第二节　感染与炎症致癌的发病机制

微生物感染诱发肿瘤的机制，是当前肿瘤研究前沿领域的重要课题，近年来已获得许多进展。人们已经确认了一些肿瘤相关性微生物，并深入探讨了它们在细胞和分子水平上与宿主的相互作用，进而导致组织细胞转化和恶性变的机制，促进相关肿瘤的病因学、发病机制和相关因素，以及相关标志物研究及技术的进展，这些对于癌症的病理和影像学诊断、药物设计、基因治疗和免疫防治都具有重要意义。

一、病原体的直接致癌作用

某些病原体，特别是某些病毒，可以直接感染靶细胞，并将其致癌基因片段整合到宿主细胞内，削弱或逃逸免疫监视，引起细胞增生、转化和癌变。例如，HPV可引起鳞状细胞癌、EBV可引起淋巴瘤等。本节简述近年比较受关注的几项致癌作用研究，各种致癌病原体的具体致癌作用分析如下。

（一）病原体基因蛋白及基因型的作用

慢性感染和炎症可以改变癌基因的表达和转化，以促进细胞向恶性转变。一些感染，尤其是病毒感染可将活化的癌基因插入宿主细胞基因组以导致细胞变异，增加染色体不稳定性，而染色体畸变或不稳定性在多种肿瘤的发生、发展过程中起到重要的作用［1-2］。肿瘤病毒（oncoviruses）中含有的肿瘤蛋白（oncoproteins）在活化后具有致癌作用。例如，HPV是一种广泛分布的DNA病毒，可感染皮肤和黏膜的上皮细胞，其复制周期与上皮的分化有密切联系。迄今已发现200多种HPV基因型，每种都显示出其感染有严格的组织特异性。HPV诱导的恶性肿瘤是由HPV的独特类型（致癌的或高危的类型，如HPV-16、HPV-18等）引起的，在人类所有癌症中，由HPV感染引起的癌症占5%，其中以子宫颈癌最为常见。在子宫颈癌中，99.7%以上是由高危型HPV感染引起的。持续的高危型HPV感染改变了多个涉及细胞增殖、凋亡、免疫逃逸、基因组不稳定和转化的细胞过程。HPV的两种癌蛋白E6（early region 6，E6）和E7（early region 7，E7）是导致癌变的主要因素。这两种蛋白的功能都是维持细胞内环境稳定所必需的关键通路。当有利于病毒正常生命周期的环境受到干扰时，可以导致宿主细胞发生变化，癌基因蛋白E6和E7的表达增强，激活细胞周期，抑制凋亡，积累DNA的损伤，最终导致恶性肿瘤的发展［3-4］。幽门螺杆菌感染也可导致胃黏膜上皮细胞基因组的不稳定，包括DNA错配修复失调、异常的DNA甲基化、微RNA（microRNA，miRNA）失调等，使受累细胞癌变［1，5］。

正常情况下，细胞在DNA分子损伤后即启动修复途径，如迅速激活抑癌基因p53，p53蛋白再激活基因p21等，使突变细胞停滞于G1期，利于损伤DNA的修复。细胞周期关卡可以在复制或有丝分裂以前修复细胞毒性或致癌作用导致的DNA损伤。当损伤超过了修复的能力，细胞周期关卡将引导细胞凋亡或进入不可逆的G0期，从而清除受损的、突变的或发生癌前病变的细胞，维持内环境的稳定。在慢性感染过程中，有些病原体可编码类似癌基因的基因产物，损伤宿主DNA，促进感染细胞的生存、增生和细胞变异；炎症部位的细胞因子、趋化因子的持续存在和由其引发的级联反应能够趋化炎症细胞聚集，增加活性氧产物的产生，导致DNA氧化损伤，诱导基因突变，改变基因状态，促进肿瘤细胞生长［2，6-7］。

炎症会通过巨噬细胞移动抑制因子（migration inhibition factor，MIF）导致基因p53失活，且会损伤DNA修复酶，使DNA分子损伤后的自我修复受到抑制。不能被修复的突变细胞在正常情况下将被诱导凋亡即程序性死亡［6-8］。炎症时肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和（或）突变上皮细胞膜上的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）可直接或间接激活突变上皮细胞内的NF-κB，后者可表现为抗凋亡作用，使突变细胞继续存活。某些能够引起细胞内持续感染的病原体，也能够抑制宿主细胞的凋亡，这样受感染的细胞就能够避免机体免疫因素引起的凋亡，得以在宿主体内长期生存，这种凋亡受抑制的细胞有可能转变为癌细胞［9-10］。在持续的慢性感染或炎症中，当细胞DNA损伤累积到一定程度，变异细胞的数量超过机体修复能力，并持续增生，将会演进为肿瘤。有DNA损伤或发生了基因突变的增殖细胞在富含炎症细胞和多种生物因子的微环境中持续增殖，失去控制，增生超过凋亡，并超过修复需要或修复程序混乱，最终导致癌变［2，6-7，9，11］。

（二）氧化应激反应的作用

氧化应激（oxidative stress，OS）反应是指机体在遭受感染和炎症等各种有害刺激时，体内高活性小分子物质如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）产生过多，体内氧化与抗氧化作用失衡，氧化程度超出氧化物的清除，导致氧化还原状态的不平衡，进而引起组织损伤，并可导致中性粒细胞浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。OS被认为是导致衰老和某些疾病（包括肿瘤）的一个重要因素［9，11］。

炎症对肿瘤发生的影响主要与炎症局部细胞释放细胞因子和局部产生过多ROS和RNS有关。慢性炎症使活化的炎性细胞产生大量ROS和RNS，它们包括、NO、H2O2等，主要来源于固有免疫细胞（巨噬细胞、白细胞）。ROS可激活巨噬细胞及中性粒细胞中的NF-κB，后者进一步促进ROS和RNS的产生，两者可直接损伤宿主DNA，且损伤作用可被巨噬细胞及T淋巴细胞产生的巨噬细胞MIF增强，进一步加重DNA的损伤，导致细胞变异。宿主细胞长期暴露于ROS/RNS环境中，引起细胞内大分子尤其是DNA分子的损伤，其主要变化为DNA链断裂和碱基突变，导致抑癌基因突变。ROS和RNS的自由基类型以及与靶标的趋近性决定损伤的程度和特异性［8，11-13］。

活性氮中，NO参与血管舒张、神经传递、机体防御等重要生理过程，随着炎症的进一步演进，高浓度NO通过翻译后修饰引起DNA及细胞基本蛋白的损伤，刺激肿瘤生长并增强其侵袭浸润的能力。长时间暴露于NO环境中还将引起p53和Rb等抑癌基因功能残基的翻译后修饰。p53与NO作用密切相关，正常生理状态下NO引起p53的稳定和聚集。与酵母同源蛋白相关的共济失调毛细血管扩张突变基因蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）和共济失调毛细血管扩张突变基因Rad 3相关蛋白（ataxia telangiectasia mutated and Rad 3 related protein，ATR）激酶是DNA损伤的感应器或应答中心，负责保护基因组的稳定性。在慢性炎症中，NO通过ATM和ATR激酶的活化诱导p53翻译后修饰，抑制细胞生长并诱导凋亡，也能导致p53突变细胞的选择性克隆扩张，NO既能激活p53抑癌通路又能诱导p53的致癌突变［8，14-15］。

过去研究累积的证据表明，高危型HPV蛋白与氧化应激反应有关，并被认为是癌症发展的危险因素。活性氧和活性氮参与调节诱导细胞增殖、分化和死亡，促进DNA、蛋白质和脂类的破坏，从而导致突变和基因组不稳定的积累，与某些癌症的形成和发展有关，最近被提出作为宫颈癌发展的辅助因素，是高危型HPV引起的致癌过程中的关键因素［3-4］。在HBV和HCV导致肝细胞癌的过程中，也有氧化应激反应的参与［16-18］。

（三）信号传导系统的作用

病毒或细菌本身及其产生的毒性物质如细菌效应物大肠埃希菌素，细胞毒性相关基因（Cag A）等，可以破坏宿主细胞，损伤宿主细胞基因组的稳定性，并通过影响宿主细胞信号级联途径，改变分子微环境，或通过组织损伤及炎症反应，直接或间接促进细胞癌变。近年比较关注在宿主细胞信号传导系统中，信号传导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）的作用。STAT含有SH2和SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合，成为同源或异源二聚体形式的活化的转录激活因子，进入胞核内与靶基因启动子序列的特定位点结合，促进其转录。现已克隆成功4种JAK（JAK1～3和Tyk2）与7种STAT（STAT1，STAT2，STAT3，STAT4，STAT5a，STAT5b，STAT6）。研究发现，JAK/STAT通路在调节细胞凋亡、增殖、分化和炎症反应中均有重要作用，其中STAT3在诱导和维持促癌变炎性微环境方面起着关键作用。STAT3在疾病的发病机制中可调节多种生物学功能，如感染和癌症。STAT3在沙门菌感染相关结肠癌中，沙门菌Avr A表达可激活STAT3通路，导致β-catenin信号增强和提高结肠肿瘤发生的危险。STAT3可能参与感染相关结肠癌的发病过程，并成为其诊治与预后的有用指标［8，10，14-15］。李晓宇等在肝细胞病毒感染的研究中发现HCV核心蛋白可与STAT3蛋白的信号传感器和激活剂相互作用，继而导致一个关键的酪氨酸残基持续性磷酸化，强化肝细胞增殖以及上调Bcl-XL及cyclin-D水平，改变细胞因子水平和被感染细胞的凋亡和增殖反应，促进肝细胞恶变以及肝癌的发生［7］。

也有研究者注意到，某些炎症因子具有抑制肿瘤的作用，通过可致癌的各种炎症因子的受体拮抗剂、抑制剂、中和抗体及炎症因子修饰物来阻断异常的信号转导通路，可在一定程度上阻止肿瘤的发生及阻断其浸润转移。例如，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）可通过激活白介素-2（interleukin-2，IL-2）、干扰素（interferon，IFN）和白介素-12（interleukin-12，IL-12）杀伤肿瘤细胞［6-8］。

（四）DNA甲基化的作用

DNA甲基化是主要的表观遗传学变化之一，在各种肿瘤中普遍存在。启动子的超甲基化能引起APC、p16、BRCAI、Rb等抑癌基因的转录沉默，并与肿瘤演进相关；而甲基化的CpG位点易脱氨，导致肿瘤相关基因的错义突变。大量证据显示，在微生物感染中慢性炎症与超甲基化有联系。据报道HP感染相关胃癌患者在7CpG岛8区的甲基化程度高于HP感染非胃癌患者数倍，且E-钙黏蛋白基因的超甲基化与HP感染和胃癌发生相关［1，5］。EBV感染进入潜伏期后可导致宿主细胞基因组甲基化和细胞信号通路失调，在异常的基因表达和被干扰的胃上皮细胞的肿瘤微环境的影响下，最终导致肿瘤的发生［19-20］。在非感染性但有癌变倾向的溃疡性结肠炎、Barrette食管等慢性炎性患者中也发现p16等基因的超甲基化，炎症介导的胞嘧啶损伤能改变甲基化模式和关键基因的调控，促炎因子IL-6能加强和维持p53抑癌基因和核苷酸切除修复关键成分Hhr23B基因的超甲基化，且IL-6能降低EGFR启动子甲基化，导致其增强表达和胆管癌细胞的生长。这些结果均提示DNA甲基化能促进炎症相关肿瘤的发生［8，11］。

（五）细胞转化和增殖的作用

体外实验研究证明，感染因子可以促进或诱导细胞转化。当多瘤病毒感染体外培养的细胞后，正常细胞可转化为肿瘤细胞，此后发现许多DNA病毒也具有这种作用。有少数病毒感染细胞后不仅不抑制细胞DNA的合成，反而促进细胞的DNA合成，引起细胞过度增殖。引起动物肿瘤的猿猴空泡病毒40（simian vacuolating virus 40，SV40 virus）即为这些病毒的代表。SV40病毒编码的一种蛋白（T蛋白）可以与细胞的DNA复制起始点及细胞的DNA多聚酶结合，从而促进细胞的增生。在小鼠中，注射SV40病毒可使动物发生肿瘤。在鼠成纤维细胞培养中这类病毒均可致细胞转化，即细胞形态发生变化，由成纤维细胞形态转变为上皮样细胞形态，细胞代谢和增殖速率加快，失去细胞间的接触抑制，呈成堆生长等特点，其机制尚不清楚。有时受染细胞还可增殖，将病毒传给子代细胞，或通过直接接触，感染邻近的细胞［21］。病毒感染可以引起上皮细胞和淋巴细胞等成分的增生。淋巴组织的反应性增生是病毒感染的一种常见表现，尤其在EBV、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，常见有淋巴结肿大，淋巴组织反应性增生。HPV等则引起上皮细胞增生，非典型增生（上皮内瘤变），严重者发展为浸润性鳞状细胞癌［3-4］。

（六）致癌病原体感染的特点

1．传播途径多样化

实验研究已证实，许多动物中存在RNA肿瘤病毒，它们或以水平传播方式从一个动物传给另一个动物，或以垂直传播方式传给子代的生殖细胞和体细胞。前者为外源性感染，后者为内源性感染。人类致癌病原体与其他感染一样，可以通过皮肤黏膜的直接接触，包括经性接触传播或昆虫叮咬，或通过呼吸道、消化道摄入病原体，发生水平传播。由于病程漫长，患者常难以确切记述如何获得感染。例如，人类嗜T淋巴细胞病毒（human T-cell lymphotropic virus，HTLV）感染主要流行于南美洲土著民族中，常通过母乳喂养而感染，或经性传播感染，也有经输血、静脉注射毒品或器官移植获得感染的报道。

2．多种病原体混合感染

有时患者会合并多种病原体感染，促进癌症的发生。特别在HIV感染基础上，机体免疫力下降，更容易感染其他机会性病原体，也更容易发生感染相关肿瘤。如合并EBV感染，可发生淋巴瘤，或合并人类疱疹病毒8型（human herpes virus 8，HHV-8）［又称卡波西肉瘤相关疱疹病毒（Kaposi sarcoma associated herpesvirus，KSHV）］而发生卡波西肉瘤等。也有混合感染EBV和HHV-8者，发生多种淋巴组织增生性疾病［22］。HTLV-1感染也常合并寄生虫或细菌感染，为成人T细胞白血病／淋巴瘤的危险因素［23］。

3．长期、慢性或持续性感染

长期、慢性或持续性感染才有可能导致癌变，如HBV导致肝细胞癌。在慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化的漫长病程中，HBV发生高水平复制，病毒负荷增加，并整合到宿主细胞基因组内，产生HBV编码的肿瘤蛋白，导致肝细胞的异常转化，并促进突变细胞的积累，才能形成癌灶［16，18］。HPV的持续感染也是一个必要条件，只有持续感染使病毒DNA有充分机会整合到宿主细胞染色体中，才能导致鳞状细胞转化和癌变［3-4］。

二、慢性感染和炎性增生的致癌作用

著名病理学家魏尔肖（Virchow）于1863年观察到肿瘤组织中存在炎症细胞，并首先提出炎症和肿瘤存在关联的假设，认为肿瘤的形成源自于慢性炎症，自此全世界众多的研究者从不同的角度展开了对肿瘤与炎症之间关系的研究。流行病学和临床研究提示，慢性炎症和肿瘤之间具有因果关系，例如，通过抑制癌前病变或肿瘤易感者的慢性炎症治疗HPV感染，或注射HPV疫苗等降低癌症发病和（或）复发的风险。人们已经认识到，许多肿瘤的发生经历了“感染—炎症—肿瘤”的过程，有些专家估计，有15%～20%的癌症是由炎症促发的，高达25%的癌症或与慢性炎症有关。其实在病理学上也有很多例证，例如某些癌肿发生在慢性炎症的基础上，肿瘤中含有大量慢性炎细胞，癌组织中检测到诸多细胞因子（cytokines）和趋化因子（chemokines）等，都表明慢性感染或炎症与多种肿瘤相关［8，10-15］。由于慢性炎症造成组织损伤后必然引起增生修复反应，在增生过程中新生的细胞更易遭受各种致癌或致炎因子的影响而出现异常改变，包括异型增生和癌变，这可以理解为感染致癌作用的一种形式。

（一）慢性肝炎、肝硬化与肝癌

某些肿瘤发生前或发生过程中，局部常有持续性感染或慢性炎症，并有炎性增生和修复性增生反应。例如HBV、HCV、日本血吸虫病及华支睾吸虫病，可先后引起肝炎、肝硬化和肝癌。典型者如HBV感染引起慢性迁延性乙型肝炎，肝组织可出现炎症并导致纤维化或肝硬化，患肝癌的危险性随之增大，在肝癌组织中可检测出HBV抗原［16-18］。

（二）消化道慢性感染、炎症与腺癌

反流性食管炎及Barrett食管与食管癌的关系已受到关注。幽门螺杆菌可引发慢性胃炎、肠上皮化生、胃溃疡和胃癌。胃黏膜炎性增生性息肉和腺瘤性息肉的癌变率前者为0～5%，后者高达25%～50%［1，5］。肠道慢性细菌感染、阿米巴痢疾、日本血吸虫病、慢性非特异性结肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎等慢性炎症，使黏膜上皮持续增生，形成息肉或溃疡，其中部分息肉和溃疡也有恶变倾向，部分息肉为癌前病变，有可能会逐渐发生恶变。病程越长，发生癌变的可能性越高。结肠息肉患者，结肠癌发生率比一般人群高3.5倍；息肉多发者癌变率高达10倍，而半数以上结肠癌是由腺瘤恶变而产生。流行病学研究证实在炎性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）患者确诊8～10年以后，发生结直肠癌的风险以每年0.5%～1.0%的速度递增。有30年病史的结肠炎患者中有超过20%会最终进展为结肠癌，而其中超过50%患者死于结肠癌并发症。病程长短和炎症程度与癌变风险呈正相关［24］。这种由炎症性肠病反复发作不断进展恶化的结直肠癌被称为结肠炎相关性结肠癌。

（三）慢性宫颈炎、宫颈糜烂与宫颈癌

子宫颈HPV感染导致慢性炎症和糜烂，然后鳞状上皮修复性增生、非典型增生（上皮内瘤变），进展为原位癌或浸润性癌。这种线性关系也获得公认［3-4］。

（四）呼吸道的慢性感染、炎症与癌症

长期不愈的慢性咽喉炎虽然癌变的概率极小，但若长期得不到有效治疗，炎症扩散，就有癌变的可能性。鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤的发生可能与病毒感染等慢性炎症刺激有一定关系，其恶变率为7%～27%。支气管哮喘、慢性支气管炎可致支气管上皮异型增生、鳞状化生，进而引起癌变。在支气管肺癌中亦屡见检出HPV的报道［4，21］。

此外，石棉吸入与间皮瘤，慢性皮肤溃疡与皮肤鳞癌，慢性胰腺炎与胰腺癌，慢性胆囊炎、胆囊结石与胆囊癌，均有较密切的关系。人体各器官长期的感染性和非感染性慢性炎症，是孕育和产生恶性肿瘤的温床。对经久不愈的慢性炎症，应引起足够的警惕。

三、慢性感染和免疫损伤的致癌作用

在某些慢性感染性疾病的基础上，机体免疫功能紊乱或下降，可能诱发或促进某些肿瘤的发生。某些病毒感染可以抑制或破坏机体免疫防御功能。在免疫缺陷条件下，免疫监视功能低下，对突变细胞失去监控与清除功能，故在免疫功能缺损时易发生肿瘤，形成“感染—免疫损伤＋感染（炎症）—肿瘤”链条，可视为感染致癌的又一种形式，或一种间接的致癌作用。

（一）病毒感染、免疫抑制与相关肿瘤

艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是HIV感染晚期的表现，患者常患卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）和脑原发性淋巴瘤等，实际上并非HIV感染直接引起，而是在HIV所致免疫缺陷情况下，机体对肿瘤的发生缺乏免疫监视，使EBV感染激发的淋巴细胞增生容易进展为淋巴瘤，HHV-8感染导致内皮细胞恶性增生演进为卡波西肉瘤［22，25］，可见免疫缺陷只是肿瘤发生的间接因素。

据研究，AIDS患者常发生巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、EBV、HPV等感染，其中CMV等亦可致免疫抑制。上述病毒可分别刺激内皮细胞、淋巴细胞或上皮细胞过度增生而形成肿瘤。非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）约1/2与EBV感染有关，而脑部NHL不管是否与AIDS相关，几乎均与EBV有联系。在儿童平滑肌肿瘤中亦发现EBV基因及其表达。在一些霍奇金淋巴瘤中亦存在EBV表达，而原发性渗出性淋巴瘤（primary exudative lymphoma，PEL）等则与HHV-8有关［22，26］。

（二）慢性炎症、免疫损伤与相关肿瘤

一些肿瘤的发生与慢性炎症诱发的免疫抑制有关。慢性炎症可在机体局部产生一个免疫抑制的微环境，这一环境有利于肿瘤细胞生长。在IFN-1和IL-10存在而不需要NO参与的条件下，诱导调节性T细胞（regulatory cell，Treg）的产生。Treg可通过细胞间接触、局部抑制因子分泌、局部生长因子竞争三个方面来实现其对免疫应答的抑制作用。慢性炎症使病灶中T淋巴细胞受体（T-cell receptor，TCR）复合物及NK细胞受体的ζ链下调，使肿瘤细胞有机会逃脱免疫监视。ζ链是TCR复合物的成分之一，参与TCR的信号传导，对T细胞和NK细胞的功能具有重要意义。在这个复杂过程中，既有各种炎细胞的参与，更有众多炎症介质发挥作用。炎性微环境中活性氧和活性氮类物质的产生，炎性细胞因子、趋化因子和生长因子的异常表达，COX-2和NF-κB的增加等因素可以改变细胞正常内环境的稳定，有利于引起癌变。这些因子相互作用，促进肿瘤的发生和发展［7，11］。因此可以认为，某些癌症可能也是一种慢性增生性炎症。

（三）免疫抑制治疗与肿瘤

人们早已注意到，在使用免疫抑制剂引起的继发性免疫缺陷（如同种肾移植受者）时也可发生KS、神经系统的淋巴瘤。器官移植后淋巴组织增生（包括淋巴瘤）也是近年颇受关注的现象。如免疫损伤或免疫抑制合并病毒感染，并激活原来处于休眠状态下的致癌基因，则更易发生肿瘤。器官移植后发生的EBV感染相关淋巴组织增生甚至淋巴瘤及平滑肌肿瘤形成已屡见报道［19，27］。

四、慢性炎症微环境与肿瘤的发生

炎症微环境与肿瘤的关系近年受到广泛关注。在慢性炎症的微环境中，除原有组织发生不同程度的损伤之外，还存在大量慢性炎细胞及其产生的各种细胞因子或炎症介质，构成一个复杂的调控网络，调控着炎症的进展。在慢性增生性炎症向肿瘤转化过程中，过度且异常增生的细胞构成肿瘤的实质部分，即瘤细胞，决定肿瘤的性质；原有的纤维、微血管、淋巴管、神经纤维等构成肿瘤的间质，其中亦含有基质细胞及细胞外基质、免疫细胞或炎细胞及其分泌的多种细胞因子或炎症介质，形成肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），以减弱机体的抗肿瘤免疫反应，维持瘤细胞增殖、逃避细胞凋亡以及保持炎性环境和血管生成等特征［28］。

（一）炎症的转化过程

炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的复杂的防御反应。机体受到各种损伤或感染时，免疫系统激活并招募大量炎细胞，分泌多种细胞因子，与细胞外基质一起构成炎症微环境。急性炎症反应通常是有益的，尤其是在微生物感染和组织损伤应答中，以抗感染或修复组织为其目的，通常与癌症的发生无关，并且，急性炎症持续一定时间或达到一定程度还可以抑制肿瘤的生长［29］。某些癌症（如消化道肿瘤）也可合并急性化脓性炎。正常情况下，人体内有完善的平衡调节机制使炎症反应具有自限性，即创伤或病原体入侵并刺激机体产生促炎因子促进炎症反应，随后产生抗炎因子以防止炎症反应过度。当感染或组织损伤消除后，炎症反应也随之终结。若致炎因素持续存在，靶组织处于长期或过度反应时，炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变成为平衡稳定的状态，导致炎症反应的持续进行，转为慢性。在慢性炎症微环境中，中性粒细胞表型从N1向N2转变，巨噬细胞从M1向M2转变，T细胞从Th1向Th2转变，修复性增生向肿瘤性增生转变［28］。

许多研究提示，慢性病毒感染可以改变机体内的微环境，诱导机体抗病毒或抗肿瘤的特异性T细胞衰竭，损伤其增殖能力和效应功能，以致机体免疫应答无法对抗病毒感染所致的肿瘤发生。T细胞共抑制受体／配体被视为慢性病毒感染和肿瘤微环境中T细胞耗竭的关键调节因素，但其分子机制尚不清楚［30］。

（二）炎症病灶中的肿瘤相关细胞

慢性炎症微环境中有多种炎症细胞浸润，各自分泌不同的细胞因子，产生多种应激蛋白。与该过程相关的炎性细胞包括不同种类的白细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞等。值得重视的是肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）和癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）、髓源性抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）等［10，31］。这些细胞通过分泌的细胞因子和肿瘤之间相互作用，共同构成了复杂的肿瘤炎症微环境，影响着肿瘤的生物学进程。

1．TAM细胞

TAM细胞为迁移到肿瘤间质中或在有侵袭性的肿瘤组织边缘的巨噬细胞，主要涉及实体瘤的免疫和炎症反应，直接或间接影响免疫抑制。在对胃癌切除术后患者TAM水平与预后关系的研究中发现：TAM浸润水平可作为胃癌的一个预后指标。TAM水平高的患者预后比TAM水平低的患者要差，而且TAM浸润水平与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的CD3-ζ链的表达程度呈负相关，提示TAM可能与胃癌中T细胞的免疫失活有关。TAM细胞还能产生多种细胞因子，如尿激酶、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、COX-2等，促进血管内皮细胞增殖、基质重构和血管形成，是肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的必要成分［31］。

2．CAF细胞

CAF也通过不同途径促进癌变。CAF是肿瘤-宿主界面微环境中最重要的宿主细胞，可见于乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌等肿瘤，它通过产生某些生长因子、IL-6、趋化因子和MMP等来促进肿瘤细胞的增殖和转移，对肿瘤的发生、生长、转移及浸润至关重要。研究发现，乳腺癌组织中的肌成纤维细胞可抑制邻近上皮细胞的凋亡，刺激上皮细胞增殖和向恶性转化，改变细胞间的黏附力，诱导肿瘤细胞的免疫逃逸，从而促进肿瘤的发生。

3．MDSC细胞

MDSC是一群异质性细胞，来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞，是树突状细胞、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体。这些前体细胞从骨髓募集到外周，被诱导活化后，可以表达血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、MMP等，促进血管形成；MDSC还有免疫抑制作用，可以通过相关机制抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫以及自然杀伤细胞与巨噬细胞介导的天然抗肿瘤免疫。炎症可通过各种信号通路调节MDSCs的扩增和募集，后者被T细胞和肿瘤基质细胞源性的活化因子（IFN、IL-4、IL-13和TGF-β）激活后能促进突变细胞的免疫逃逸，分解或消耗环境中T细胞活化所必需的精氨酸或半胱氨酸，阻止CD4＋和CD8＋T细胞活化，下调TCR相关ζ链，切断CD4＋和CD8＋T细胞活化信号，诱导T细胞阻滞在G0/G1周期；分泌Th2型细胞因子IL-10下调巨噬细胞Thl型细胞因子IL-12的产生，此效应可受巨噬细胞正反馈调节放大。研究报道，将肿瘤患者外周血分选的MDSC与CD8＋T细胞进行体外共培养，发现CD8＋T细胞凋亡的比例随着MDSC比例的增加而显著增加，而肿瘤细胞凋亡的比例显著下降，说明MDSC具有诱导T细胞凋亡，导致T细胞数量减少，从而起到抑制免疫功能的作用。MDSC生成的ROS和诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）使细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）永久地失去活性并且抑制IFN-γ的合成，甚至破坏T细胞的应答能力。MDSC可通过抑制机体抗肿瘤免疫、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、侵袭和血管生成等多种途径导致肿瘤发生、发展。

（三）炎症病灶中细胞因子的致癌作用

炎症是人类疾病中最常见的复杂病理过程。慢性炎症过程中，参与和（或）介导炎症反应的化学因子（即炎症介质）有外源性（如细菌及其产物）和内源性（来源于体液和细胞）两大类。来源于细胞的化学因子也称为细胞因子。大多数的炎症介质是通过与其靶细胞上的特异性受体结合而发挥生物学效应的。炎症不仅可能会促发肿瘤性疾病，还可能与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移等。炎症介质、炎症相关基因多态性与癌变之间不仅存在一定的病原学关系，而且炎症过程还通过不同的机制参与癌症的发生和发展，影响肿瘤细胞的增殖和间质的形成［32］。

目前，炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制正陆续获得揭示。其致癌机制可归纳为以下四个方面。

（1）促进宿主细胞DNA变异：炎症部位的某些细胞因子的持续存在以及由其引发的级联反应能够趋化炎症细胞聚集，增加活性氧产物的产生，导致DNA氧化损伤，诱导基因突变，改变基因状态，促进宿主细胞DNA变异和转化。

（2）促进肿瘤细胞的增殖：在炎症致癌的过程中，炎症因子主要作用是改变细胞的生存微环境，参与内源性或外源性信号通路，诱导基因突变、改变癌基因和抑制癌基因的表达和转化，促进细胞增殖并向恶性转变。

（3）促进肿瘤血管新生：炎症反应过程的中心环节是血管反应。炎症时的血管反应与肿瘤生长、转移的血管生成的信号通路大致相同。炎细胞可产生多种促血管形成因子，如血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、COX-2、IL-1和MMPs等，刺激血管和淋巴管生成，改善肿瘤细胞的生存微环境，促进肿瘤血管新生及转移。

（4）促进癌细胞转移：目前认为趋化因子受体CXCR4/CXCL12轴是肿瘤转移中最主要的机制，已经发现其表达上调与多种恶性实体瘤的侵袭和转移相关［6-13］。

五、炎症介质与肿瘤的发生

慢性炎症组织中有多种炎症细胞浸润，炎细胞可分泌多种细胞因子和应激蛋白，参与炎症反应，故统称为炎症介质。主要的炎症介质包括各种蛋白酶、花生四烯酸、环氧化酶（包括COX-1和COX-2）、NF-κB、TNF-α、干扰素（包括IFN-α、IFN-γ、IFN-β）、白细胞介素（包括IL-1、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-7和IL-8等）、活性氧、补体成分和凝血因子等。此外，还包括主要的应激蛋白，如热休克蛋白（HSP）、糖调节蛋白等。炎症介质彼此间通过复杂的相互作用形成极其复杂的炎症调控网络。有些炎症介质，既参与炎症反应，也参与肿瘤形成与发展，具有连接炎症与肿瘤的桥梁作用。根据细胞因子对炎症的影响分为促炎因子和抗炎因子，其中促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ等；抗炎因子包括IL-1、IL-10、IL-13等。局部肿瘤组织由于促炎的和抗炎的细胞因子比例失衡，从而诱发或增强肿瘤的生长，诱发局部血管生成，导致恶性病变，甚至改变细胞对化疗的敏感性［6，32］。

以下简述部分炎症介质在肿瘤发生发展过程中的作用。

1．MIF

MIF是一种来源于T淋巴细胞的细胞因子。MIF的多态性与慢性炎症的严重程度相关，是连接炎症和肿瘤的重要介质。MIF可抑制巨噬细胞游走，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、增生、激活并分泌TNF-α、IL-1、IL-8、TGF-α等细胞因子，协同诱导巨噬细胞产生NO，加重DNA的损伤，还可通过启动ERK1/ERK2磷酸化等级联事件激活NF-κB、增加COX-2和NOS等。它可以通过抑制p53基因的转录活性来抑制p53的抑癌功能。p53基因抑癌功能活性的慢性丧失使得机体失去对细胞增殖的控制、细胞生命周期延长，失去对DNA损伤的正常反应和修复能力，促进肿瘤发生［8，11］。MIF也可损伤DNA修复酶，使DNA分子损伤后的自我修复受到抑制。

2．miRNA

miRNA是真核生物中一类长度约22个核苷酸的非编码小分子RNA，其编码基因存在于基因组的基因间隔区或内含子中。成熟miRNA由较长的可折叠形成发夹结构的前体转录物经Dicer酶或类似的内切核酸酶加工形成。miRNA参与基因转录后水平调控，在细胞发育、增殖、分化和凋亡等生物学行为中发挥着重要作用，成为慢性炎症与癌症转化的桥梁。它们可以调节病原体本身的基因表达，也能影响宿主细胞的基因表达，并参与癌变过程［8，11，32］。研究人员结合生物信息学预测同一个miRNA可能调控上百个靶基因，而同一个靶基因也可能受多个miRNA调控，因此占人类基因组3%的miRNA可能调控着人类近1/3的基因。许多肿瘤病毒如EBV、HPV、HHV-8、HBV、HCV、HIV、HTLV-1及多瘤病毒等，都有miRNA的表达。如EBV基因组可编码44种成熟的miRNA（EBVmiRNA），在EBV相关肿瘤的发生和进展中具有重要作用。它们通过锚定一种或多种病毒和宿主的基因，影响到免疫监视、病毒复制、延迟维护、免疫逃逸、细胞凋亡和代谢、肿瘤细胞增殖和转移等环节。此外，某些EBVmiRNA还可以作为诊断、治疗和判断预后的良好标志物［8，11，19-20］。

3．NF-κB

NF-κB作为一种重要的转录因子既是连接炎症和肿瘤的关键分子，也是炎症相关肿瘤的启动因子或调节因子。研究证实，NF-κB能调节抑制凋亡、增强细胞周期进程、血管发生和转移等基因表达。正常条件下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合保持无活性状态，当细胞受到感染或促炎因子刺激后，膜受体活化并募集相关衔接蛋白到细胞膜，活化完整的IκB激酶（IκB kinase，IκK）。现在认为致癌物质和慢性炎症是肿瘤发展的两个潜在条件，慢性炎症能够解释约20%的人类癌症。在肿瘤中常能测到NF-κB这种炎症反应标志物的活性，提示其可能在炎症向肿瘤过渡过程中发挥一定作用［7-12，29］。

NF-κB的激活可使TNF-α、IL-1的转录增强，而TNF-α、IL-1升高可进一步增加NF-κB的活化。NF-κB对COX-2的表达也起调控作用，NF-κB活化后可促进其表达。在慢性肝炎和肝癌中检测到NF-κB的活性，提示NF-κB在慢性炎症相关肿瘤形成过程中在发挥作用。活化的NF-κB进入细胞核而激活靶基因，包括转录炎症有关基因，如细胞因子和趋化因子，一氧化氮合酶2（nitric oxide synthase 2，NOS-2），COX-2和TNF-α。通过调节靶基因IL-2、IL-6、IL-12等细胞因子，促进细胞增殖，形成致癌的微环境，同样也刺激表达它们受体的恶性细胞增生；另外，直接调节细胞周期相关蛋白的表达，增加几种促进细胞周期基因的表达量，促进细胞增生。细胞周期受细胞周期蛋白调节，周期蛋白与周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）结合，CDK的活性受到CDK抑制因子（cyclin-dependent-kinase inhibitor，CKI）、细胞周期检测点蛋白p21、p16、p27、生长阻滞及DNA损伤蛋白45（GADD45）等抑制，NF-κB的持续活化可以促进CyclinD1的异常高表达，其与CDK4和CDK6形成复合物，在Gl期中后期使Rb蛋白磷酸化，促进细胞从Gl期进入S期［7-8］。

高活性的NF-κB可促进抗凋亡基因的表达，细胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitors of apoptosis，CIAP）是细胞内源性凋亡抑制物，NF-κB可上调其表达；同时通过降解IκB促进NF-κB的活化，形成正反馈机制，抑制肿瘤细胞的凋亡。高活性NF-κB仅促进抗凋亡成员的表达，打破凋亡平衡，抑制肿瘤细胞的凋亡［10-13］。

血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）的启动子区域存在NF-κB的调节序列，持续活化NF-κB可引起VEGF的异常高表达，促进肿瘤组织的血管新生。另外，持续活化的NF-κB可引起MMP和多种趋化因子的异常高表达，增加细胞外基质的降解，促进肿瘤细胞的浸润和转移。

由此可见，NF-κB既可促进细胞增生，又能抑制细胞凋亡，同时促进血管新生和基质降解，在炎症引起的癌症中起着不可或缺的作用。在移植瘤模型中，NF-κB活性增加可导致肿瘤体积增大，抑制NF-κB的作用则可减少肝癌和结肠癌的发生率，也说明高活性NF-κB与肿瘤发生发展有密切关系［29-30］。

4．环氧化酶（cyclooxygenase，COX）

COX是花生四烯酸转变为前列腺素（prostaglandin，PG）的限速酶，包括COX-1和COX-2两种亚型，通过增加合成前列腺素加强炎症反应，参与多种肿瘤的形成过程。COX-2基因定位于第1号染色体1q25.2-25.3，主要分布在细胞质内，COX-2在生理状态下处于低表达状态，能够调节前列腺素的生物合成，与细胞周期调节及炎症反应等有关。在组织损伤、炎症或细胞恶性转化时表达增强，并在肿瘤血管生成中起着关键作用。在炎症、缺氧和Wnt信号等刺激诱导作用下，迅速表达上调，增加的前列腺素通过调节免疫、维持血管紧张度、促进神经生长，增强肿瘤生成并激活Wnt通路，而Wnt通路中的P-catenin-TCF4能进一步增加COX-2基因的转录。COX-2在不同癌症中表达增加且定位于肿瘤上皮细胞和基质，能增强抗凋亡蛋白Bcl-2和MMP家族的水平，其活性增高可促进恶性肿瘤的血管生成，并可刺激肿瘤生长、转移、浸润及抑制肿瘤细胞的凋亡［8-11］。笔者曾研究结肠癌中COX-2的表达，发现COX-2和VEGF-C蛋白在大肠癌中的表达阳性率分别为72.22%和64.81%，两者之间存在显著的相关性，COX-2蛋白与VEGF-C共表达可增加大肠癌转移和侵袭能力［33］。应用选择性COX-2抑制药可明显减少大肠息肉、腺瘤的数量并降低大肠癌的发病率，使大肠癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的风险降低。这些均提示COX-2在大肠癌的形成过程中起着重要作用。

5．高速泳动族蛋白B1（highy mobility group protein box-1，HMGB1）

近年HMGB1很受关注。其实早在20世纪60年代高速泳动族蛋白（highy mobility group protein，HMG）就已由约翰斯（Johns）发现，并于1973年首次在牛胸腺中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。根据分子质量大小、序列相似性和DNA结构特性，HMG可进一步分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族。而HMGB家族又有3个成员，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的一致性。HMGB1是含量最丰富的HMG蛋白，广泛分布于淋巴组织、脑、肝、肺、心、脾、肾等组织中，HMGB1除在肝、脑组织中主要存在于细胞质外，在大多数组织中存在于细胞核中。HMGB1的细胞生物效应比较广泛，包括4个方面：①参与DNA的重组、修复、基因转录调控、细胞复制及分化成熟等生命活动；②诱导炎性反应，当细胞坏死或受损时，核内的HMGB1可释放到细胞外，引发单核巨噬细胞分泌促炎因子，而促炎因子又反过来促进HMGB1的分泌，在炎性反应的后期是一种重要的致炎因子；③参与肿瘤细胞增殖分化和迁移，是目前唯一已知的与肿瘤和新生物形成有关的HMB家族成员；④促进神经细胞的生长。此外，它还可以影响凝血、纤溶系统功能，影响血管内皮细胞功能以及免疫系统的功能，因而备受关注［34］。

随着对HMGB1细胞生物学功能研究的广泛深入，人们发现HMGB1在脓毒症、缺血-再灌注损伤、肿瘤、关节炎等多种疾病的发病过程中都具有重要作用，HMGB1可能成为多种疾病治疗新靶点。研究还表明，HMGB1的基因是一种肿瘤转移促进基因，它的表达增高与肿瘤的侵袭和转移密切相关，可以用免疫组织化学和反转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）技术检测癌组织中HMGB1抗原的表达，来探讨其表达在癌组织侵袭、转移中的作用。目前在胃癌中的研究较多。在胃癌发生进展过程中，细胞因子对肿瘤微环境的影响一直是研究热点，HMGB1是其中的一个代表。HMGBl是DNA结合蛋白，在转录中有重要作用，当某些基因的转录出现差错时就可能引起肿瘤的发生。有研究显示，在肿瘤发生过程中有大量细胞坏死，向周围释放HMGB1，造成局部组织的慢性炎性环境，进而导致更多的正常细胞发生坏死或癌变。而少数炎细胞如巨噬细胞能分泌血管生长因子、促进微血管的生成。HMGB1可引起血管平滑肌细胞一过性的细胞质形状改变，为肿瘤细胞能长期存活、迅速增殖并发生浸润、转移奠定了基础。有学者从分化良好的人胃癌细胞中分离出一种HMGB1 cDNA克隆。有研究发现，胃癌组织中的HMGB1 mRNA表达高于对照组，HMGB1蛋白在胃癌组织中的表达阳性率高达77.5%，与肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移和临床分期有相关性，表明HMGB1在胃癌的浸润、转移中可能发挥着重要的作用［34］。

在肺、结肠、胰腺等器官肿瘤中都有一些关于HMGB1的研究，但结果尚不够一致，有待进一步深入探讨。

6．泛素偶联雌激素受体降解结构域蛋白2（coupling of ubiquitin conjugation to ER degradation domain containing 2，CUEDC2）

在研究炎症诱发肿瘤机制的过程中，发现CUEDC2等重要蛋白质分子抑制NF-κB信号通路的持续激活，从而避免炎症反应过度和自身组织损伤，完成机体对炎症反应的精确调控，对防止肿瘤的发生具有重要意义［35-36］。张学敏等进一步发现CUEDC2在大量肿瘤组织中表达异常增高，并证明CUEDC2通过对细胞周期的影响，特别是干扰了纺锤体组装检查点（spindle assembly checkpoint，SAC）的功能，导致细胞有丝分裂异常和基因组不稳定，与肿瘤发生和发展密切相关［37］。SAC是有丝分裂过程中的一种监控机制，当染色体在纺锤体上的连接出现错误时，负责延迟有丝分裂“后期”的开始，并在确保所有染色体两侧都与微管连接妥当后迅速灭活。他们发现炎性调控分子CUEDC2的过度表达导致了乳腺癌对内分泌治疗产生耐药性，并证明它是乳腺癌耐药的新标志物，为克服乳腺癌耐药提供了药物新靶点和治疗新思路。

7．鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1phosphate，S1P）

S1P是细胞膜鞘磷脂的代谢产物之一，是血液中一种能影响免疫细胞流通的脂性传导介质，在炎症和癌症中起着重要调控作用。在多种恶性肿瘤形成、转化和进展过程中能够调节肿瘤细胞增殖、凋亡及血管的新生。研究表明，S1P参与了结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤和黑素瘤等多种恶性肿瘤细胞的增殖、凋亡及血管的新生。S1P对恶性肿瘤的生物学行为因细胞类型及受体（S1PR）表达不同而不同。在结肠癌和卵巢癌细胞中S1P通过S1PR1/S1PR3促进肿瘤细胞的生长，而在黑色素瘤细胞中则通过S1PR2抑制肿瘤细胞的生长，不同受体介导的下游信号通路也不尽相同。美国的一项研究提出，S1P是一种遗漏的辅助因子，它对于肿瘤坏死因子受体相关因子2（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF2）的活性是必需的。借着S1P和激酶的作用，鞘氨醇激酶1才能作为一种关键性的调节器，调节多种影响人类健康和疾病的基本生物过程［38-39］。而关键的调控器NF-κB（一种具有基因转录多项功能的核转录因子），作为一种主导开关，控制着炎症和癌症。

8．白细胞介素（interleukin，IL）

白细胞介素简称白介素，是一类由白细胞产生的物质，用数字编码，且功能各异。涉及肿瘤发生的促炎因子包括IL-8、IL-l、IL-6、IL-15等。IL-1为白介素家族的重要成员，它能够和趋化因子一起通过促进细胞生长和抑制突变细胞凋亡直接促进恶性肿瘤的进展。在50%以上的胃癌患者中有IL-l表达的增加且与肝转移相关。化学诱导的皮肤癌小鼠模型中角质化细胞有增强的IL-1表达。TNF-α和IL-6能促进小鼠化学诱导的皮肤癌和淋巴瘤生成。IL-6与异构的gp130/IL-6受体结合后，可激活激酶／信号转导和转录激活因子信号通路，导致多种癌基因表达增加。最近已证明在结肠癌中IL-6与炎症介导的肿瘤启动和增殖有关。IL-6还可介导STAT3表达增加，通过JAK/STAT信号转导途径，STAT3与IRE结合，导致STAT3磷酸化，又进一步促进了Cyclin D1等细胞周期相关蛋白的增加，通过抑制细胞凋亡和促进细胞增生参与肿瘤形成。IL-8在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等癌症中具有促血管生成活性，且通过正向自分泌方式发挥功效，并且是肺腺癌的预后指标。美国一项研究提示，人体内释放IL-15是促进炎症的物质，能刺激自然杀伤细胞，破坏癌细胞和被病毒感染细胞的免疫细胞的发育、生存和增殖。但是，当IL-15在人体内长期大量存在时，可能会导致白血病。研究人员认为，IL-15与正常的大颗粒淋巴细胞表面上的受体结合时，会提升细胞内部的致癌蛋白质的水平。高致癌蛋白质水平反过来会带来染色体不稳定和额外的基因突变，还会激活DNA甲基化的过程，这个过程会关闭一批通常会抑制肿瘤生长的重要基因［8，12］。

IL-6是一种在肿瘤炎症微环境中广泛存在的促炎因子，很多细胞可以分泌或被诱导分泌IL-6，并与炎症介导的肿瘤启动和增殖有关。据报道，在前列腺癌中，单胺氧化酶A可刺激成骨细胞分泌IL-6，进而影响破骨细胞分化，引起前列腺癌溶骨性骨转移。胰腺癌患者的胰腺星状细胞（pancreatic stellate cell，PSC）能够在IL-6刺激下从静止状态转变为活化状态，并分泌细胞外基质分子和细胞因子，以增加肿瘤的侵袭性。IL-6在肿瘤炎症环境中还可激活树突细胞和T淋巴辅助细胞，使其持续产生细胞因子，以维持慢性炎症状态和致癌细胞因子的环境。

9．趋化因子

许多肿瘤细胞可以通过调控趋化因子的表达促进肿瘤的生长、演进以及转移。CXC趋化因子家族在血管生成过程中既可促进肿瘤血管生成活性，又可激活内皮细胞的趋化性。对乳腺浸润性导管癌组织进行的研究表明，所有患者的癌组织均表达CXCR4，而高表达者伴有广泛的淋巴结转移，提示CXCR4在乳腺癌淋巴转移中起重要作用。另一研究发现，人乳腺癌细胞系高表达CXCR4及CCR7，乳腺癌原发灶及转移灶也高表达CXCR4和CCR7，而在乳腺癌最常见的转移部位（如淋巴结、肺、肝脏和骨髓）则高水平地表达其配体基质细胞衍生因子1（SDF-1）、CXCL12和CCL21，这提示趋化因子及受体的同步高表达在决定乳腺癌器官特异性转移部位上起着非常关键的作用。黑色素瘤细胞分泌的趋化因子如GROα/CXCL1，GROβ/CXCL2，GROγ/CCL3和IL-8/CXCL8可通过自分泌作用控制肿瘤细胞的增殖，阻断GROα或CXCR2受体，有效减弱黑素瘤细胞的增殖。CXCL1、CXCR2的中和抗体可以抑制高转移结肠癌细胞株的增殖能力；在利用严重联合免疫缺陷小鼠制作的人乳腺癌移植瘤模型中，使用抗CXCR4的单克隆抗体能有效地抑制肺部转移，也说明抗CXCR4单克隆抗体在抗肿瘤方面具有应用价值［13，32］。

10．其他细胞因子

在炎症和肿瘤微环境中有众多细胞因子，形成一个复杂的网络，互相协同也互相制约，保持一个相对平衡的状态。其微调中任何紊乱都可能有助于肿瘤发生。炎症介质引起的基因表达谱的变化以及翻译后修饰等导致遗传和生理的不稳定性，也将促进肿瘤发生。机体针对外源或内源因素应激产生细胞因子以控制和减小细胞损伤，然而一旦失控，细胞因子持续活化将导致细胞生长、分化、凋亡的改变。细胞因子基因多态性与肿瘤的高危险性密切相关。除以上所述外，还有TNF-α、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）、IFN等［40］。通过对胃癌、肝癌，大肠癌、子宫癌等的研究发现，炎症因子NF-κB、IL-1、COX-2、TNF-α和糖调节蛋白（glucose regulated proteins，GRPs）等通过不同的途径促进肿瘤细胞的增殖和迁移等过程。上述这些炎细胞及其分泌的炎症因子构成的肿瘤微环境，对肿瘤细胞的增生、生存、转移都起到重要作用。

有时，细胞因子的作用类似双刃剑，在不同条件下发挥相反的作用，相互制约、相反相成。例如，TGF-β在正常上皮细胞或者肿瘤发生早期可抑制肿瘤，但随着肿瘤的发展，TGF-β信号也可促进晚期肿瘤进展以及转移。IFN-γ作为正性调节因子在抑制肿瘤发生中具有重要作用，通过诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、NK细胞、巨噬细胞和单核细胞的激活，增强机体对癌症的免疫防御功能。但是IFN-γ也可诱导肿瘤细胞程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表达，而PD-L1可以通过与T细胞表面的细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）结合，抑制T细胞功能，从而促进肿瘤进展。GRP是肿瘤微环境中的主要应激蛋白，GRP的表达与肿瘤细胞的增殖和恶性特征密切相关。GRP具有良好的“分子伴侣”和“分子佐剂”的效应，在参与肿瘤抗原的免疫反应中也有重要作用，并与肿瘤组织的炎性变化有关［14-15］。

有时，细胞因子之间则表现为协同作用，相辅相成。如在肿瘤血管形成方面，炎症通过TNF-α激活上皮细胞中的NF-κB，TNF-α和NF-κB诱使COX-2的产生，进而上调PGE，导致VEGF大量产生，促进肿瘤血管新生。炎症中由巨噬细胞产生的IL-8和转化生长因子TGF-β能直接促进肿瘤血管新生。TAM也可以通过产生大量促进血管和淋巴管生成的生长因子、细胞因子和蛋白酶促进肿瘤演进。用IL-1α/β、TNF-α和活性氧类刺激体外的血管内皮细胞和肿瘤细胞，将导致VEGF-A、FGF-2、IL-8和纤溶酶原的增加。在移植癌细胞实验模型中，这些刺激血管生成的炎性细胞因子是通过上调增强各种血管生成因子和MMP来产生作用的，而敲除IL-1α和IL-1β可阻断这种作用。MDSC也可表达VEGF、FGF、MMP等，直接促进血管生成［12-15］。

综上所述，感染、炎症与肿瘤有很密切而复杂的关系。其主要机制包括以下几个方面：①慢性感染病程中，病原体的持续存在可直接或间接损伤特定的宿主细胞，慢性炎细胞及其产生的炎症介质也可导致敏感细胞DNA损伤，增加基因不稳定性，诱发各种变异，发生过度且异常的增生且不能修复或纠正；②某些感染因子，特别是病毒，可整合到宿主靶细胞的基因组中，使基因突变，改变其遗传特性，获得持续增生的能力；③感染和炎症重塑了细胞外基质，促进肿瘤血管和淋巴管生成，刺激突变细胞持续增生，为肿瘤的生长提供良好的微环境；④某些病原体感染抑制或破坏机体的免疫监视、排斥和防御功能，有助于突变细胞逃逸机体的免疫攻击，为肿瘤的形成提供有利条件；⑤感染和炎症过程中产生大量细胞因子（炎症介质），形成复杂网络，调控了肿瘤细胞的生成、增殖的微环境，有利于肿瘤的形成与扩散；⑥在肿瘤进展的晚期，肿瘤细胞通过调控炎症介质（如选择素与其配体）的相互作用及趋化因子的功能等，促进肿瘤的播散和转移。

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（刘德纯　李宏军　陆普选）