第一节　复合小分子化合物生物材料的产生

机体在衰老、疾病或者损伤等条件下，其自身修复能力减退，无法恢复原有组织形态及功能。再生医学为人类面临的大多数医学难题带来新的希望。传统再生医学往往利用同种异体移植和自体移植的方法来修复大面积组织损伤。然而该种方法需要外科干预，其中有限的供体组织、供体部位损伤、慢性疼痛、移植后免疫相关并发症或供体与受体之间的疾病传播都限制了传统再生医学的发展。目前，再生医学能够同时复合生命科学、材料科学、药学、临床医学、生物工程学等多种学科的原理和方法，研究及开发能够修复、替代或再生受损组织器官的技术与方法。近年来，再生医学的内涵仍在不断扩大，包括组织工程、细胞和细胞因子治疗、基因治疗和微生物治疗等。国际再生医学基金会（IFRM）已明确把组织工程定为再生医学的分支学科。随着组织工程概念的扩展，凡是能引导组织再生的各种技术方法均被列入组织工程范畴，因此，组织工程和再生医学并没有严格的区分。

组织工程已经成为一种很有前景的跨学科技术手段来解决器官替换和再生需求。它结合工程、材料和生命科学的原理，创造出能够恢复生理功能的生物替代品。目前，生物材料（支架）、细胞和刺激信号是组织工程中的三个主要组分，以提供组织或器官移植替代物。这三个主要组成部分可以单独使用，也可以相互结合。

生物支架是组织工程中非常重要的组分。随着材料学的发展，各种新生材料层出不穷。理想的生物支架将模仿受损组织的细胞外基质（ECM）。支架内三维（3D）孔隙允许氧气、营养物质、代谢物、细胞信号和调节因子的充分运转，具有促进靶细胞存活、增殖和ECM沉积的功能，有助于受损组织再生。此外，血管化是组织修复中的重要环节，生物支架应具备诱导新生血管形成的作用。ECM通常由两类大分子组成：蛋白质（如胶原蛋白、弹性蛋白和纤维蛋白）和糖胺聚糖（硫酸软骨素和硫酸肝素）。随着仿生材料的发展，已有相应策略来使用相同或类似ECM组分来模拟靶组织ECM特征。另外，目前的生物支架还能够以载体的形式运输细胞和药物，从而达到支持和治疗效应。

靶向性移植修复细胞是促进组织再生的直接手段。细胞通常被植入三维多孔生物支架中。植入细胞自身分泌ECM，原有生物支架最终被降解。近年来，在多孔生物材料中植入细胞的方法已被用于组织工程，并被应用于机体的各种组织中，如血管、大脑和眼睛，甚至帮助恢复复杂器官的功能，如心脏、肝脏。然而复合细胞的组织工程仍然存在两个重要缺陷：①构建组织工程替代物，植入细胞的来源；②植入细胞活性及功能维持。

获得植入细胞手段从最初依靠提取自身组织中的细胞，到干细胞分化，每种方法均有各自的优势及劣势。目前主要依赖干细胞分化手段获得目的细胞。诱导的多潜能干细胞（iPSC）是目前备受关注的细胞类型，它具有等同于胚胎干细胞（ESC）的分化能力，却不存在伦理上的争议。另外，成体干细胞，特别是间充质干细胞（MSC），具备多向分化潜能，也是获得靶细胞的重要来源。随着药物筛选平台的广泛应用，利用小分子化合物调控生物学功能已不是难事。目前利用小分子化合物的手段能够实现细胞的分化、去分化、转分化，甚至重编程。通过小分子化合物诱导能够成功将机体常见的成纤维细胞重编程为神经干细胞、心肌细胞、iPSC等。小分子化合物通常是指分子量小于1 000Da的非肽类生物活性有机化合物。与肽或蛋白质的生物因子不同，小分子化合物在生物医学研究中的应用具有许多优点。它具有作用选择性、水溶性和细胞渗透性。临床应用后，不易诱发免疫反应，与蛋白类药物相比，小分子能够通过修饰化学结构获得，合成的成本相对较低。此外，小分子能够通过快速、可逆和精确的方式诱导细胞分化。因此，小分子化合物的效应是可控的。小分子化合物的诱导方法可能是未来获得目的细胞的常用手段。

生长因子是细胞体内外存活及发挥功能的重要调节因素。复合生长因子的组织工程也逐渐被人们重视。一方面生长因子能够增强细胞的生物学功能，加强复合细胞组织工程的效应；另一方面生长因子的释放能够进一步活化损伤组织的修复潜能，起到“一箭双雕”的效果。到目前为止，许多生长因子被证实具有显著的促修复作用，如血小板源性生长因子（VEGF），转化生长因子-β1、β2（TGF-β1、β2），肌肉生长抑制素 8（GDF8），骨形态发生蛋白质-12（BMP-12），结缔组织生长因子（CTGF）等。然而，生长因子的生产成本较高，获得率较低，且具有潜在的副作用，如致瘤性。而小分子化合物可以特异性活化组织修复及再生的相关信号通路，从而激活组织自身的修复潜能，或者小分子化合物诱导损伤局部的修复细胞直接转变为靶细胞，从而促进修复，实现损伤组织的原位再生。小分子化合物的应用很大程度上能够代替细胞因子和外源性移植细胞成分，小分子化合物实现组织再生的方式分为体内及体外两种（图12-1）。最近产生的大量新型再生小分子化合物，能够结合先进的组织工程支架可控性地将药物输送至靶组织，发挥修复组织的功能。

图12-1　小分子化合物生物材料促进组织再生路径图