第五节　新生儿侵袭性真菌感染

新生儿侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指侵袭深部组织、内脏及全身的真菌感染，包括深部组织感染及真菌血症。病死率高，存活者可留下严重的后遗症。

一、病原学

真菌属于真核微生物，形态结构比细菌复杂，具有核膜并含有数个染色体的细胞核，而细菌没有核膜与细胞核，仅有染色体。真菌广泛存在于自然界中，特别是阴暗潮湿的环境，白色念珠菌还是人皮肤、咽喉、消化道与阴道的正常菌群，在医源因素影响下带菌率随之增高，感染机会也增多。

新生儿期主要致病真菌包括念珠菌、隐球菌、组织胞质菌、毛霉菌或曲霉菌等。念珠菌属最常见，以白色念珠菌为主。

二、致病危险因素

1.早产儿、低出生体重儿，尤其是胎龄<32周，出生体重<1 500g者。

2.长时间使用糖皮质激素。

3.胃肠道延迟喂养致胃肠生物屏障建立不全。

4.长时间使用广谱抗生素（特别是第三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素），破坏机体正常菌群。

5.气管插管与深静脉置管可使真菌形成生物膜致病。

6.长期应用脂肪乳剂

三、临床表现

1.宫内感染可导致念珠菌病　先天性皮肤念珠菌病可表现为严重的、广泛的皮肤剥脱；肺念珠菌病常表现为严重肺炎。

2.晚发性侵袭念珠菌病　常在生后3周起病，临床表现呈非特异性，仅表现为频繁呼吸暂停、喂养不耐受、低体温、体重增长不理想等，在有临床表现前3天可出现以高血糖为特征的糖不耐受表现。

3.念珠菌血症常伴有脑炎及脑脓肿，长时间念珠菌血症（即血培养阳性超过4天）的婴儿容易并发眼睛、肾脏和心脏等终末器官受累。

（1）中枢神经系统念珠菌感染　神经管缺陷和留置脑脊液引流管增加新生儿神经系统念珠菌感染的风险。由于临床表现有限甚至缺乏，因此对于存在念珠菌血症或其他部位侵袭性念珠菌感染时，必须考虑中枢神经系统受累的可能。中枢性真菌感染脑炎表现更常见，脑脊液常规和生化可以正常，因此存在CNS症状和体征即使脑脊液正常也应考虑中枢性真菌感染。

（2）肾念珠菌感染　无论是先天性解剖异常性梗阻还是功能性梗阻（如脊髓脊膜膨出的神经源性膀胱），均可增加膀胱念珠菌感染的风险。急性肾功能不全或衰竭是常见的临床表现。可为非少尿型、少尿型或无尿型。在非少尿型中，尿量仍正常或接近正常，但血清肌酐水平可能显著增高。肾脏超声往往提示肾实质异常，提示单个或多个脓肿。少尿型，应考虑真菌球引起的尿路梗阻。这些菌球通常位于肾盂输尿管连接处，多数依赖超声诊断。高血压可能是新生儿肾念珠菌病唯一的早期临床特征。

（3）眼念珠菌感染　念珠菌性眼内炎源于念珠菌的血行播散至眼内，约6%的全身性念珠菌病婴儿存在本病。念珠菌性脉络膜视网膜炎多无明显的临床表现，因此所有确诊或疑似的念珠菌血症或全身性念珠菌病婴儿均接受间接眼底镜检。

（4）心脏感染　心内膜炎或右心房真菌球，表现为心功能不全、心律失常等。

注：新生儿有感染临床表现，但经积极抗菌治疗仍然无效，提示可能发生真菌感染。新生儿真菌感染常出现早发性中性粒细胞减少，是极低出生体重儿真菌定植的高危因素，血小板减少也是真菌感染的一个重要指标。

四、实验室检查

1.真菌培养

应对有全身感染表现的患儿进行血、尿、痰和脑脊液培养。对于留置血管内导管或其他导管的婴儿，推荐同时对所有导管和外周血管留取培养标本。脑脊液标本超过1ml可增加脑脊液培养的阳性率。抗真菌治疗开始前及刚刚开始治疗后采样培养，90%的念珠菌培养可在72小时内呈阳性，重复多次血培养可增加阳性率。

2.血清学检查

最有价值的为半乳甘露糖检测（GM试验）和1，3-β-D葡聚糖（G试验）。

（1）G试验：

1，3-β-D葡聚糖为真菌细胞壁成分，可在念珠菌属、曲霉菌属、毛孢子属、酵母属等所致的侵袭性真菌感染患儿血清中存在，用于早期诊断深部真菌感染具有较好的敏感性（67%~100%）和特异性（90%），阴性预测值为100%。但多种因素可引起假阳性，例如使用血液制品（如白蛋白、免疫球蛋白等）、脂肪乳等治疗时，建议在停药8小时后采血。因此，对疑诊患儿应进行多次检测，并结合临床和其他实验室指标进行判断。

（2）GM试验：

GM为曲霉菌的特异性细胞壁多糖成分，一般在感染起病5~8天后开始增高，用于诊断侵袭性曲霉菌病，其敏感度为80.7%，特异度为89.2%，连续2次阳性可提高特异度，该试验可受真菌感染部位、真菌释放GM量、使用抗真菌药和某些抗生素（如哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉维酸）等影响。

3.血常规检查

中性粒细胞减少可能提示严重的暴发感染。血小板减少与全身性念珠菌病密切相关，可作为全身性念珠菌病的早期诊断指标。

4.其他评估

由于新生儿侵袭性真菌感染可播散到其他部位，因此需要明确是否有器官脓肿形成。

（1）血流感染发生后，应进行心脏超声、肾脏超声、头颅超声及眼部检查。

（2）如患儿发生消化道疾病如坏死性小肠结肠炎、局部肠穿孔等，应进行腹部B超以明确是否有肝脏、脾脏、腹腔感染。

（3）如有关节肿胀、活动受限等感染性关节炎或骨髓炎的临床表现，需要进行关节腔穿刺、X线、MRI等检查以明确诊断是否存在骨髓炎等。

五、诊断

深部真菌感染的金标准仍然是血、尿、脑脊液或其他清洁部位的真菌分离标本结合临床表现。确诊依靠组织病理学检查发现真菌孢子、菌丝或者无菌体液中真菌培养阳性。

六、治疗

（一）常用药物

新生儿真菌感染以播散性念珠菌病最常见，常首选氟康唑，如疗效不理想可与两性霉素B联合应用。

1.两性霉素B

在全身性新生儿真菌感染的治疗中，两性霉素B是被推荐且最常用的药物，所有菌株中除了葡萄牙假丝酵母菌都对两性霉素B敏感。在体内分布以肝、脾最高，其次为肺与肾，不易透过血-脑屏障。毒性反应包括：肾功能不全、因肾脏丢失过多导致低钾和低镁血症、骨髓抑制（贫血和血小板减少）以及肝酶异常。大多数毒性反应具有剂量的依赖性，停止治疗后可逆。新生儿治疗剂量为0.5~1.5mg/（kg·d）。起始剂量为0.5mg/（kg·d），如果没有显著的毒性反应发生，可以逐渐增加剂量至1.0mg/（kg·d），每天1次。如果存在认为与药物相关的肾毒性反应，则使用隔日给药方案优于每天减少剂量给药方案。

2.两性霉素B脂质体

较两性霉素B抗真菌活性更强而副作用更低。尤其适用于肾功能障碍的患儿。不易透过血-脑屏障，建议使用初始剂量为每天1~2mg/kg，随后逐日加量1mg/kg至每天5mg/kg，每天1次，5% GS稀释成1mg/ml的溶液静脉滴注，输注时间>2小时，浓度≤2mg/ml。

3.氟康唑

通过抑制真菌细胞色素P450系统来抑制真菌生长的真菌合成抑制药物。是最常用的两性霉素B替代物。其血浆半衰期长，可在血液、脑脊液、大脑、肝脏、脾脏达到很高水平，该药可以原形经尿液排泄，因此能很好治疗真菌泌尿系感染。毒性反应包括：一过性血小板减少、肌酐升高、轻度高胆红素血症和一过性肝酶升高。推荐用法为首剂25mg/（kg·d）的负荷量及12mg/（kg·d）维持量，静脉滴注，输注时间>1小时，可用5%葡萄糖和10%葡萄糖稀释，浓度≤2mg/ml。

4.卡泊芬净

当对传统治疗早产儿念珠菌感染无效时，使用卡泊芬净，每次1~2mg/kg，以适量NS稀释后用注射泵控制（>60分钟），每天1次。

5.制霉菌素

主要用于鹅口疮治疗，常用50万U与5ml水制成混悬液（10万U/ml）口腔内涂擦，每6小时1次，理想的治疗是痊愈后继续涂抹几天。

（二）治疗时间

1.美国传染病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）推荐的最短疗程为：临床表现缓解且血液、尿液和脑脊液培养结果为阴性后，继续全身用药14~21天。中枢神经系统感染的患儿，停止治疗后应进行密切观察以防止复发。

2.对于真菌性心内膜炎的治疗通常需要持续6周。

3.对于单纯性念珠菌膀胱炎，治疗7天已足够。

4.应用两性霉素B治疗的病例，平均疗程为4周。

（三）预防治疗

主要适应证

（1）侵袭性真菌感染高发的NICU，BW<1 000g或GA≤28周的早产儿在出生48~72小时氟康唑静脉给药3mg/kg，每周2次，持续4~6周，或至静脉通路不再需要护理。

（2）机械通气>2周或长期应用广谱抗生素>2周时，可用氟康唑预防真菌感染，用量同前。

（3）疑为真菌感染时：每次6mg/kg，每天1次，静脉注射1小时，连用3天，肾功能不全时减量。

七、转诊

新生儿真菌感染诊断困难，治疗时间长，预后不良风险增加。存在下列情况建议转诊：①中枢性真菌感染；②累及心脏、肾脏和骨髓的患儿；③治疗一周血培养仍然阳性的患儿。④合并免疫缺陷的患儿；⑤怀疑存在真菌感染，但不能明确诊断的患儿。

（尹兆青）