第十二节　早产儿代谢性骨病

早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease，MBD）其发生主要与骨化相关的钙、磷代谢异常和调节钙磷代谢的维生素D、甲状旁腺激素（PTH）分泌异常有关，血碱性磷酸酶（ALP）升高，最终使骨矿物质含量减少，骨小梁数量减少；影像学表现为骨质变薄、骨密度下降，严重时可出现佝偻病样改变，甚至发生骨折。

一、流行病学特点

早产儿MBD多发生在生后6~16周。早产儿MBD发生与出生体重密切相关，其中超低和极低出生体重儿MBD发生率为16%~40%。

二、病因

1.钙磷缺乏

为主要原因，孕晚期胎儿快速生长使得宫内矿物质需求增加，钙120mg/（kg·d），磷60mg/（kg·d）。出生后矿物质摄入吸收差使得新生儿骨及重建骨钙化差。

（1）早产儿低矿物质饮食易发代谢病。

（2）母乳喂养的早产儿未及时添加母乳强化剂。

（3）长期肠道外营养。

（4）未使用早产儿配方乳。

（5）药物（如利尿剂）导致肾脏钙质流失。

2.维生素D缺乏

母乳中仅含有维生素D 25~50U/L，不足以维持早产儿正常25-（OH）D3水平。然而，即使补足维生素D，极低出生体重儿虽能合成1，25-（OH）2D3，但前几周合成量极少。

（1）母体维生素D缺乏：可引起先天性佝偻病。

（2）维生素D摄入或吸收补足：可引起营养性佝偻病。

（3）肝胆管性佝偻病：大部分源于维生素D吸收不良。

（4）慢性肾衰竭（肾性骨营养不良）。

（5）长期应用苯妥英钠或苯巴比妥增加25-（OH）D3代谢。

（6）遗传性假性维生素D缺乏：Ⅰ型（1α-羟化酶活性异常或无）；Ⅱ型［组织抵抗1，25-（OH）2D3。

三、临床表现

早产儿MBD早期无特异性临床表现，可表现为体重不增、生长发育迟缓，呼吸不畅或不能撤呼吸机，肌张力低下，病理性骨折致触摸疼痛，头围线性生长降低、前额凸、前囟增大、颅缝增宽、颅骨软化（颅骨后扁平）、肋串珠（肋软骨连接处肿胀）、骨质变薄、骨骺增宽等。

四、辅助检查

（一）实验室检查

1.碱性磷酸酶（ALP）和血磷

MBD最常见的生化改变包括低血磷和高ALP。低血磷可以作为矿化不足最早的指标，生后7~14天即可出现异常。90%的ALP存在于骨骼，故ALP可作为骨矿化的一个重要指标。血清磷<1.8mmol/L，同时ALP>500U/L提示早产儿MBD。

骨源性碱性磷酸酶（NBAP）是成骨细胞的表型标志物之一，它可直接反映成骨细胞的活性或功能状况，是近年来主要用于小儿佝偻病早期诊断和亚临床鉴别的特异性参考指标。正常水平≤250U/L。

2.血钙

由于骨钙大量动员，早产儿骨代谢病的血钙浓度可以正常或偏高。即使到代谢性骨病的晚期也仍可保持正常。

3.甲状旁腺激素（PTH）

有研究表明PTH筛查早产儿代谢性骨病是一种比ALP更好更灵敏的早期标志物。在生后3周时，PTH水平>180mg/dl或血磷水平<1.5mmol/L（4.6mg/dl）时，发生严重代谢性骨病的敏感性为100%，特异性为94%。

4.血清25-（OH）D3

如果肝功能正常，一般血25-（OH）D3正常（正常值15~35ng/ml或50~250nmol/L），无需常规监测。对复杂难治的病例需检测血清1，25-（OH）2D3。生后1个月时25-（OH）D3浓度≤15ng/ml（50nmol/L）为维生素D缺乏；15~20ng/ml为维生素D不足；>20ng/ml为维生素D充足。

（二）影像学检查

MBD的X线主要表现为骨质变薄、肋骨软化、长骨骨质疏松、骨骺变宽、骨折等。但早期MBD的X线表现无明显异常，故一般不用于MBD的早期诊断。B超可进行床旁检查，方便随访，是目前常用的方法之一，但相关新生儿正常值缺乏。双能X线是诊断金标准，但国内开展较少，也没有相关的正常参考值。

五、治疗

早产儿MBD主要以预防为主，对已出现MBD的早产儿，需加强钙、磷、维生素D等的补充，如已骨折，则需及时手术治疗，把MBD的影响降至最低。

1.极低出生体重儿尽早开始肠道营养，早期达到全肠道喂养，使血钙升高，代谢性骨病降低。

2.应用强化母乳喂养或早产儿配方乳。

3.维生素D的补充　生后2周开始补充。每天补充维生素D 1 000U，使血清25-（OH）D3水平>50nmol/L。对于胆汁淤积、吸收不良、肾脏疾病、使血清25-（OH）D3水平>125nmol/L以上。

4.钙和磷的补充　在用强化母乳或早产儿配方乳的婴儿，可加少量钙剂［一般元素钙每天40mg/kg（10%葡萄糖酸钙每天5ml/kg）］和磷酸钠或磷酸钾（钙磷比例2：1~3：1）。如果患儿血磷<1.3mmol/L持续1~2周后，建议直接补充磷。

（1）严重低磷血症：每次0.15~0.3mmol/L（元素磷5~9mg/kg），缓慢静脉输注几小时，或在每天的24小时静脉输注维持液中稀释（优先考虑）。

（2）维持量：目前没有理想的口服磷制剂，可考虑应用静脉磷制剂，每天服用磷酸钾0.3~0.6mmol/L（10~20mg/kg）可改善大多数早产儿的低磷血症。

5.若存在严重代谢性骨病，如碱性磷酸酶>1 000U/L、血清磷<1.3mmol/L时，可肌内注射维生素D3 15万~30万U，同时直接补充钙和磷，1个月后开始每天补充维生素D 400U。

6.一般不需要转诊治疗。除非发生骨折而不能处理者。

六、预后

一般情况下，早产儿代谢性骨病会在2岁时恢复，或者予以强化配方乳喂养，6~12周可恢复，但MBD早产儿8~12岁时身高较同龄人低。

（程国强）