此，中国制药行业整体在风险管理方面与发达国家比较还是存在一定差距。
根据我国法规，医疗机构、生产企业、经营企业均实行药品不良反应强制报告制度，然而不少企业并没有建立药物警戒专职人员和部门以及标准的流程和系统，不良反应监测和药品风险管理的主体意识还有待加强。医疗机构报告目前是中国药品不良反应报告的主要渠道和来源，但也存在严重报告比例较低、质量不高等问题。由于中国医疗资源相对有限，发展较为不平衡，特别是在基层、农村和偏远地区，对于药物安全的培训教育还有待普及。根据2016年一项对1 109所基层医疗机构的医务人员调查发现，有相当比例的基层医疗机构对药品不良反应的认知度仍然较低，对不良反应报告的呈报方式及流程了解不足。与此同时，公众对不良反应及其报告途径的知晓率也较低。由于医疗服务资源的欠缺，病患不经正规医疗机构诊治而自我服药也在药物使用中占有不低的比例，致使用药错误发生的风险增加。
在研究评估药物的获益和风险时，种族差异和药物反应之间的关系也同样值得关注。近年来，不少研究发现人类白细胞抗原（HLA）基因多态性与药物不良反应之间存在一定的相关性，例如HLA-B等位基因与抗癫痫类药物、别嘌醇、氟氯西林、阿巴卡韦等引起严重皮肤不良反应的风险相关，麻醉药、抗癌药、抗生素、抗结核药、抗逆转录病毒药物等引起药源性肝损伤与HLA基因多态性也存在一定关联。HLA基因型有明显的种族特异性。在一些亚洲国家包括中国在内，严重皮肤不良反应的发生率和报告率相对高于欧美国家。在对β2肾上腺素能受体基因多态性的研究中，研究人员也发现中国人群与欧美人种存在的差异可能导致不同人群对长效或短效β受体激动剂的反应不同。在另一项针对抗凝药物、糖尿病药物和阿片类药物的系统性分析研究中，文献检索包括近3 302个相关的观察性或临床试验，其中只有40个符合分析标准，而有27个试验的研究结果显示药物不良反应存在种族间差异。研究人员分析发现，亚洲人中发生与抗凝药物相关不良反应的风险较高，可能也与基因多态性相关；而黑人和白人中分别发生糖尿病药物和阿片类药物相关不良反应的风险较高。对于基因多态性与ADR发生的相关性的研究具有重要的临床意义，但这些研究也存在一定的局限性，都有待进一步的探索和证实。此外，药物的代谢在不同的种族间证实存在特异性，可能影响药物的有效性和安全性，这些问题在药物早期临床开发和风险评估中都应予以考虑和研究。
二、风险管理要求的实践和进展（Practice and Progress of Risk Management Requirement）
我国的药品监管法律法规正在不断完善，监测体系也正在逐步健全。同时，风险管理要求趋于成熟。《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》的颁布明确了药品不良反应监测制度的法律地位，标志着我国药品不良反应监测和风险管理步入了规范化和法制化的轨道。
2004年颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》是中国首部药品不良反应报告和监测管理的行政法规。2011年7月起，我国开始正式实施新版《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）。目前，我国已经逐步建立起国家、省、市、县四级监测机构，形成了比较完善的监测体系，履行药品不良反应监测和风险管理的能力显著提高。截至2017年，全国已有34万余个医疗机构、药品生产经营企业注册为药品不良反应监测网络用户，并通过该网络报送药品不良反应报告。2015年7月《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》的颁布，期望进一步落实药品生产企业是药品安全主要责任人的职责。2018年，全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》149.9万份。按照来源统计，来自医疗机构的报告占86.8%，来自药品经营企业的报告占8.0%，来自药品生产企业的报告占5.1%，来自个人及其他的报告占0.1%。按怀疑药品类别统计，化学药占83.9%，中药占14.6%，生物制品（不含疫苗）占1.5%。国家药品监督管理局根据药品不良反应监测数据和评估结果，发现存在安全隐患的药品及时采取相应的风险控制措施。同样以2018年为例，国家药品不良反应监测中心通过对监测数据的分析评价，深入挖掘药品风险信号，对多个品类进行了安全评价，共发布药品说明书修订公告33期，要求说明书进行增加或修改，更新完善了警示语、不良反应、禁忌等相关信息。依据监测评价结果，国家发布4类产品停止销售使用的公告，并通过《药物警戒快讯》等平台及时报道国外的药品安全性信息。国家药品不良反应监测中心于2012年5月开始在国家药品不良反应监测系统中利用信息挖掘技术运行聚集性药品不良事件的预警系统，对于保证国家中心对可疑质量安全事件的早期预警、快速反馈、及时处理发挥了重要作用。2014年，国家中心预警系统实现全国信息共享，国家中心和省级中心共同处置预警信息。2018年间对重点关注的150余条药品不良事件聚集性信号进行了处置。
随着我国医药行业的快速发展，在国家鼓励提高药品质量、鼓励创新药研制的背景下，优化审评鼓励创新、一致性评价等政策快速推进，对于国内制药企业的要求也越来越高。监管部门对新药申请临床部分的技术审评重点已向获益与风险两个方面综合评价的方向发展。在2007年颁布实施的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中明确提出，中药、天然药物注射剂在上市前临床研究或批准上市后，均应提交风险管理计划。2009年《药品注册特殊审批管理规定》提出“申请特殊审批的申请人，在申报临床试验、生产时，均应制定相应的风险控制计划和实施方案”。但对于上市后评价，我国尚未建立强制性的法规体系。《药品不良反应报告和监测管理办法》以部门规章的形式对“药品重点监测”进行了定义，规定药品生产企业对“新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品应当开展重点监测”，而省级以上药品监督管理部门也“可以要求药品生产企业对特定药品进行重点监测”。但是对于药品重点监测，还没有从国家层面发布正式的工作指南等指导性文件，就制度而言仍有许多需明确和规定的地方。由于主动监测处于初步发展阶段，能够支持开展主动监测的基础设施条件不足，不少国内企业也并没有产品全生命周期管理的意识和相关经验，能够主动开展上市后监测、风险评估、进行药品获益-风险全方面评价者比较少。监管部门正在引导多方机构摸索解决重点监测的方法问题。国家中心于近期开始试点开展哨点医院项目，实现药品不良反应主动监测，同时整合利用信息，形成全国性的研究平台，有助于开展大范围的关注品种监测项目或再评价研究。截至2017年，已建立60余家哨点监测平台。
《药品不良反应报告和监测管理办法》中还对药品定期安全性更新报告给出了进一步的要求，对于报告的提交周期、提交时限给出了明确规定。2012年国家局正式发布PSUR的撰写规范，同时开展了面向生产企业的培训。从目前的情况来看，大部分企业已经能够完成撰写和提交，但是由于国内大部分企业这项工作开展较晚，专业人员配置和培训不到位，出现过递交的报告内容不完整、数据分析不深入、风险信息评估不充分等问题，也有待制药企业增加资源和提高能力来达到这一要求。
三、展望（Future Prospects）
自2015年起，我国启动深化药品审评审批制度改革、积极鼓励药品创新。2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，涉及新药研发和仿制药升级两大主线。加大新药研发创新力度、与国际标准接轨是我国社会发展的必然要求，也对我国的药物警戒工作提出了更高的要求和更严峻的挑战。
为提高药品质量安全水平，国务院于2017年2月印发并实施《“十三五”国家药品安全规划》简称《规划》。《规划》以维护公众健康，保障公众需求；深化审评审批改革，提升监管水平；鼓励研发创新，提高产品质量；加强全程监管，确保用药安全有效为基本原则。“十三五”期间，国家期望实现药品质量进一步提高，分期分批对已上市的药品进行质量和疗效一致性评价；药品医疗器械标准不断提升；审评审批体系逐步完善，实现按规定时限审评审批；检查能力进一步提升，使职业化检查员的数量、素质满足检查需要；监测评价水平进一步提高，药品不良反应和医疗器械不良事件报告体系以及以企业为主体的评价制度不断完善，监测评价能力达到国际先进水平，药品定期安全性更新报告评价率达到100%；检验检测和监管执法能力得到增强，药品医疗器械检验检测机构达到国家相应建设标准；执业药师服务水平显著提高，每万人口执业药师数超过4人，所有零售药店主要管理者具备执业药师资格，营业时有执业药师指导合理用药。
2017年6月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）宣布正式加入ICH。中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际技术标准和指南，在推动创新药品早日进入中国市场、满足临床用药需求的同时提升国内制药产业的创新能力和国际竞争力。CFDA于2018年1月发布公告，明确我国适用《M4：人用药物注册申请通用技术文件（CTD）》《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：药事管理的标准医学术语集（MedDRA）》和《E2B（R3）临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》5个国际人用药品注册技术协调会（ICH）二级指导原则的相关事项，具体实施的时间表也同时公布。这意味着我国药物安全数据处理和风险管理规范将加速与国际的接轨。
近年来，随着创新药研发和行业整体的飞速发展，药品监管部门已开始积极探索适合我国国情的风险管理体系和模式，2016年起开展上市许可持有人制度的试点，明确了持有人药品上市前后全生命周期风险管理的责任。为进一步完善药品不良反应监测制度，履行药品上市许可持有人不良反应报告主体责任，CFDA于2017年12月就《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》公开征求意见。公告突出了药品上市许可持有人须承担药物警戒主体责任，按照可疑即报原则，直接向国家药品不良反应监测系统报告药品不良反应/事件。CFDA指出，药品上市许可持有人应加强对药品不良反应/事件的监测，建立直接面向医生、药师和患者的有效信息收集途径，主动收集临床试验、市场项目、学术文献以及网站论坛涉及的不良反应/事件信息。新规有望改变当前“不良反应报告主要来自医疗机构，而不是来自应承担主体责任的生产企业”这一现状，药品安全性信息的来源和监测将更全面有效。2019年1月起，上市许可持有人药物不良事件报告系统（drug adverse event reporting system，DAERS）正式上线。2019年新修订的《药品管理法》进一步明确了上市许可持有人在药品全生命周期中的主体责任，特别是在上市后管理方面，要求持有人制定风险管理计划，开展药品上市后研究，加强已上市药品的持续管理，包括上市后评价。
我国药品上市后评价正在制度构建和法规完善的关键阶段。药品上市后评价工作是我国药品监管未来发展的重要组成部分。完善我国药物警戒体系，落实全生命周期风险管理理念，保障用药安全，需要政府、企业、科研机构、医疗机构和公众的共同努力。