第一节　感染、炎症与肿瘤之间的关系

早在20世纪初，埃勒曼（Ellerman）和班（Bang）就报道病毒感染能引起白血病。病毒不仅可以引起禽类、鼠类等的肿瘤，而且与人类癌症的关系也很密切。常见的病毒有人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）等，某些细菌、真菌和寄生虫感染也可引起肿瘤［3-5］。2012年总部设在法国的国际癌症研究机构发布了一份调查报告，他们调查的全球184个国家的27种癌症1270万例新发癌症病例中，约200万例病例是由可预防或治疗的感染引起的，占新发癌症病例的16.1%，但在发展中国家该比例远高于发达国家。在感染原因中，位居前列的有幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）、HBV、HCV和HPV感染，有研究发现这几种病原体导致了约190万胃癌、肝癌和子宫颈癌病例，此类疾病大多发生在发展中国家［6］。近年感染或炎症相关的癌症（infection/ inflammation-associated cancer）的发病比例还在上升，全球15%～20%的肿瘤病例和发展中国家26.3%的肿瘤病例是由于病原体感染引起的。每年可预防性肿瘤死亡病例大约为137.5万。越来越多的数据表明，感染与炎症相关肿瘤的发病数量可能会超过上述统计数字［7］。

人们应该意识到，也许部分癌症是一种感染相关的疾病。在发展中国家因感染引起的癌症发病率约是发达国家的3倍，50岁以下的患者占1/3。细菌、病毒和寄生虫是最常见的促癌或致癌因素。随着全球人口增长和老龄化，感染或炎症相关性肿瘤的疾病负担可能会更沉重［6-8］。因此，我们必须重视感染与肿瘤的关系，深入研究感染相关肿瘤的发病机制和病理特征，探讨感染相关癌症的早期诊断方法，通过加强防治感染来控制某些肿瘤的发生发展，为人类造福。

一、感染与肿瘤之间的关系

现有的研究结果表明，肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤的过程，明确肿瘤的病因是进行预防治疗的重要前提。机体内在因素（如遗传素质、激素水平、免疫抑制或免疫缺陷等）和外界环境致癌物（如离子射线、化学致癌物质等多种诱变剂的刺激）均可造成细胞恶性转化。特别是内、外致癌因素的协同作用，更加速肿瘤的发生、发展。感染是炎症性疾病的主要原因，也是某些肿瘤发生、发展的重要原因，或刺激细胞恶性转化和增殖的诱发因素。增生性感染或炎症与肿瘤在临床和病理等许多方面有密切联系［3-5，9］。这些问题一直是当今肿瘤研究的热点。

感染与肿瘤的关系大致分为两个方面：一是感染诱发或导致肿瘤，最常见的是一些病毒感染；二是肿瘤患者合并或继发感染，如许多肿瘤伴发细菌或真菌感染等［5，9］。大量研究结果表明，感染与肿瘤的关系存在差别，参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的致癌物质清单，结合肿瘤病理和影像学表现，大致可以分为以下5个类别。

（1）直接相关级：WHO所划分的Ⅰ级，是一类已被证实的致癌因子，如HPV与皮肤黏膜的鳞状细胞癌相关［10-11］，HBV和HCV与肝细胞癌相关［12-14］，EBV与淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和平滑肌肿瘤相关［15-17］，HP与胃癌相关［18-19］，华支睾吸虫与胆管细胞癌相关［20］等。

（2）密切相关级：WHO所划分的Ⅱ级，经动物实验证实有可能致癌，病原体常伴存于肿瘤，在肿瘤中通常可以检出该病原体成分，但其致癌作用尚未阐明。例如，日本血吸虫与肝癌或结肠癌相关［21］，迈克尔（Merkell）细胞多瘤病毒与Merkell细胞癌相关等［22］。

（3）可能相关级：在某些病例中可能检出病原体，其相关性、对应性有待进一步证实，致癌机制存疑。例如，弓形虫、L型细菌等可以在多种肿瘤中发现［23-24］，可能在具体肿瘤病例的发生、发展过程中起到一定作用，但常被某些研究者夸大。这些病原体其实也可能只是一种伴随的感染。

（4）肿瘤继发感染：在肿瘤发展和治疗过程中所发生的感染，与肿瘤的发生、发展无关，其中不少是医院内感染，如某些肿瘤继发的真菌或细菌感染［25-26］。

（5）富有炎细胞：有些肿瘤富含炎细胞，特别是淋巴细胞，如炎性乳腺癌、炎症性肌成纤维细胞瘤、乳腺髓样癌、淋巴上皮样癌等，其中淋巴细胞性间质化往往是机体免疫反应的表现，而非感染所致。有些肿瘤中有多种炎细胞，并成为诊断线索，如霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）等［27］。

在所有肿瘤中，15%～20%是由感染引起的，其中主要是病毒，一些细菌、真菌、寄生虫也参与癌变过程。所谓感染相关肿瘤主要指上述类别中的直接和密切相关级两类。常见病原体与肿瘤之间的对应关系见表1-1-1。

二、炎症与肿瘤之间的关系

炎症是机体应对有害刺激的一种防御性反应，也是人类疾病中最常见的复杂病理过程。引起炎症的原因很多，包括物理性（如创伤、烧伤、放射线）、化学性（如酸性或碱性物质、某些药物）、免疫性（免疫介导的炎症反应）及微生物、寄生虫感染等。感染是炎症的常见和重要原因。正常情况下，人体内有完善的平衡调节机制使炎症反应具有自限性，即创伤或病原体入侵并刺激机体产生促炎因子产生炎症反应，随后产生抗炎因子以防止炎症反应过度。当感染或组织损伤消除后，炎症反应也随之终结。因此，在绝大多数情况下感染和炎症并不会诱发肿瘤。若致炎因素持续存在，靶组织处于长期或过度反应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，将可能导致组织的持续性损伤和修复性增生，表现为慢性炎症［3-5，27-29］。

在慢性炎症的增生修复过程中，如细胞增生发生偏离和异型，包括基因和分子水平的改变，以及细胞和组织水平的变化，最终将导致肿瘤的发生。大量研究证实，除前述明确的感染性炎症外，多种慢性炎症与肿瘤的发生及发展有关，如慢性皮肤黏膜溃疡与瘢痕癌及溃疡癌变，慢性支气管炎与支气管癌，反流性食管炎及巴雷特（Barrette）食管与食管癌，慢性胰腺炎与胰腺癌，慢性胆囊炎、胆囊结石与胆囊癌，慢性肝炎与肝细胞癌，炎症性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）与结直肠癌等。这些肿瘤被称为慢性炎症相关肿瘤［27-30］。

在研读大量文献的基础上，笔者发现可能存在这样一个链条或一种联系，即感染性和（或）非感染性损伤因子引起慢性炎症，由炎症促发肿瘤。具体来说，可能有以下5个方面或途径。

（1）某些病原体可能直接作用于靶细胞，诱发炎症反应，并干扰或改变宿主细胞的遗传特性，或诱导基因突变，促使癌基因表达和（或）抑制癌基因的表达和转化，促进细胞肿瘤性增生并向恶性转变［3-5，29-32］。

（2）某些病原体引起持续性感染或慢性炎症，在慢性炎症的增生与修复过程中诱导或促发局部细胞过度和异型增生，并影响肿瘤细胞的增殖和间质血管的形成，促进细胞恶变［18，20，33-34］。

（3）慢性炎症或感染可诱发免疫抑制，削弱或破坏了机体免疫防御和免疫监视功能，使机体内异常增生的细胞失去控制或抑制。特别是T细胞受体（T-cell receptor，TCR）复合物及NK细胞受体的ζ链下调，使肿瘤细胞有机会逃脱免疫监视［35-37］。

（4）某些病原体通过慢性炎症反应，改变机体局部的微环境，炎性微环境中活性氧和活性氮类物质的产生，炎性细胞因子、趋化因子和生长因子的异常表达，环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的增加，新生毛细血管形成等因素可改变细胞正常内环境的稳定，适合肿瘤细胞的生存，促进癌变［31，37-39］。

（5）炎症过程中有大量炎症介质参与，其中有些炎症介质既参与炎症反应，也参与肿瘤形成与发展，具有连接炎症与肿瘤的桥梁作用。某些病原体通过特定炎症介质或细胞因子的作用，激活内源性或外源性信号通路，促进癌症的发生与发展，甚至可促发肿瘤的转移［39-43］。

当然，上述癌变因素往往不是孤立出现的，更可能是相互交错、相互促进，因而形成“感染—炎症—肿瘤”这一复杂的联系。在这个复杂过程中，既有各种炎细胞的参与，更有众多炎症介质发挥作用。这些因子相互作用，促进肿瘤的发生和发展。因此可以认为，某些肿瘤可能也是一种慢性增生性疾病。

参考文献

［1］BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68 (6): 394-424.

［2］CHEN W, SUN K, ZHENG R, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2014 [J]. Chin J Cancer Res, 2018, 30 (1): 1-12.

［3］俞孝庭．肿瘤病理学基础［M］．上海：上海科学技术出版社，1986．

［4］郑葆芬，马继延．白血病病毒、艾滋病病毒、癌基因［M］．上海：上海医科大学出版社，1996．

［5］彭玲．慢性感染与肿瘤的关系研究进展［J］．青岛医药卫生，2012（5）：372-373．

［6］DE MARTEL C, FERLAY J, FRANCESCHI S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis [J]. Lancet Oncol, 2012, 13 (6): 607-615.

［7］甘清鑫，刘晋新．艾滋病合并恶性肿瘤［J］．新发传染病电子杂志，2016，1（1）：53-55．

［8］PARKIN D M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 [J]. Int J Cancer, 2006, 118 (12): 3030-3044.

［9］贾帅楠，李劲涛，赵丽娇，等．环境致癌物与病毒协同致癌作用的研究进展［J］．病毒学报，2108，34（4）：605-607．

［10］BANSAL A, SINGH M P, RAI B. Human papillomavirus-associated cancers: a growing global problem [J]. Int J Appl Basic Med Res, 2016, 6 (2): 84-89.

［11］BRIANTI P, DE FLAMMINEIS E, MERCURI S R. Review of HPV-related diseases and cancers [J]. New Microbiol, 2017, 40 (2): 80-85.

［12］TAKEDA H, TAKAI A, INUZUKA T, et al. Genetic basis of hepatitis virus-associated hepatocellular carcinoma: linkage between infection, inflammation, and tumorigenesis [J]. J Gastroenterol, 2017, 52 (1): 26-38.

［13］XIE Y H. Hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma [J]. Adv Exp Med Biol, 2017, 1018: 11-21.

［14］YI Z, YUAN Z. Hepatitis C virus-associated cancers [J]. Adv Exp Med Biol, 2017, 1018: 129-146.

［15］CARBONE A, VOLPI C C, GUALENI A V, et al. Epstein-Barr virus associated lymphomas in people with HIV [J]. Curr Opin HIV AIDS, 2017, 12 (1): 39-46.

［16］FUKAYAMA M, KUNITA A, KANEDA A. Gastritis-infection-cancer sequence of epstein- barr virus-associated gastric cancer [J]. Adv Exp Med Biol, 2018, 1045: 437-457.

［17］EHRESMAN J S, AHMED A K, PALSGROVE D N, et al. Epstein-barr virus-associated smooth muscle tumor involving the spine of an HIV-infected patient: case report and review of the literature [J]. J Clin Neurosci, 2018, 52: 145-150.

［18］BARRY J M，ALFRED C Y T．胃癌预防主要策略：根除幽门螺杆菌［J］．新发传染病电子杂志，2018，3（4）：193-194．

［19］SHIMIZU T, CHIBA T, MARUSAWA H. Helicobacter pylori-mediated genetic instability and gastric carcinogenesis [J]. Curr Top Microbiol Immunol, 2017, 400: 305-323.

［20］王乐旬，徐劲．华支睾吸虫致胆管癌的研究进展［J］．国际医学寄生虫病杂志，2010，37（6）：366-369．

［21］梅军，洪慧玲，丁永沛，等．慢性血吸虫病并发大肠癌的临床病理学特征［J］．中华消化内镜杂志，2004，21（1）：49-50．

［22］PULITZER M. Merkel cell carcinoma [J]. Surg Pathol Clin, 2017, 10 (2): 399-408.

［23］刘德纯．恶性肿瘤与弓形虫感染［J］．国外医学·肿瘤学分册，1995，增刊：259-261．

［24］孟泽武，陈燕凌．细菌L型与肿瘤［J］．检验医学与临床，2006，3（8）：374-346．

［25］中国侵袭性真菌感染工作组．血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）［J］．中华内科杂志，2013，52（8）：704-709．

［26］张建，刘士远．恶性肿瘤患者肺部真菌感染的影像学表现与病理学基础［J］．实用放射学杂志，2007，23（7）：980-982．

［27］刘彤华．诊断病理学［M］．3版．北京：人民军医出版社，2014．

［28］朱元民，刘玉兰．感染、炎症与肿瘤的发生［J］．胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（2）：105-108．

［29］应力，程现昆，夏星海，等．从系统论分析慢性炎症向肿瘤的恶性转化［J］．医学与哲学，2011，32（1）：55-56．

［30］魏智民，孙玉发，李刚，等．癌症相关性炎症与肿瘤微环境相关研究进展［J］．中国肿瘤临床，2018，45（21）：1117-1121．

［31］黄海力，张兆山．细菌如何导致肿瘤［J］．生物技术通讯，2003，14（2）：173-174．

［32］刘真，肖斌，毛旭虎，等．炎症与肿瘤的关系研究进展［J］．现代生物医学进展，2009，9（3）：591-594．

［33］李晓宇，何兴祥．炎症与肿瘤的关系研究进展［J］．广东医学，2006，27（9）：1427-1428．

［34］乔雪峰，黄志平．炎症诱发肿瘤机制探讨［J］．中国误诊学杂志，2011，11（26）：6397．

［35］张百红，王湘辉．炎症与肿瘤发生［J］．国际肿瘤学杂志，2010，37（10）：737-739．

［36］卢亦波，施裕新，刘晋新，等．艾滋病合并卡波西肉瘤多脏器组织侵犯的影像学分析［J］．新发传染病电子杂志，2020，5（1）：8-15．

［37］张莉莉，姚树坤，李妮矫．慢性炎症与消化系统肿瘤的相关性研究进展［J］．中国中西医结合消化杂志，2010，18（2）：131-135．

［38］童岳阳，金美玲．炎症与肿瘤关系及其临床意义［J］．国际呼吸杂志，2009，29（2）：104-108．

［39］宋树林，曾自三，张世迁，等．艾滋病颈部非霍奇金淋巴瘤CT表现［J］．新发传染病电子杂志，2019，4（4）：209-211．

［40］YASUNAGA J I, MATSUOKA M. Oncogenic spiral by infectious pathogens: cooperation of multiple factors in cancer development [J]. Cancer Sci, 2018, 109 (1): 24-32.

［41］HAGEMANN T, BALKWILL F, LAWRENCE T. Inflammation and cancer: a double-edged sword [J]. Cancer Cell, 2007, 12 (4): 300-301.

［42］HUSSAIN S P, HARRIS C C. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials [J]. Int J Cancer, 2007, 121(11): 2373-2380.

［43］刘超，黄源，林进令．炎症促发肿瘤转移的研究进展［J］．国际肿瘤学杂志，2010，37（6）：422-424．

（刘德纯　李宏军　陆普选）