第二节　与药品相关的药物警戒法律、行政法规、规章和指导文件（Law，Administrative Law，Regulation and Guidance Related to Pharmacovigilance on Drug Product）

1.法律 我国最高权力机关全国人民代表大会和全国人民代表大会常务委员会行使国家立法权，立法通过后，由国家主席签署主席令予以公布（如《药品管理法》）。

2.行政法规 是由国务院制定的，通过后由国务院总理签署国务院令公布。这些法规也具有全国通用性，是对法律的补充，在成熟的情况下会被补充进法律，其地位仅次于法律。例如《中华人民共和国药品管理法实施条例》《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等。

3.规章 其制定者是国务院各部、委员会、中国人民银行、审计署和具有行政管理职能的直属机构，这些规章仅在本部门的权限范围内有效。例如《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品注册管理办法》、GCP、GMP、GSP、《药品监督管理办法》等。

4.规范性文件 规范性文件是指除政府规章外，行政机关及法律、法规授权的具有管理公共事务职能的组织在法定职权范围内依照法定程序制定并公开发布的针对不特定的多数人和特定事项，涉及或者影响公民、法人或者其他组织的权利与义务，在本行政区域或其管理范围内具有普遍约束力，在一定时间内相对稳定、能够反复适用的行政措施、决定、命令等行政规范文件的总称。例如重点监测、PSUR、生产企业检查。

以下主要介绍监管机构对药物安全与药物警戒的有关法规、规章及规范性文件。

一、个例安全报告的要求（Requirement for Individual Case Safety Reports）

（一）药品上市后的个例安全报告（ICSR of Post-marketing Medical Products）

1.《药品不良反应报告和监测管理办法》

自2011年7月1日起施行的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）对个例药品不良反应报告作出了具体的要求，报告范围为：①上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品可能引起的所有可疑不良反应；②上市5年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应；③进口药品从进口之日起按新药计。具体条款如下：

第十九条 药品生产、经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应，获知或者发现药品不良反应后应当详细记录、分析和处理，填写《药品不良反应/事件报告表》（见表3-1）并报告。

第二十条 新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应。

进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的，报告新的和严重的不良反应。

第二十一条 药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。

境内药品不良反应的报告方式：①书面报告，填写《药品不良反应/事件报告表》或《药品群体不良反应/事件报告表》；②电子报告，填写电子版《药品不良反应/事件报告表》。

针对“境外发生的严重药品不良反应”，与境内药品不良反应报告的时限要求和递交方式不同，文件作出如下规定：

第三十三条 进口药品和国产药品在境外发生的严重药品不良反应（包括自发报告系统收集的、上市后临床研究发现的、文献报道的），药品生产企业应当填写《境外发生的药品不良反应/事件报告表》（见表3-2），自获知之日起30日内报送国家药品不良反应监测中心。国家药品不良反应监测中心要求提供原始报表及相关信息的，药品生产企业应当在5日内提交。

第三十四条 国家药品不良反应监测中心应当对收到的药品不良反应报告进行分析、评价，每半年向国家食品药品监督管理局和卫生部报告，发现提示药品可能存在安全隐患的信息应当及时报告。

第三十五条 进口药品和国产药品在境外因药品不良反应被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业应当在获知后24小时内书面报国家食品药品监督管理局和国家药品不良反应监测中心。

严重药品不良反应 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

新的药品不良反应 是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。

报告时限 新的、严重的药品不良反应应于发现或者获知之日起15日内报告，其中死亡病例须立即报告，其他药品不良反应30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。

其他说明

怀疑药品：是指患者使用的怀疑与不良反应发生有关的药品。

并用药品：指发生此药品不良反应时患者除怀疑药品外的其他用药情况，包括患者自行购买的药品或植物药等。

用法用量：包括每次用药剂量、给药途径、每日给药次数。例如5mg，口服，每日2次。

报告的处理 所有的报告将会录入数据库，专业人员会分析药品和不良反应/事件之间的关系。根据药品风险的普遍性或者严重程度，决定是否需要采取相关措施，如在药品说明书中加入警示信息、更新药品如何安全使用的信息等。在极少数情况下，当认为药品的风险大于效益时，药品也会撤市。

2.《全国疑似预防接种异常反应监测方案》

我国在2010年正式发布了《全国疑似预防接种异常反应监测方案》，对疫苗不良反应收集系统、报告程序、职责范围等进行了重新规定。其报告形式是报告卡，主要通过中国疾病预防控制中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，简称为中国疾控中心）层层上报，对生产企业报告者没有可及的在线报告系统用于上报疑似预防接种异常反应，中国疾控中心也未公开提供县级疾控中心联系方式以用于企业按此监测方案向受种者所在地的县级疾病预防控制机构报告疑似预防接种异常反应。

3.《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》

国家药品监督管理局2018年9月30日发布《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号），业界称之为“66号公告”，2019年1月1日起实施。根据《中华人民共和国药品管理法》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），为进一步完善药品不良反应监测制度，落实药品上市许可持有人（包括持有药品批准文号的药品生产企业，以下简称持有人）不良反应报告主体责任，国家药品监督管理局就持有人直接报告不良反应公告如下：

（1）持有人应当建立健全药品不良反应监测体系。

（2）持有人应当及时报告药品不良反应。

（3）持有人应当报告获知的所有不良反应。

（4）持有人应当加强不良反应监测数据的分析评价。

（5）持有人应当主动采取有效的风险控制措施。

（6）加强对持有人药品不良反应监测工作的技术审核。

（7）省级药品监督管理部门承担属地监管责任。

（8）严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。

公告中与上市后个例安全报告直接相关的要求包括：

（1）持有人应当建立面向医生、药师和患者的有效信息收集途径，主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或者论坛涉及的不良反应信息。

（2）境内发生的严重不良反应应当自严重不良反应发现或获知之日起15日内报告，死亡病例及药品群体不良事件应当立即报告，其他不良反应应当在30日内报告。持有人应当对严重不良反应报告中缺失的信息进行随访，对死亡病例开展调查并按要求提交调查报告。

（3）境外发生的严重不良反应应当自持有人发现或获知严重不良反应之日起15日内报告，其他不良反应纳入药品定期安全性更新报告中。

（4）持有人应当按照可疑即报原则，直接通过国家药品不良反应监测系统报告发现或获知的药品不良反应。报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药等相关的有害反应。

（5）医疗机构及个人保持原途径报告不良反应，也可向持有人直接报告。药品经营企业直接向持有人报告。国家药品不良反应监测系统将及时向持有人反馈收集到的药品不良反应信息，持有人应当对反馈的药品不良反应信息进行分析评价，并按个例不良反应的报告范围和时限上报。

4.《个例药品不良反应收集和报告指导原则》

继“66号公告”后，国家药品监督管理局参照国际人用药品注册技术协调会《上市后安全性数据管理：快速报告的定义和标准》（ICH E2D），制定了《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，并于2018年12月21日对外公开发布，2019年1月1日起实施。该文件细化了适用于上市许可持有人（包括持有药品批准证明文件的生产企业，以下简称持有人）开展个例药品不良反应的收集和报告工作的具体要求，包括个例药品不良反应的收集、记录、传递与核实、报告的确认、评价、报告的提交、质量控制、随访和调查、个例药品不良反应数据管理等各个方面。

（二）药品上市前在临床试验期间的个例安全报告要求（Requirements for ICSR of Pre-marketing Medical Products during the Clinical Trials）

1.《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）（Good Clinical Practice，GCP）

《药物临床试验质量管理规范》首次于1999年开始试行。为完善临床试验的相关要求，国家药品监督管理局于2000年又发布了《关于印发〈药品临床研究的若干规定〉的通知》并附申办者和研究者报告严重不良反应（SAE）的统一纸质表格。2003年6月4日，经国家食品药品监督管理局局务会审议通过并发布局令第3号，《药物临床试验质量管理规范》于2003年9月1日正式生效。其中，对临床试验中不良事件的报告要求如下：

（1）第二十六条：

研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。

（2）第四十条：

申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报。

2.《药品临床研究的若干规定》（Some Provisions on Drug Clinical Studies（No.315［2000］Department of Safety Supervision SFDA）

《药物临床试验质量管理规范》首次于1999年开始试行。为完善临床试验的相关要求，2000年7月18日，国家药品监督管理局又发布了《关于印发〈药品临床研究的若干规定〉的通知》（国药管安〔2000〕315号），并附申办者和研究者报告严重不良反应（SAE）的统一纸质表格（即管理规定中第九条提及的“表2 严重不良事件报告表”，见本章表3-3）。其中，与临床试验中严重不良事件报告有关的条款有：

（1）第一条：

药品临床研究包括中药、化学药品、生物制品、放射性药品、国外药品在中国进行临床试验和人体生物等效性试验，以及进口药品的临床验证。药品临床研究应遵循《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。

（2）第九条：

药品临床试验中发生严重不良事件，应按GCP的要求在规定时间内分别报告国家药品监督管理局药品注册司、安全监管司（表2 严重不良事件报告表，即本章表3-3）；Ⅳ期临床试验中发生的新的不良反应和严重不良事件同时报国家药品不良反应监测中心。

3.《药品注册管理办法》（Drug Registration Regulation，DRR）

现行的《药品注册管理办法》颁布于2007年7月10日，是指导境内申请人递交临床试验申请和上市许可及生产许可的基本法规（新修订版的《药品注册管理办法》目前在征求意见中，正式实施时间尚不确定）。现行版中涉及以注册为目的的临床试验以及国际多中心临床试验的要求如下：

（1）第四十一条：

临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理总局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。

（2）第四十四条：

境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验的，应当按照本办法向国家食品药品监督管理局提出申请，并按下列要求办理，其中：在中国进行国际多中心药物临床试验时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家食品药品监督管理局。

综合以上3项跨度为近20年的法规要求，在中国药品上市前临床试验中的个例安全报告具有以下两方面实际操作的现象：

（1）在中国进行注册为目的的临床试验，既要求申请人/申办者及时报告药品监督管理部门，通报其他研究者，也要求研究者24小时报告相应药品监督管理机构（省、自治区、直辖市及国家药品监督管理机构）和申办者及伦理委员会。实际操作中，临床试验研究者和申办者使用药品监督管理部门规定的同一张表格上报严重不良事件，中国GCP于2003年9月1日开始正式执行至2018年新版GCP开始修订之时，严重不良事件表格仍然在使用中，未曾有更新也无以替代。由于研究者被要求24小时内上报严重不良事件给药品监督管理部门，虽已同时报告申办者，但24小时远远短于国际上SUSAR快速报告递交的时间（死亡/危及生命的7天初始+8天补充完整报告，其余SUSAR在15天报告），信息收集可能尚不完整，无论申办者还是研究者对严重不良事件报告与研究药物相关性的判断可能依据尚不充分，其对临床试验中风险信号的控制是否会起到应有的作用一直存在争议。法规要求研究者24小时内向监管机构报告严重不良事件的责任，从根本上难以体现申请人/申办者的责任。

（2）严重不良事件报告表一直由申办者和研究者以邮寄或者传真的形式报告给药品监督管理部门，直至2018年5月1日后新批准的临床试验开始启用E2B（R3）格式电子传输报告给药品审评中心，严重不良事件报告表纸质报告并未因此而同时被取代或废止，因而2018年5月1日之前批准的所有试验不在新法规范围内还将继续执行2003年版GCP要求并以此严重不良事件报告表进行上报，这些不一致的要求将在新版GCP修订时一并考虑，直至GCP修订批准。

各申请人/申办者通报其他研究者的形式和时限，由于法规要求模糊，各申请人/申办者理解和操作多参考各自公司的标准操作流程，或转发其上报的严重不良事件报告表表格通报境内发生的SAE，或以说明信（cover letter）附CIOMS表格通报参加国际多中心临床试验时境外SUSAR报告，也有以半年的SUSAR行列表通知所有参加试验的研究者境外SUSAR报告。

2019年10月发布的《药品注册管理办法》征求意见稿中已考虑到上述情况并将临床试验中个例快速报告要求修订为与ICH报告要求一致，由申请人/申办者按照相关要求向国家局药品审评中心提交可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）报告。

4.《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）

》 为进一步加强疫苗临床试验安全风险管理，强化受试者安全保障，根据《中华人民共和国药品管理法》、我国《药品注册管理办法》与《药物临床试验质量管理规范》的有关规定，参照国际通行规则，2014年1月17日国家食品药品监督管理总局发布了《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》（以下简称《规定》）。

《规定》中疫苗临床试验是指国家食品药品监督管理部门批准的疫苗临床试验。严重不良事件报告分为个案报告与定期安全性报告。严重不良事件个案报告包括首次报告和随访报告。

申办者是疫苗临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告的责任主体。申办者应指定专职人员负责临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告管理。研究者应及时收集严重不良事件等安全性信息，获知严重不良事件后立即向申办者、伦理委员会、所在地省级监管部门进行首次报告，并如实记录有关情况。

《规定》中对申办者报告SUSAR和定期报告都提出了详细要求，关于SUSAR个例报告有如下要求：

第八条 申办者获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析评估和判断。根据严重不良事件性质（类别）按以下时限向国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）药品审评中心、所在地省级食品药品监督管理部门提交首次报告并通报所有相关临床试验机构主要研究者：

（1）对于致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过7个自然日，并在随后的8个自然日内报告相关随访信息。

（2）对于非致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15个自然日。

（3）对于其他潜在严重安全性风险的信息，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15个自然日。

第九条 申办者和研究者在首次报告后，应继续跟踪严重不良事件，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等。

第十五条 总局药品审评中心以纸质和电子两种方式（两种方式均需报告，纸质报告用于存档），接受疫苗临床试验严重不良事件的相关报告，并根据报告情况，必要时提出暂停或终止疫苗临床试验等意见。纸质报告应盖有公章并附临床试验批件复印件。

（SUSAR个案报告表和注意事项，见表3-4。）

注意事项：

（1）此表供疫苗临床试验申办者向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告SUSAR个案使用。研究者报告严重不良事件的报告表由申办者确定，原则上至少应涵盖此报告表信息。

（2）申办者以纸质和电子两种方式进行报告，其中纸质报告用于存档。纸质报告须附临床试验批件复印件，加盖公章后快递，地址：北京市海淀区复兴路甲1号，收件人：国家食品药品监督管理总局药品审评中心资料组，邮编：100038。电子报告可选择传真或电子邮箱，传真号码：010-68584220，电子邮箱：susar@cde.org.cn。资料组联系人：和渝红。

（3）可疑不良反应指受试者在任何剂量下出现的与用药目的无关的有害反应，经分析认为与药物的关系是至少可能相关。

（4）非预期不良反应指在性质、程度、后果或频率方面，与先前方案或其他相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险不一致的不良反应。研究者手册是用于判断某不良反应为预期或非预期的主要参考文件。如：①急性肾衰竭在研究者手册中列为可能的不良反应，但试验过程中出现间质性肾炎，即应判断为非预期不良反应；②肝炎在研究者手册中列为可能的不良反应，但试验过程中发生急性重型肝炎，即应判断为非预期不良反应。

（5）严重不良事件/反应指以下情形之一的事件/反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致伤残或器官功能损伤、影响工作能力；⑤导致住院或延长住院时间；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

（6）其他明显影响试验药物效益-风险评估的信息或可能影响用法用量或影响总体研发策略的信息，按“潜在严重安全性风险的信息”处理，进行个案报告。如预期严重不良反应发生率增加且具有临床意义、对受试者有明显危害、试验疫苗被判断无效、最近完成的非临床研究发现重大安全性问题（如致癌性等）等。

（7）研究者或申办者首次获知当天为第0天。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，研究者需及时报告申办者，并由申办者判断是否符合本规定的个案报告条件，符合条件的应报告。

（8）盲法试验中发生严重不良事件时，为便于判断严重不良事件与试验疫苗的相关性，申办者和研究者可协商是否对个别受试者揭盲。如研究者揭盲，即认为申办者获知该受试者使用疫苗情况。当严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申办者以个案形式向食品药品监督管理部门报告。

（9）申办者应及时将阳性对照疫苗相关的严重不良反应报告给该疫苗生产商，由该疫苗生产商根据相关规定报告上市后疫苗不良反应监测机构。

至此，所有经过批准（以注册为目的）的疫苗临床试验开始执行更接近于国际通行的ICH E2A的要求进行快速上报个例SUSAR（和研发期间的定期安全性更新报告即DSUR），被视为开启全面实施ICH E2A和ICH E2F的一个信号，预示着这一要求将很快推广到针对所有化药。

快速报告中的境外报告，ICH E2A实施之前是仅有《药品注册管理办法》中有要求，仅涉及国际多中心试验，各申请人理解不同，在操作时也不一致，没有统一意见和监管部门的澄清。临床试验中的快速报告直到2018年5月1日才正式在新批准的注册试验中要求按照同时符合ICH E2A、E2B和M1的要求报告，详见2018年4月27日药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》，ICH指导原则在中国的实施章节。2020年3月30日，国家药品监督管理局网站上发布了新版《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号），新版《药品注册管理办法》将于2020年7月1日正式实施；2020年4月21日，国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会组织修订的《药物临床试验质量管理规范》予以发布，自2020年7月1日起施行。伴随这二项新法规的实施，药品上市前临床试验期间快速报告个例安全报告要求将更加清晰和统一，并与ICH E2A指南的要求更接近。

二、定期报告的要求（Requirement for PSUR and DSUR）

（一）定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Report，PSUR）

1.2011年之前，上市后药品定期报告可以年度报告的形式递交，也可交全球的PSUR，并没有强制递交的要求。

2.2011年7月《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）发布，其中第三章第五节对“定期安全性更新报告”（periodic safety update report，PSUR）首次作出了明确的要求，具体如下：

第三十六条 药品生产企业应当对本企业生产药品的不良反应报告和监测资料进行定期汇总分析，汇总国内外安全性信息，进行风险和效益评估，撰写定期安全性更新报告。定期安全性更新报告的撰写规范由国家药品不良反应监测中心负责制定。

第三十七条 设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次；其他国产药品，每5年报告一次。

首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次定期安全性更新报告，直至首次再注册，之后每5年报告一次。

定期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。

第三十八条 国产药品的定期安全性更新报告向药品生产企业所在地省级药品不良反应监测机构提交。进口药品（包括进口分包装药品）的定期安全性更新报告向国家药品不良反应监测中心提交。

第三十九条 省级药品不良反应监测机构应当对收到的定期安全性更新报告进行汇总、分析和评价，于每年4月1日前将上一年度定期安全性更新报告统计情况和分析评价结果报省级药品监督管理部门和国家药品不良反应监测中心。

第四十条 国家药品不良反应监测中心应当对收到的定期安全性更新报告进行汇总、分析和评价，于每年7月1日前将上一年度国产药品和进口药品的定期安全性更新报告统计情况和分析评价结果报国家食品药品监督管理局和卫生部。

3.《药品定期安全性更新报告撰写规范（征求意见稿）》（食药监安函［2012］16号附件）（以下简称《规范》）该文件的目的是规范PSUR的撰写要求。这是指导药品生产企业起草和撰写《定期安全性更新报告》的技术文件，也是药品不良反应监测机构评价《定期安全性更新报告》的重要依据；本《规范》是一个原则性指导文件，提出了撰写《定期安全性更新报告》的一般要求，但实际情况多种多样，不可能面面俱到，对具体问题应从实际出发研究决定；本《规范》主要参考了ICH E2C（R1）《上市药品定期安全性更新报告》（Periodic Safety Update Report for Marketed Drugs），依据当前对PSUR的认识而制定。随着药品生产企业定期总结药品安全的经验积累，以及科学技术的不断发展，本《规范》也将适时进行调整。

本《规范》出台后至2017年9月，国家药品不良反应监测中心在其网站上陆续发布了4次Q&A，对《上市药品定期安全性更新报告》的递交范围是否含仿制药、活性成分相同剂型不同如何递交、国内批准上市时间与国际诞生日（International Birthday，IBD）之间的间隔如何满足报告要求、ICH E2C（R2）的定期效益-风险评估报告（periodic benefit-risk evaluation reporting，PBRER）是否可以替代《上市药品定期安全性更新报告》相应的报告期等操作上的问题予以逐个解答和澄清。

（二）研发药物安全性更新报告（Development Safety Update Report，DSUR）

2014年1月17日国家食品药品监督管理总局发布的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》（以下简称《规定》），对国务院食品药品监督管理部门批准的疫苗临床试验中定期安全性报告提出了要求：

第五条 定期安全性报告内容至少包括同一试验疫苗的有关临床试验中受试者安全风险分析，报告期间所有新出现的安全性信息、所有严重不良事件的概要性列表、所有可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）汇总表。

第十条 申办者应向总局药品审评中心、所在地省级食品药品监督管理部门以及所有参与该临床试验的机构的主要研究者提交定期安全性报告。定期安全性报告主要为年度报告，或按食品药品监督管理部门及伦理委员会的更高要求，以书面形式定期提交。报告时间自疫苗临床试验获批准之日算起，至疫苗获批准生产为止。

针对化药的研发期间的定期安全性报告，首次在2018年7月27日的“50号公告”中提出了要求，2019年11月12日，国家药品监督管理局发布了《国家药监局关于适用〈E1：人群暴露程度：评估非危及生命性疾病长期治疗药物的临床安全性〉等15个国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告》（2019年第88号），要求本公告发布之日起适用《E2F：研发期间安全性更新报告》及《E2F示例》。截至目前没有进一步实施细则出台。详见ICH三级指导原则实施一节。

三、特别要求（Special Requirement）

《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）中还对上市后药品不良反应报告和监测有一些特别的要求。这些要求主要包括：

（一）死亡病例调查（Death Case Investigation）

对死亡病例调查，《药品不良反应报告和监测管理办法》（简称《办法》）的要求比国际上通行的一般的快速报告要求更加严格，药品生产企业对每个病例都应该进行调查。《办法》中对药品生产、经营企业和医疗机构以及各级药品监督管理机构有如下具体要求：

第二十一条 药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。

第二十二条 药品生产企业应当对获知的死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，并在15日内完成调查报告，报药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构。

第二十四条 设区的市级、县级药品不良反应监测机构应当对收到的药品不良反应报告的真实性、完整性和准确性进行审核。严重药品不良反应报告的审核和评价应当自收到报告之日起3个工作日内完成，其他报告的审核和评价应当在15个工作日内完成。

设区的市级、县级药品不良反应监测机构应当对死亡病例进行调查，详细了解死亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治情况等，自收到报告之日起15个工作日内完成调查报告，报同级药品监督管理部门和卫生行政部门，以及上一级药品不良反应监测机构。

第二十五条 省级药品不良反应监测机构应当在收到下一级药品不良反应监测机构提交的严重药品不良反应评价意见之日起7个工作日内完成评价工作。

对死亡病例，事件发生地和药品生产企业所在地的省级药品不良反应监测机构均应当及时根据调查报告进行分析、评价，必要时进行现场调查，并将评价结果报省级药品监督管理部门和卫生行政部门，以及国家药品不良反应监测中心。

第二十六条 国家药品不良反应监测中心应当及时对死亡病例进行分析、评价，并将评价结果报国家食品药品监督管理局和卫生部。

（二）群体不良事件（Group Adverse Event）

药品群体不良事件是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。这里的同一药品指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。

《办法》中的第三章第三节还对“群体不良事件”规定了报告和处理要求。

第二十七条 药品生产、经营企业和医疗机构获知或者发现药品群体不良事件后，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地的县级药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良反应监测机构，必要时可以越级报告；同时填写《药品群体不良事件基本信息表》（见表3-5），对每一病例还应当及时填写《药品不良反应/事件报告表》，通过国家药品不良反应监测信息网络报告。

第二十八条 设区的市级、县级药品监督管理部门获知药品群体不良事件后，应当立即与同级卫生行政部门联合组织开展现场调查，并及时将调查结果逐级报至省级药品监督管理部门和卫生行政部门。

省级药品监督管理部门与同级卫生行政部门联合对设区的市级、县级的调查进行督促、指导，对药品群体不良事件进行分析、评价，对本行政区域内发生的影响较大的药品群体不良事件，还应当组织现场调查，评价和调查结果应当及时报国家食品药品监督管理局和卫生部。

对全国范围内影响较大并造成严重后果的药品群体不良事件，国家食品药品监督管理局应当与卫生部联合开展相关调查工作。

第二十九条 药品生产企业获知药品群体不良事件后应当立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、既往类似不良事件等情况，在7日内完成调查报告，报所在地省级药品监督管理部门和药品不良反应监测机构；同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，必要时应当暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。

第三十条 药品经营企业发现药品群体不良事件应当立即告知药品生产企业，同时迅速开展自查，必要时应当暂停药品的销售，并协助药品生产企业采取相关控制措施。

第三十一条 医疗机构发现药品群体不良事件后应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。

第三十二条 药品监督管理部门可以采取暂停生产、销售、使用或者召回药品等控制措施。卫生行政部门应当采取措施积极组织救治患者。

从上述要求的内容来看，这里的群体不良事件更多是强调风险管理中质量问题带来的药品风险，符合现阶段国内制药行业发展的状况和面临的主要问题，但长远考虑，对上市许可持有人（market authorisation holder，MAH）的要求应与国际接轨。MAH应作为主体负责药品全生命周期的风险管理。

（三）重点监测（Intensive Monitoring）

《办法》第四章对“药品重点监测”在法规层面提出如下要求，但具体的“重点监测指南”尚停留在2013年3月发布的征求意见稿阶段。《办法》中的相关规定如下：

第四十一条 药品生产企业应当经常考察本企业生产药品的安全性，对新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品，应当开展重点监测，并按要求对监测数据进行汇总、分析、评价和报告；对本企业生产的其他药品，应当根据安全性情况主动开展重点监测。

第四十二条 省级以上药品监督管理部门根据药品临床使用和不良反应监测情况，可以要求药品生产企业对特定药品进行重点监测；必要时，也可以直接组织药品不良反应监测机构、医疗机构和科研单位开展药品重点监测。

第四十三条 省级以上药品不良反应监测机构负责对药品生产企业开展的重点监测进行监督、检查，并对监测报告进行技术评价。

第四十四条 省级以上药品监督管理部门可以联合同级卫生行政部门指定医疗机构作为监测点，承担药品重点监测工作。

2013年3月25日，国家食品药品监督管理局安监司发布了《关于推动生产企业开展药品重点监测工作的通知（征求意见稿）》，通知中对重点监测的药品范围、药品生产企业及省级药品监督管理部门/药品不良反应监测中心和国家药品不良反应监测中心的工作程序、重点监测工作的要求都作出了相应的规定。

（四）《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》［Inspection of the Reporting and Monitoring of Adverse Drug Reactions（ADR）］

虽然《办法》未对生产企业的检查作出明确的条款规定，但国家食品药品监督管理总局于2015年7月2日出台了针对企业检查的《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》，在对本土企业和跨国企业各3家进行模拟检查并分享经验之后，正式推出了该指南，要求各省级药品监督管理机构/药品不良反应监测机构对辖区内的生产企业进行检查，之后的3年内，各省以省ADR监测中心为主要技术力量对辖区内的企业进行了不同程度的模拟检查（mock inspection）、检查（inspection），并责令各企业对检查中需要改进的项目进行限期整改。

纵观2011年颁布的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）和后续的国家药品不良反应报告系统升级以及PSUR递交要求和企业检查的推进，上市后不良反应的监测工作还是向前迈进了一大步，各企业有了一定的药物警戒和风险管理的意识，初步配备了专职人员，学习国际上的先进经验，尝试做药品上市后的被动及主动监测以期对上市药品的风险进行识别和管控。由于数据的交换还不是国际通行标准的E2B甚至不是CIOMS格式，数据的共享和基于这些数据进行的数据挖掘和信号检测工作还不能顺利进行，进一步提升监管能力和药物安全与药物警戒的整体发展水平，还要与国际接轨，加入ICH势在必行。