第三节 国际人用药品注册技术协调会指导原则在中国的实施（Implementation of ICH Guidelines in China）
一、背景及路线图（Background and Roadmap）
2017年6月19日，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）正式加入国际人用药品注册技术协调会（简称国际协调理事会，ICH）成为正式成员。2018年6月7日，在日本神户举行的ICH上，中国国家药品监督管理局当选为ICH管理委员会成员，成为继美国、欧盟、日本、加拿大及瑞士之后的监管机构成员。自此，国家药品监督管理局已经制定了从2018年2月至2022年7月，分阶段实施M4、E2A、E2D、M1和E2B全部5个二级指导原则的时间表。这些指导原则的实施，将极大地加速和推动现有药物警戒法规的国际化进程，涉及个例快速报告的4个二级指导原则以最快的速度在中国实施。
2018年1月25日，国家食品药品监督管理总局发布了具有里程碑意义的《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）（业界普遍称之为“10号公告”），给出了ICH在中国实施的具体时间表。该公告的全文如下：
为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）精神，鼓励药品创新，推动药品注册技术标准国际接轨，加快药品审评审批，加强药品全生命周期管理，食品药品监管总局决定适用《M4：人用药物注册申请通用技术文件（CTD）》《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：药事管理的标准医学术语集（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》5个国际人用药品注册技术协调会（ICH）二级指导原则。现就有关事项公告如下：
1.自2018年2月1日起，化学药品注册分类1类、5.1类以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类注册申请适用《M4：人用药物注册申请通用技术文件（CTD）》。其中，《M4：人用药物注册申请通用技术文件（CTD）》包括《M4（R4）：人用药物注册申请通用技术文件的组织》《人用药物注册通用技术文件：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用药物注册通用技术文件：药学部分》《M4S（R2）：人用药物注册通用技术文件：安全性部分》和《M4E（R2）：人用药物注册通用技术文件：有效性部分》。
2.自2018年5月1日起，药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》《M1：药事管理的标准医学术语集（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》。
3.自2018年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》。
4.自2019年7月1日起，报告上市后药品不良反应可适用《M1：药事管理的标准医学术语集（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》的要求。自2022年7月1日起，报告上市后药品不良反应适用以上技术指导原则。
5.相关技术指导原则可在国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站查询。国家食品药品监督管理总局药品审评中心做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。
至此，5项ICH二级指导原则的落地正式拉开序幕，进入了“中国速度”。
二、二级指导原则E2A/E2B/E2D/M1落实现状（Implementation Status of Tier Ⅱ Guidelines-E2A/E2B/E2D/M1）
（一）E2A/E2B/M1
2018年4月27日，药品审评中心（Center of Drug Evaluation，CDE）发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》（以下称“本标准和程序”）。
1.适用的试验范围
申请人获准开展药物（包括化学药品、中药及生物制品）临床试验后，对于临床试验期间发生的（包括中国境内和境外）所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应（以下简称“非预期严重不良反应”），以及本标准和程序规定的其他情形，都应按照本标准和程序在规定的时限内向国家药品审评机构进行快速报告。
2.个例报告的要求
申请人在药物临床试验期间，判断与试验药物肯定相关或可疑且非预期严重不良反应（即SUSAR），均需要按本标准和程序以个例安全报告的方式快报。
申请人和研究者在不良事件与药物因果关系判断中不能达成一致时，其中任一方判断不能排除与试验药物相关的，也应该进行快速报告。
以下情况一般不作为快速报告的内容：①非严重不良事件；②严重不良事件与试验药物无关；③严重但属预期的不良反应；④当以严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申请人以个例安全报告（ICSR）的形式向国家药品审评机构报告。
阳性对照药相关的严重不良反应，申请人有责任决定是否向其他的药品生产商和/或直接向国家药品监督管理部门报告。申请人必须向药品生产商或直接向国家药品监督管理部门报告该类事件。与安慰剂相关的不良事件一般不符合不良反应的标准而无须快速报告。
3.报告的方式
非预期严重不良反应个例安全报告的内容应按照ICH《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据要素》的相关要求报告。相关术语应采用ICH《M1：药事管理的标准医学术语集（MedDRA）》进行编码。
4.报告的时限
申请人获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析、评估和判断。根据严重不良事件的性质（类别），按以下时限向国家药品审评机构快速报告。
（1）对于致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息（申请人首次获知当天为第0天）。
（2）对于非致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。
申请人在首次报告后，应继续跟踪严重不良反应，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等，报告时限为获得新信息起15天内。
5.其他
快速报告开始的时间为临床试验批准日期/国家药品审评机构默示许可开始日期，结束时间为国内最后1例受试者随访结束日期。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，由研究者报告申请人，若属于非预期严重不良反应，也应进行快速报告。
（1）标准与程序：国家药品审评机构以符合ICH E2B（R3）的电子传输方式接收申请人提交的药物临床试验期间个例安全报告后，进行分析评估，必要时按相关标准提出修改试验方案、暂停或终止药物临床试验等意见。
无论境内、境外的个例安全报告及其他潜在严重安全性风险报告均应采用中文报告。
个例安全报告及其他潜在严重安全性风险报告中均应清楚标明药物申请临床试验的受理号。
个例安全报告中，申请临床试验的受理号填写在数据元素G.k.3.1批准号/许可号（G.k.3.1 Authorisation/Application Number）项下。
个例不良反应的电子传输方式如下：
1）GATEWAY方式提交：申请人申请GATEWAY账号并进行电子传输测试，测试成功后进行正式提交。
2）XML文件方式提交：申请人登录国家药品审评中心官方网站（www.cde.org.cn），在“申请人之窗”注册账号，在左侧菜单栏下的“药物警戒提交”提交XML格式文件。以上两种方式可任选其一。符合ICH E2B（R3）要求的个例安全报告电子传输技术文档以附件的形式给予了详细指导。
其他潜在严重安全性风险信息的快速报告在药品审评中心网站的“申请人之窗”电子递交。
（2）笔者认为，本标准和程序发布后，由于没有同时发布E2B（R3）的区域指南，真正落实到申请人在其数据库中设置具体的数据元素以及传输模式的具体要求都遇到了巨大的阻力，事实上没有哪个国家实施E2B时监管机构笼统地要求将境外的SUSAR报告整版翻译成当地语言，而是必须通过具体的区域指南限定的字段和数据元素来保持全球数据流通和交换的初衷不被改变；境外SUSAR的潜在数量非常大（尤其对于一些已在国内上市的产品，在申请新的临床批件时境内外的SUSAR数量都很巨大，这些药品往往在全球多个市场都已上市，同时又有大量临床试验在进行），要求申请人在规定的时间内翻译为中文版本的E2B（R3）格式再上报，实际上无法实现操作一步到位。
鉴于上述情况，药审中心采取了一系列措施对E2B（R3）进行分段实施。
首先，2018年6月3日，药审中心发布了《关于〈药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序〉有关事项的通知》。通知的内容如下：
1）为保证申请人能够及时报送药物临床试验期间严重且非预期的不良反应，在2019年5月1日前，申请人可向药品审评中心提出书面申请，按照E2B（R2）格式传输个例安全报告（ICSR），同时应在申请中明确执行E2B（R3）的时间计划。申请人在实现E2B（R3）递交后，为了不影响后续CNDA数据库的建设，需要将之前按照E2B（R2）格式传输的报告以E2B（R3）格式再次递交。
2）为了实现E2A快速报告的目的，可以第一时间接收英文版的报告，但需在规定的提交时间后15天内递交中文版报告。如为致死或危及生命的病例，应在提供英文报告后的7天内提交中文报告（首次报告及随访报告均适用）。
2018年7月30日，《E2B（R2）：安全性消息处理和个例安全报告技术规范》在药审中心网站正式对外发布，标志着E2B在中国的落地实施取得了又一重要进展，药审中心同时给出了实现E2B（R3）格式递交之前的过渡方案：
在2019年5月1日正式执行E2B（R3）之前，无法按照E2B（R3）格式传输药物临床试验期间ICSR的申请人可按照E2B（R2）格式进行报告。申请人正式实施E2B（R2）不应晚于2018年10月1日。
这意味着申请人无须单独向药审中心进行书面申请暂时递交E2B（R2）格式报告，并且通过R2区域指南（specification）规定了对语言的要求，即在实施E2B（R2）期间，境外SUSAR可接受英文版。
至此，E2B在中国的实施纳入正轨，有区域指南的引领，申请人数据库按要求设置，有报告方和接收方的系统间充分测试和验证，完成了一个循环。当然，这对于从无到有的上市前报告体系是一个相对简单的过程。而已有的国家药品不良反应（ADR）监测信息网络系统实现E2B的过程就要复杂得多，要考虑的因素和其影响就更多、更复杂。
日本、欧盟及美国在同期也还没有强制要求申请人及MAH都以E2B（R3）格式递交SUSAR和上市后的ICSR。日本的E2B（R3）实施进程领先于全球其他药品监督管理机构，其强制执行的最后时限是2019年4月，明确规定了MAH有3年的过渡期即从2016年4月1日至2019年3月31日；欧盟强制执行E2B（R3）格式递交的时限已经一再推迟并且变得不确定。原有的经验知识体系和实践的欠缺需要时间去解决，E2B的全面实施从技术上要求药物警戒（PV）和信息技术（information technology，IT）的跨界与融合，监管机构需要借鉴其他监管机构实施E2B的经验，融合企业的力量才能够顺利实现。
相比于GCP和《药品注册管理办法》，本标准和程序具体要求了药物临床试验期间快速报告的范围（包含境内外）、报告时限（7或15天）、申请人报告的责任、阳性对照药和安慰剂的报告要求、研究后事件的要求等；在本标准和程序执行之后，药审中心通过各种途径收到了一些反馈问题。针对存在的共性问题，药审中心在2019年4月11日发布《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》通知，以Q&A的形式进行了统一解释和澄清，供申请人参考和遵循，进一步完善了我国药物临床试验期间安全性数据快速报告相关工作的具体要求。
上市后的个例药品不良反应报告在中国已有着近20年的历史并成功实现网页版报告10余年，1999—2018年全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》1 368万份，转换为E2B格式递交必然面临包括历史数据迁移和小微企业及医疗机构用户报告等更多的问题，上市后个例药品不良反应报告分阶段实施E2B是必然的。自2019年1月1日起启用的DAERS即为下一步实施ICH E2B（R3）实现电子递交报告铺路搭桥，先将数据进一步规范化并符合ICH国际标准，将ICH E2B格式和数据元素考虑进去，也为不能有自己的数据库进行E2B格式电子递交的小微企业提供网页版报告的渠道，通过这一渠道递交到数据库的报告将能够转换成E2B格式进而实现在不同的数据库中以E2B格式进行电子化数据交换。新的DAERS同时接受使用MedDRA或WHOART作为药品不良反应术语，满足同时执行ICH M1 MedDRA的要求。
事实上，E2B的落地实施，以及其他电子系统的ICH标准［如《M4：人用药物注册申请通用技术文件（CTD）》］正在带来中国的药品监督管理机构更加深刻的思考，从技术层面解决ICH E2B定义的标准化词典（如用于编码产品名称的WHO-Drug词典及不良反应、适应证和疾病的MedDRA），促使监管机构要充分考虑如何对经电子传输收到的数据进行管理及其对小微企业的影响，最根本的是监管模式的深刻改变，包括监管机构内部的职责分工和法律法规的健全，这一切都将在顶层设计下完成，任重而道远。
（二）E2D
我国在1984年颁布的《中华人民共和国药品管理法》中明确提出建立药品不良反应报告制度。1999年，国家药品监督管理局和卫生部发布《药品不良反应监测管理办法（试行）》。《药品不良反应报告和监测管理办法》（局令第7号）于2004年03月04日发布正式实施，经修订完善后2011年5月4日《药品不良反应监测管理办法》，由卫生部发布的现行2011年版《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号），参考了ICH E2D指南中的核心内容，即相关定义和快速报告的标准。国家药品监督管理局于2018年9月30日发布《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）即“66号公告”，2019年1月1日起实施。此后，国家药品监督管理局制定了《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，并于2018年12月21日对外公开发布，2019年1月1日起实施。
“66号公告”带来个例报告要求的重大变化，也进一步落实了E2D在中国的全面实施。
1.个例报告的要求将不再区分进口5年内/新药监测期内（通常为5年）的产品报告所有ADR，进口5年以上/已过新药监测期内的产品只报告新的和严重的不良反应。
2.境内报告在新系统DAERS递交，数据元素基本符合E2B（R3）要求；境外严重不良反应（SADR）报告在实现E2B（R3）之前仍维持行列表递交的形式。
3.医疗机构及个人保持原途径报告不良反应，也可向持有人直接报告。药品经营企业直接向持有人报告。
4.反馈病例将实现实时反馈给持有人进行分析评价，并按个例不良反应的报告范围和时限上报。
从药品生产企业的角度来看，不但日常收集到的个例不良反应基本都符合上报要求，不论严重还是非严重、新的（即说明书里未列出的）还是说明书中已列出的不良反应，包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药等同时伴有不良反应的都在报告范围内，报告数量将有所增加；之前的所有定期反馈给药品生产企业的报告都无须再报告给药品监督管理部门，也变成实时接收这样的反馈病例，而且和企业日常收到的报告一样，经过企业处理评价后通过DAERS递交到药品监督管理部门，在实现E2B电子递交之前，这无疑是一项重大的变化并使企业工作负荷在短时间内剧增。
《个例药品不良反应收集和报告指导原则》中细化了适用于上市许可持有人（包括持有药品批准证明文件的生产企业，以下简称持有人）开展个例药品不良反应的收集和报告工作的具体要求；通过新的DAERS递交个例药品不良反应，也为下一步实施ICH E2B（R3）实现电子递交报告做好了数据库接收的准备工作。
（三）M1
自2009年开始，中国药品监管部门组织对ICH M1的相关内容进行了系统研究，并与MedDRA维护和支持服务组织（MedDRA Maintenance and Support Services Organization，MedDRA MSSO）的代表进行交流会面，初步探讨了MedDRA在中国应用的可能性和实施推广的路径。然而，截至中国加入ICH之前，只有在中国开展的国际多中心临床试验申请人自愿使用MedDRA编码进行数据处理，部分申请人在临床研究申报和新药上市申报资料中使用MedDRA术语。MedDRA MSSO一直关注MedDRA在中国的应用情况，连续多年定期在中国国内开展MedDRA应用的技术培训讲座，从而培育了一批稳定的MedDRA应用机构。
2018年12月31日之前，中国不良反应报告和监测数据库应用的是WHO的不良反应术语集（WHOART）。WHOART是MedDRA的一个组成部分，但是已经停止更新和维护。
当前ICH网站已发布了MedDRA的中文版，但相关中文转化后的名词术语和技术用语的准确性还有待我国相关官方权威机构审核认定。
基于中国MedDRA使用现状及实施面临监管层面明确的法规要求及MedDRA使用、培训、历史数据转换等挑战，MedDRA实施落地的路线将首先包括MedDRA中文版落地及在中国成立MedDRA中文版维护机构，取得MedDRA管理机构授权，以保障数据中文版本用词准确、更新及时；其次，未来5年内要陆续启动MedDRA在药品注册监管环节的使用和在药品上市后监管环节的使用。监管部门系统中嵌入MedDRA，实现标准数据接收和质量管控。伴随《E2B（R2）安全性消息处理和个例安全报告技术规范》的发布，申请人在递交E2B格式的SUSAR报告时已经开始使用MedDRA编码进行数据处理；上市后不良反应监测报告的新系统DAERS自2019年1月1日启用时，同时接受使用MedDRA或WHOART作为药品不良反应术语，满足了执行ICH M1的要求。在产品的整个生命周期中利用MedDRA对病例报告中除药物名称以外的所有结构性数据元素进行编码，将有利于了解单个病例的具体事件，并汇总数据，特别是能将数据存留在非常大的数据库中。MedDRA及其他ICH二级指导原则的实施对中国促进创新、与国际监管接轨、加快境外新药在国内上市都有重要的历史意义。
三、三级指导原则E2C/E2E/E2F落实现状（Implementation Status of Tier ⅢGuidelines-E2C/E2E/E2F）
ICH三级指导原则，相对于前述的几个二级指导原则，没有在中国监管部门加入ICH之后立刻发生大的变化，而是在讨论酝酿之中。原国家药品监督管理总局要求对这些三级指导原则“原文实施，全面实施，尽快实施”。
1.E2C
E2C在中国的执行雏形可以追溯至2011年《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）的正式要求，在此之前是以“年度报告”的形式递交的，外企以PSUR递交也可以接收但不强制交PSUR；《PSUR撰写规范》于2012年9月6日正式出台，基于ICH E2C（R1）的要求，操作层面的一些问题经Q&A不断完善要求。
加入ICH之后的E2C正式实施落地，药品监督管理部门暂时没有公布其他实施细则和计划。
2.E2E
E2E在药品审评中心内部电子刊物上为肿瘤产品风险管理计划（risk management plan，RMP）提供了模板，讨论实施细则是在征求了业界专家组的讨论意见的基础上，但目前只发布了ICH E2E的中文翻译版，尽管新修订并于2019年12月1日起实施的《中华人民共和国药品管理法》第七十七条中要求药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，第一百二十七条明确了未制定药品上市后风险管理计划的罚则。
3.E2F
《E2F：研发期间安全性更新报告》，经由制药企业和监管机构组成的专家组进行充分讨论并形成了初步的指南要求。2019年11月12日，国家药品监督管理局发布《国家药监局关于适用〈E1：人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性〉等15个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》（2019年第88号）。公告要求，本公告发布之日起适用《E2F：研发期间安全性更新报告》及《E2F示例》，本公告发布之日起3个月后受理的新药上市申请以及6个月后批准的新药上市申请适用《E2E：药物警戒计划》。
四、历史意义（Historical Significance）
从2015年开始的食药改革风暴，到2015年11月全国人大常委会批准10个省市开展药品上市许可持有人制度试点，再到2016年6月经国务院批准CFDA加入国际人用药品注册技术协调会（简称国际协调理事会，ICH），中国的药品监督管理系统正在发生一系列的深刻变化。中国的积极行动包括积极参与ICH活动，最终将加强中国与国际药物监管与警戒的接轨，促进创新，以及改善中国的公共卫生。
1.监管思路的变化带来的新药审评审批的深刻变化，2015年国务院44号文决定开展药品上市许可持有人制度试点；2017年两办42号文强调加强药品医疗器械全生命周期管理，强化药品上市许可持有人直接报告不良反应的主体责任。国家药品监督管理部门的政策指向简化程序，加快境外新药在国内上市。
2.大环境助力中国加速国际化的步伐，此时加入ICH并全面实施ICH指导原则正是合适的时机，经济的发展和中国在国际世界中的地位都为此提供利好。
3.中国国家药品监督管理局实施ICH指导原则表明了对国际标准的坚定承诺以及对中国公共卫生的高标准。中国加入ICH向世界发出了一个明确的信号，即表明中国致力于符合医药产品质量、疗效和安全性的最高全球标准。
4.加入ICH，中国的药品监督管理机构有机会实施最佳实践药物警戒指南，并可全面参与全球统一的公共卫生工作以及生物制药创新，为药物开发和药物警戒塑造未来的技术和政策环境。中国国家药品监督管理局将通过参与大会的共识建立和决策，有机会提出新议题，参与协调主题的选择，并提名技术专家为当前的协调活动作出贡献，与国际接轨并随时了解国际当前的趋势和动态。