一、单药抗血小板聚集治疗

（一）阿司匹林

两个大型临床试验证实阿司匹林能显著降低随访期末死亡率或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险［99-100］。一篇对来自8项临床研究的41 283例缺血性卒中患者进行的Meta分析表明，卒中发病48h内给予160～300mg阿司匹林可显著降低早期卒中复发风险，并取得较好的远期预后，且并不是早期出血并发症的主要危险因素［101］。另一项阿司匹林与安慰剂相比的Meta分析提示阿司匹林用于长期二级预防治疗可显著降低卒中（出血性或缺血性卒中）风险，降低程度达15%［102］。

关于阿司匹林的理想治疗剂量仍然存在争议，1项来自加拿大的研究认为阿司匹林的剂量应为130mg/d［103］。在英国的UK-TIA试验中，300mg/d的阿司匹林与更高剂量一样有效［104］。瑞典的低剂量阿司匹林的研究中，75mg/d的阿司匹林可以使卒中和死亡率的发病率下降18%，有统计学意义［105］。目前大部分神经病学专家推荐剂量为50～325mg/d。

NINDS研究的亚组分析表明早期服用阿司匹林者溶栓效果更好，不良预后发生率更低，但sICH发生率与早期未使用阿司匹林者相比，差异无统计学意义［106］。Amaro等回顾分析了172例缺血性卒中急性期溶栓患者，其中139例在24h内接受了抗血小板聚集治疗，33例按常规在24h后接受相应治疗，其结果显示，3d时早期抗血小板聚集治疗组的血管再通率更高，90d时早期抗血小板聚集治疗组患者神经功能明显好于常规治疗者，且两组sICH比例差异无统计学意义［107］。另一项欧洲多中心回顾性研究中，接受静脉溶栓治疗的11 865例卒中患者中，3 782例（31.9%）在发病前常规使用了抗血小板药物，且大多为阿司匹林（3 016例，占25.4%），研究结果提示溶栓时正在接受抗血小板聚集治疗的患者，sICH发生率、短期病死率与溶栓时未接受抗血小板聚集治疗者相比，差异均无统计学意义［108］。因此，对于溶栓患者，早期使用阿司匹林有可能在不增加sICH概率的基础上改善预后。

一项来自德国的对静脉溶栓后90min早期启动静脉阿司匹林治疗和单独静脉使用rt-PA对比的多中心、随机、开放研究，其试验组所有卒中患者口服阿司匹林治疗都在静脉rt-PA 24h后进行。计划入选800例患者，对642例患者进行研究后，试验被提前结束，因为阿司匹林治疗组症状性颅内出血发生率极高。结果分析发现静脉阿司匹林联合rt-PA组发生症状性颅内出血的可能性是静脉单独rt-PA组的2倍，90d结局两组无统计学差异（mRS评分0～2分）。

（二）氯吡格雷

氯吡格雷是一种前体药物，氯吡格雷活性代谢产物与血小板表面的腺苷二磷酸（ADP）受体不可逆结合，从而抑制血小板聚集。一项随机对照试验（CAPRIE）证实氯吡格雷75mg/d治疗后的血管事件（缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡）发生率显著低于阿司匹林75mg/d治疗［109］。与阿司匹林相比较，氯吡格雷在随访3年内，在具有更高危心脑血管病复发风险的症状性动脉粥样硬化患者中具有明显的优势［110］。一项Meta分析结果显示，氯吡格雷较安慰剂卒中复发风险降低32%，但复发率仍有8.5%［111］，其原因可能与氯吡格雷抵抗相关，其发生率高达31%［112］。亚洲人群中CYP2C19中间代谢及慢代谢型的携带率远远高于欧美人群。

单次口服剂量300～600mg氯吡格雷可以快速抑制血小板聚集。一项初步前瞻性研究纳入了20例平均发病时间为卒中后25h的患者，给予氯吡格雷600mg口服，没有神经功能恶化或颅内出血的报道［113］。

（三）替格瑞洛

替格瑞洛作为抗血小板药物，其作用机制是与血小板膜表面的P2Y12受体可逆性结合，抑制ADP介导的血小板聚集，且不受CYP2C19基因型的影响。在与氯吡格雷比较抗血小板效应的ONSET/OFFSET研究中，替格瑞洛起效更快、作用更强，撤药后血小板功能恢复也更快［114］。在名为PLATO的RCT中，卒中/TIA亚组（n=1 152）分析结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷更有降低主要终点事件和死亡率的倾向［115］。2016年SOCRATES研究显示替格瑞洛与阿司匹林治疗AIS或TIA患者的主要终点事件（包括出血性卒中或缺血性卒中、心肌梗死及死亡）发生率差异无统计学意义（P=0.07）。但在次要终点探索分析中，替格瑞洛可显著降低缺血性卒中复发，可降低13%（P=0.046）［116］。SOCRATES研究亚组分析结果显示，TIA及小卒中的亚洲患者中，替格瑞洛组卒中复发、心肌梗死或死亡的风险更低（10.6% vs.5.7%，P＜0.01），两组间主要出血风险并无差异（0.6% vs.0.8%，HR=0.76，95% CI：0.36～1.61）。另一项SOCRATES研究亚组分析结果显示，AIS或TIA伴随同侧颅内动脉狭窄的患者使用替格瑞洛，卒中复发、心肌梗死或死亡的风险比阿司匹林组更低（HR=0.68，95% CI：0.53～0.88，P=0.003）［117］。

（四）西洛他唑

西洛他唑通过抑制环核苷酸磷酸二酯酶-3（PDE-3）活性和抑制环磷酸腺苷（cAMP）降解，使血小板和血管内皮细胞等的cAMP水平增高，从而可逆地抑制血小板聚集，抗血栓形成，抑制血管平滑肌细胞增殖和保护血管内皮细胞。

黄一宁等［118］进行了一项随机双盲的前瞻性研究（CASISP），将720例患者随机分为两组，分别使用阿司匹林、西洛他唑治疗，结果显示两种药物均能减少卒中复发率且没有明显差异，但西洛他唑组的出血性并发症发生率明显较低，提示西洛他唑对于出血风险较高的脑梗死患者较为适宜。CSCP二期研究在日本纳入278家医院的2 672名药物治疗患者，其中西洛他唑组1 337例，阿司匹林组1 335例，西洛他唑组因发生各种卒中事件而需要住院的病例数明显低于阿司匹林组，研究认为西洛他唑在缺血性卒中的二级预防方面不比阿司匹林差，且更少发生出血事件，可长期服用［119］。

（五）吲哚布芬

吲哚布芬通过可逆抑制COX-1，抑制ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸诱导的血小板聚集［120］，发挥抗血小板作用。此外还可减少血小板因子3和血小板因子4，显著抑制凝血因子Ⅱ和凝血因子X，具有抗凝作用［121］。

一项研究对270例短暂性脑缺血发作服用吲哚布芬（100mg/次，2次/d）的患者进行为期1年的随访，结果表明1个月治疗后短暂性脑缺血发作的发生率明显降低（P＜0.001）［122］。另外，国内一项研究将170例急性脑梗死患者随机分为吲哚布芬组和阿司匹林组对比临床疗效，结果表明两组患者神经功能缺损评分均有显著性好转，且无统计学差异，与服用吲哚布芬、阿司匹林可能有关的不良反应发生率分别为2.4%、5.7%，吲哚布芬在急性脑梗死期使用安全性相对较高［123］。

吲哚布芬上市后监测研究纳入5 642例动脉粥样硬化缺血性血管病变患者，40%患者每天服用200mg吲哚布芬，60%患者每天服用400mg吲哚布芬，76%的患者至少连续治疗3个月，研究过程中220名患者（3.9%）出现不良反应，其中胃肠道不良反应发生率3.8%，出血相关事件发生率仅0.38%［124］。

一项纳入19项RCT共计5 304例患者的Meta分析发现，其中7项RCT报道了卒中发生率，分析结果表明吲哚布芬在卒中发生率方面与阿司匹林、华法林相比差异无统计学差异。与阿司匹林相比，在出血、胃肠道反应及总药物不良事情发生率方面，吲哚布芬低于阿司匹林组［125］。

（六）阿昔单抗

在2000年，爱荷华大学神经科研究人员开展了阿昔单抗安全性（24h症状性/非症状性脑出血）和疗效（3个月mRS评分、Barthel指数）研究的前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照试验［126］，研究发现阿昔单抗安全性与安慰剂相似，并不能显著改善3个月功能预后。

ABeSTT试验是全球性、双盲、安慰剂对照的RCT，在入组808个AIS患者后，由于阿昔单抗的获益-风险比不理想而提前终止。静脉给予阿昔单抗并未能改善患者功能预后，且增加颅内出血风险［127］。

在2002年和2010年各有一项试验评价了静脉溶栓联合阿昔单抗治疗对于AIS患者的安全性和有效性。Lee等［128］在2002年小样本预试验中发现，静脉溶栓联合阿昔单抗可显著改善患者功能预后且不增加出血风险。该结论需要进一步在大型前瞻性研究中证实。在2010年，Gahn等［78］开展减量溶栓联合阿昔单抗治疗AIS试验并得出相似结论。上述两项研究样本量均不足30例，导致可参考性较低。我国尚无关于阿昔单抗对脑梗死二级预防疗效的前瞻性、多中心RCT。

（七）替罗非班

替罗非班是血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲ受体拮抗剂。Kellert等［129］在2013年发布的关于机械取栓后桥接替罗非班抗栓治疗的前瞻性队列研究中发现，桥接替罗非班相比单纯取栓治疗，不良预后和出血风险增加。

Lin等［130］在2017年发布的关于超过溶栓时间窗的AIS患者抗栓研究中发现，替罗非班相比阿司匹林或氯吡格雷，更能改善功能预后且不增加出血风险。该25例样本研究试验结果需进一步在大样本前瞻性试验中进行验证。SaTIS试验是共纳入260例样本的前瞻性、多中心、安慰剂对照、开放标签的RCT，该研究发现替罗非班相对于安慰剂并不能显著改善功能预后，但不增加出血风险，并可以降低死亡率［131］。

我国最近几年关于替罗非班桥接取栓/溶栓，联合抗凝药物/其他抗栓药的研究有显著增长趋势。2017年我国两项回顾性队列研究发现接受机械取栓治疗后小剂量静脉使用替罗非班并不增加出血风险［132］，其中一项试验证明这种治疗方法可以改善患者预后［133］。2017年刘志强等［134］开展了抗栓药治疗反复TIA安全性、有效性的评估对比试验，该试验发现替罗非班桥接氯吡格雷+阿司匹林双抗，相比单纯氯吡格雷+阿司匹林双抗，可获得更好疗效，并能减少不良反应，更值得推广。2017年王升等［135］开展的抗栓药治疗进展性卒中试验中（替罗非班桥接氯吡格雷+阿司匹林双抗，相比单纯氯吡格雷+阿司匹林双抗），研究者亦得出相似结论。

（八）依替非巴肽

依替非巴肽选择性阻断黏着蛋白与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的结合。CLEAR研究是一项前瞻性、多中心、双盲RCT，该研究发现低剂量静脉溶栓桥接依替非巴肽治疗与标准溶栓治疗相比，在安全性和疗效方面并无统计学差异，标准剂量溶栓有疗效更优的趋势。

CLEAR研究人员对2008、2013、2014年进行的系列研究进行了事后分析（post hoc analysis）、倾向匹配分析（propensity matched analysis）［136］，发现在改善90d mRS评分方面，低剂量静脉溶栓桥接依替非巴肽并不优于标准溶栓，尚需要前瞻性RCT进一步证实。在2015年，CLEAR研究人员又进行了单队列、开放标签的多中心试验［137］，该试验发现标准剂量溶栓桥接依替非巴肽治疗似乎安全性需要前瞻性RCT进一步证实。我国尚缺乏依替非巴肽对脑梗死二级预防疗效的前瞻性、多中心RCT。