【病因病理】

线粒体基因突变是LHON发病的必要非充分条件，此外还有其他尚未确定的因素影响，如遗传和环境因素。其发病机制为线粒体DNA（mtDNA）突变，导致线粒体氧化呼吸链复合体Ⅰ功能障碍，三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成减少，从而增加了细胞对氧化反应和凋亡的易感性。由于线粒体在视网膜神经纤维层积聚，尤其是筛板前无髓鞘的部分，此部分能量需求最大。因此，无髓鞘的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）成为LHON受损的靶组织。LHON的发病与视网膜神经节细胞的凋亡和轴突的丧失相关，在病理过程的最早期，视盘黄斑束的小纤维最先受累，最终扩展到其他的神经纤维，导致视神经萎缩。

LHON的遗传方式为非孟德尔式线粒体遗传，因此不会出现男到男的遗传。在1988年，Wallace等在11个独立家系中的9个中发现了一个引起LHON的线粒体突变，线粒体NAD11778位点的一个单核苷酸改变使NADH脱氢酶第4亚单位的340密码子由精氨酸转变为组氨酸。NADH脱氢酶是电子传递通路中的第一个酶，可以下调氧化磷酸化过程中的复合物Ⅰ的功能。这一线粒体DNA的突变已被其他研究者证实。1991年，Huoponen等在ND1基因发现3460位点突变，是线粒体ND1在3460位点上G＞A突变，使其编码的蛋白52位丙氨酸转换成苏氨酸。1992年，John等发现14484位点突变，由线粒体ND6基因编码区14484位点T＞C突变，使得其编码的蛋白64位蛋氨酸转换成缬氨酸。线粒体DNA的其他几个突变也可以成为LHON的病因，目前国外报道了50余个mtDNA位点突变。95%LHON患者的突变位于3460（图3-15）、11778（图3-16）和14484位点，被认为是LHON的原发突变，均改变了呼吸链复合体Ⅰ跨膜区域的疏水多肽区，使复合体Ⅰ部分功能缺失，最终导致LHON的发病。已证实的其他几个突变也是编码复合物Ⅰ亚单位的，但这些突变并不发生在11778突变所在的基因，也不发生在呼吸链中相同复合物（Ⅰ）的其他亚单位。相同的临床表现可能由呼吸链中不同亚单位的不同突变引起。因此，LHON的临床表现可能并不是由特定的酶的缺陷所致，而是线粒体能量生成的总体减弱的效果。

线粒体DNA突变的频率远高于细胞核DNA。一个组织所有的线粒体都具有相同的基因组（基因型）被称为同质体（正常同质体或突变同质体）。一个组织中包含两种或更多线粒体基因型（正常基因型或突变基因型）者被称为异质体。虽然研究者最初发现的LHON突变基因是同质性的，但随后的研究表明11778突变的患者可以是异质性的。一线关于此组患者的研究报道表明，正常和突变的线粒体DNA的比例是可变的。这些研究发现，突变和正常线粒体DNA的相对比例与临床上发生LHON的风险相关。另一项针对一个家族的研究表明，从外祖母至母亲至盲的儿子，突变线粒体DNA的比例逐渐增加。然而，并非所有的突变同质体都发生视力丧失。异质体突变在本病病理生理或外显率中的作用仍不清楚。

关于主要的线粒体突变和LHON的病因仍有很多方面无法解释。LHON发病机制的理论必须能够将突然发生的双侧性视神经病变这种共有的临床表现与多种已发现的线粒体突变联系起来。传统的理论推测，环境因素、营养缺乏、系统性疾病或中毒可以影响线粒体代谢，从而引发本病。但是一项病例对照研究显示，吸烟或饮酒并没有促使已知线粒体突变携带者发生LHON。目前，关于LHON发病机制的主要理论包括自由基形成引发视网膜神经节细胞凋亡和视神经筛板前无髓鞘部分的易损性增加，这一部分具有很高的线粒体呼吸链活性。

图3-15　LHON患者，男，13岁，发现双眼视力下降1年余，行眼底照相、OCT、OCTA和视野检查，染色体检查确诊为3460突变

图3-15（续）

图3-15（续）

图3-15（续）

图3-15（续）

图3-15（续）

图3-16　LHON患者，男，9岁，发现左眼视力下降半年余，矫正视力无提高，行眼底照相、OCT和OCTA等检测，染色体检查确诊为11778突变

图3-16（续）

图3-16（续）

图3-16（续）

图3-16（续）

图3-16（续）