二、双联抗血小板治疗

（一）氯吡格雷联合阿司匹林

快速评价卒中和TIA预防早期复发研究（FASTER）对发病24h内的TIA或轻型缺血性卒中患者，随机分组后分别给予阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗和阿司匹林单药治疗，观察并比较两组患者90d的临床预后情况，结果显示接受联合治疗的患者90d卒中风险为7.1%，而单药治疗组为10.8%，早期双联抗血小板治疗降低了卒中复发绝对风险，且未增加颅内出血风险。该试验因病例募集过慢而停止，且未能得出确定性结论［138］。氯吡格雷治疗近期高危短暂性脑缺血发作或缺血性卒中患者动脉粥样硬化血栓形成的研究（MATCH）显示在近期缺血性卒中或高危TIA患者中，随访3.5年后发现阿司匹林联合氯吡格雷治疗组的主要终点事件（包括缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡和因急性缺血事件再住院）与氯吡格雷单药治疗组差异无统计学意义（P=0.224），但却增加了大出血和致命性出血的风险［139］。AIS皮质下小卒中二级预防（SPS3）研究中，氯吡格雷联合阿司匹林（325mg/d）与阿司匹林单药治疗组的缺血性卒中致残或致死性卒中的复发率无明显差异，但联合治疗组的出血和死亡风险均显著增加［140］。在2011年之前的全球指南中均不推荐双联抗血小板治疗应用于缺血性卒中患者。2013年CHANCE研究的发布改变了这一现状。

CHANCE研究纳入5 170例伴有高复发风险急性轻型缺血性卒中或TIA患者，比较了氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗与阿司匹林单药的有效性与安全性。试验组患者使用3个月氯吡格雷（首日负荷剂量为300mg，之后为75mg/d）合并前21d使用阿司匹林（75mg/d），对照组患者单独使用阿司匹林（75mg/d），结果显示相对于阿司匹林单药，双联抗血小板治疗组90d卒中发生的相对风险降低32%，绝对危险度降低3.5%，且未增加出血风险。CHANCE研究证实在高危急性非致残性脑血管事件人群中，氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林单药治疗可显著降低90d的卒中复发风险，而不增加中、重度出血发生率［141］。Meta分析数据表明，短程阿司匹林联合氯吡格雷较单药治疗疗效更显著且不增加出血风险［142］。2014年及2015年发表的两项随机对照试验均证实AIS早期使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板在减轻早期神经系统恶化及复发中优于单用阿司匹林［143］。2018年5月发表的POINT研究结果显示，与单纯使用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗能够降低轻型缺血性卒中或高危TIA患者的严重缺血事件风险［144］，在欧美人群中印证了CHANCE研究的结果。以上研究均证实早期使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板在降低卒中的复发及改善神经功能预后方面优于单用阿司匹林。

（二）双嘧达莫联合阿司匹林

1999年，Millan-Guerrero等［145］发现AIS患者发病24h给予静脉双嘧达莫与口服阿司匹林相比，在改善功能预后方面阿司匹林更具备优势。Haungsaithong等［146］在一次小样本RCT中发现，阿司匹林联合双嘧达莫抗血小板治疗方案相比阿司匹林、氯吡格雷以及西洛他唑单联抗栓在AIS治疗方面并不具备优势。相比之下，氯吡格雷在发病后第4周可显著改善卒中患者NIHSS评分。

在2005年和2010年，Chairangsarit和Dengler等分别比较了阿司匹林联合双嘧达莫双联抗栓与阿司匹林的疗效差异。Chairangsarit［147］在一个样本量为38的预试验中，发现发病48h内给予治疗，阿司匹林联合双嘧达莫较阿司匹林抗栓更能显著改善发病6个月的神经功能缺损症状，但是降低复发率方面两者并无统计学差异。Dengler等［148］在一个前瞻性、多中心、大样本研究中发现，AIS或TIA患者发病24h内给予阿司匹林与双嘧达莫双联抗栓，与先给与阿司匹林单抗7d后改为双联抗栓治疗相比，在改善90d mRS评分、血管事件等方面并无统计学差异。在2010年发表的PRoFESS研究亚组分析中，Bath等［149］发现阿司匹林联合缓释型双嘧达莫与氯吡格雷相比，在改善功能预后、复发率及死亡率方面效果相似，安全性亦无统计学差异。

我国尚缺乏关于双嘧达莫对脑梗死二级预防疗效的前瞻性、多中心RCT。梁涛等［150］在2010年一次样本量为178的病例对照试验中发现，阿司匹林联合双嘧达莫预防脑梗死较单独使用阿司匹林疗效更显著，且安全性好。