第四节　上市许可持有人制度在中国的实施（Implementation of MAH System in China）

一、上市许可持有人制度（MAH System）

上市许可持有人（marketing authorisation holder，MAH）制度是国际社会药品领域普遍采用的制度，是药品管理的基本制度，也是近年来《中华人民共和国药品管理法》修订的一条主线。作为药品管理制度改革的核心，上市许可持有人制度的建立将对我国药品管理产生基础性、全局性和战略性的影响。

（一）上市许可持有人（MAH）

上市许可持有人是药品上市许可批准证明文件的实际持有者，而在提交临床研究申请或上市申请阶段的申请人（sponsor，applicant）或者称为上市许可申请人（marketing authorisation applicant，MAA）不一定就是MAH，因为申报上市许可之前可能发生的技术转让、收购、兼并、重组和继承等原因导致MAA的变化，最终获得上市许可批准证明文件的申请人才能称为上市许可持有人。

（二）上市许可与生产企业的关系（Relationship between Marketing Authorisation and Manufacturing Enterprises）

上市许可与生产企业的关系在当今的药品注册管理模式上主要有两种：一种是上市许可与生产企业“捆绑”模式，也是我国目前采用的模式，即获得药品上市许可批准证明文件（批准文号）的只能是药品生产企业。如果申请人为研发机构，其必须与生产企业一起作为共同申请人联合申报，或由生产企业单独申报，研发机构成为该药品上市许可的“隐名”持有者。另一种是上市许可与生产企业“分离”模式，美国和欧盟等发达国家均采用这种模式，即除特殊管理药品和高风险药品外，对于谁能成为上市许可持有人并没有特殊限制，法律意义上任何人均可以申请药品上市许可，包括个人、生产企业、批发企业、研发机构甚至行业组织都可以成为上市许可持有人，而对血液制品等高风险药品则有特殊的限制性要求。

（三）上市许可持有人制度形式及我国的制度形式（The System Form of MAH System and China's System）

从药品上市许可涉及的各个环节主体的关系看，统一制，即由一个责任主体对药品全生命周期进行统一的闭环管理，也就是上市许可持有人制度。而我国现行《中华人民共和国药品管理法》确定的基本制度属于分散制，即由多个主体对药品的研制、生产、销售等活动进行分段式管理。

二、我国药品上市许可持有人制度的试点工作（Pilot Program on Drug MAH System in China）

2015年8月18日，国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），明确指出要实现鼓励研究和创制新药的目标，即开展上市许可持有人制度试点。

2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川10个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应的责任。

《药品上市许可持有人制度试点方案》（以下简称《试点方案》）于2016年5月26日经国务院同意发布，这是有关上市许可持有人制度真正落地的标志性文件。《试点方案》明确规定了上市许可持有人制度试点的内容、范围及持有人资格条件和责任义务条款。同时，《试点方案》的出台意味着药品上市许可持有人制度已成为我国深化药品监管体制改革的重要组成部分。

2017年8月21日，CFDA发布《食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号），对《试点方案》在前期试点过程中发现的问题和障碍予以排除，在鼓励创新、优化资源配置方面释放重要利好。此通知对上市许可持有人制度试点工作进行进一步规定，以期探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系、跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等事宜。

2018年10月26日，全国人民代表大会常务委员会发文决定，将授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点工作的3年期限延长1年，即截至2019年11月4日结束。

监管机构、生产企业均对试点结果期盼已久，各方将拭目以待。

三、实施上市许可持有人制度将带来的变化（Expected Changes Following the Implementation of MAH System）

药品上市许可持有人制度与以往的药品注册制度的最本质的区别是上市许可持有人承担药品全生命周期的法律责任。药品上市许可持有人制度建立了一种全新的责任体系，MAH是药品全生命周期的责任主体，监管必须围绕MAH展开，需要转变以往对监管对象分散化的监管模式，MAH与生产企业、经营企业、合同研究组织（CRO）、原辅料供应商等是合同关系。

1.产权关系更加明晰

MAH制度给中国药品市场带来的变化，首先是使产权关系更加明晰。MAH对药品上市许可拥有使用权、收益权、处置权和让渡权（转让权），也可以有出资权、经营权和管理权。产权可以流动，上市许可可以转让，即持有人可以变更；MAH制度将使行政许可更加简化，在上市许可制度下，MAH在市场资源配置中成为责任主体，药品审评审批理念也因此发生转变，即从以往以审批为主，转向加强对MAH责任义务履行的监督，加强对MAH的动态检查和监管为主。MAH的责任和义务履行，一方面通过自身承担，另一方面可以通过合同约定的方式依法分担法律责任。

2.配套制度改变

MAH制度还会引起配套制度改变，如上市、撤市、恢复上市机制。上市许可审评的标准是药品对于特定使用者具有合适的效益-风险平衡，即效益要永远大于风险。药品的效益-风险平衡处于不断的变化之中，MAH的责任主要是监测、识别、控制和减低风险，使药品处于有益于患者的效益-风险平衡状态。一旦风险平衡无法控制，药品可能会被监管机构撤市；风险如果被减低并可以控制，则可以恢复上市。所有的效益-风险平衡判断必须以安全性和有效性证据为基础。

药品上市许可要求MAH对药品全生命周期的风险加以控制，直至药品撤市或退出市场。MAH对药品全生命周期的安全性和有效性承担有不可推卸的责任和义务。

四、上市许可持有人应承担药品全生命周期的安全有效性保证（MAH Ensuring Safety and Efficacy through the Life-cycle of Drug Product）

申请持有人或MAH履行的义务和责任可以概括为药品安全性、有效性保证义务，具体包括：①药品上市申报资料提交与保证真实性、合法性；②药品生产质量保证，主要通过上市放行实现；③持续上市后安全性监测或药物警戒与风险控制；④标签说明书中有关安全性、有效性信息的及时修订，特别是警示信息的修订；⑤与科技进步同步的药品标准和生产工艺的持续改进；⑥许可事项变更或主动停止上市向监管部门提交补充申请或报告。这些义务和责任均应在法律法规中予以明确的界定。

五、上市许可持有人的药物警戒与风险管理义务及中国的现状（Pharmacovigiliance and Risk Management Responsibility of MAH and the Current Status in China）

药物警戒活动包括不良事件监测与报告、信号监测与验证、风险确认与控制。药物警戒活动的真正目的在于发现新的安全性信息，采取有针对性的干预措施，而不良事件监测报告只是手段和中间过程，发现风险、控制风险才是药物警戒的最终目标。中国现行法规对不良事件的监测与报告有明确的要求，但对信号监测与验证及风险控制和管理还比较薄弱。

监测和报告方面，2019年12月1日起实施的《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）对药品生产企业等报告药品不良反应的义务给出了相应要求。2018年9月30日，国家药品监督管理局发布《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）规定，持有人应当健全药品不良反应监测体系。上市许可持有人直接报告制度已于2019年1月1日正式实施，报告途径、报告范围、报告要求均发生变化（参见本章第二节中上市后的个例安全报告部分）。

随着ICH指导原则在中国的大力推进和实施，全面带动药物警戒活动各个环节的法规及指南与国际接轨，这些将给未来上市许可持有人制度下的持有人以清晰明确的义务和责任，为上市许可持有人制度的实施打下基础。

六、新修订的《中华人民共和国药品管理法》对上市许可持有人制度和药物警戒制度的要求（Requirment on MAH System and Pharmacovigiliance System in the New Version of Drug Administrative Law）

1.2019年8月26日，第十三届全国人大常委会第十二次会议表决通过了《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）修订案。新修订的《药品管理法》于2019年12月1日正式施行，第一章总则中第六条明确了MAH制度的核心地位，并在第三章中专门阐述了对药品上市许可持有人的相关要求；第十二条明确国家建立药物警戒制度，与之前的《药品管理法》中规定的“国家实行药品不良反应报告制度”相比，药物警戒制度更加强调了主动监测，提升了药品监管新的高度，与国际上其他主要药品监督管理部门的要求更趋一致。

第六条 国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人应当保证药品安全、有效，对药品研制、生产、经营、使用全过程依法承担责任。

第十二条 国家建立健全药品追溯制度。国务院药品监督管理部门应当制定统一的药品追溯标准和规范，推进药品追溯信息互通互享，实现药品可追溯。

国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。

显然，新修订的《药品管理法》引入的药物警戒概念的范围更宽、更广。药物警戒关注药品在人体的使用风险，这些风险可能来自不同的方面，包括药品不良反应，也包括药品的质量问题、药物相互作用以及药物误用、滥用、错用等，对用药可能带来的风险将有更全面的认识和管理。

2.新修订的《药品管理法》第三章专门规定了对药品上市许可持有人的要求，对药品上市许可持有人的资格、权利、义务和责任进行了集中式的概括，并首次在法律层面上要求MAH建立年度报告制度，全面将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况向相应的药品监督管理部门报告。其中与药物警戒活动相关的条款如下：

第三十条 药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

第三十七条 药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。

3.针对MAH在上市后的权利义务和责任，新修订的《药品管理法》在第七章药品上市后管理中提出了MAH对上市后风险管理计划、上市后研究，对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价等具体要求。

第七十七条 药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。

第七十八条 对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究；逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销药品注册证书。

第八十条 药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。

第八十一条 药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门制定……

第八十三条 药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令药品上市许可持有人开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价……

4.为强化MAH的法律责任意识，新修订的《药品管理法》第十一章中还加大了对药品违法行为的处罚力度，明确了药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业不能履行药物警戒责任时各自的赔偿责任，以及因药品质量问题受到损害时的首负责任制。

第一百二十七条 违反本法规定，有下列行为之一的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款：

（一）开展生物等效性试验未备案；

（二）药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险，临床试验申办者未及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，或者未向国务院药品监督管理部门报告；

（三）未按照规定建立并实施药品追溯制度；

（四）未按照规定提交年度报告；

（五）未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告；

（六）未制定药品上市后风险管理计划；

（七）未按照规定开展药品上市后研究或者上市后评价。

第一百三十四条 药品上市许可持有人未按照规定开展药品不良反应监测或者报告疑似药品不良反应的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，责令停产停业整顿，并处十万元以上一百万元以下的罚款。

第一百四十四条 药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或者医疗机构违反本法规定，给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。

当药品上市许可持有人为境外企业时，其指定的在中国境内的企业法人将代替其履行药品上市许可持有人义务，并与药品上市许可持有人承担连带责任。两者通过药品委托生产质量协议或委托经营协议约定并严格履行协议约定的义务。国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。截至2020年5月，指南尚在讨论中。