病例2 系统性红斑狼疮，狼疮肾炎（LN）
【实习医师汇报病历】
患者女性，25岁，因“皮肤瘀斑5年余，双下肢水肿2个月”于2014年2个月就诊于我院。患者于2008年8月胫前皮肤擦伤后出现大片瘀斑，无发热、关节痛、口腔溃疡等不适。就诊于当地医院，发现血小板减少（计数为10×109/L），诊断为“特发性血小板减少性紫癜”，经激素治疗（具体方案不详）1个月后血小板上升至93×109/L。后维持“泼尼松50mg/d”治疗1个月，并逐渐减量至“泼尼松15mg/d”，其间复查血小板计数基本正常自行停药。2010年8月患者皮肤瘀斑再次发作，于外院就诊检查发现“血小板10×109/L，抗核抗体1:320阳性，抗Sm、抗ds-DNA抗体均阳性”“骨髓细胞学检查示巨核增生活跃，散见血小板，未见产板型”，考虑“系统性红斑狼疮？”建议继续激素治疗，每月监测血小板，基本恢复正常。2011年12月患者出现腰部酸胀不适，并感乏力，脱发明显，左髋关节间歇性疼痛，当地医院检查发现“尿蛋白（+）”，服用护肾中药治疗（具体不详），效果不佳。2013年12月开始无明显诱因出现双下肢水肿，小便中出现大量泡沫，无明显少尿、尿频、尿急、肉眼血尿，无胸闷、气促等，进一步检查发现“尿蛋白定量5.1g/24h”，考虑“系统性红斑狼疮，狼疮肾炎”收入风湿免疫科。起病以来，患者精神、食欲、睡眠尚可，小便如前述，大便无明显异常，体重近期增加5kg。既往史、个人史、家族史无特殊。
入院查体：T36.8℃，P88次/分，R20次/分，BP104/58mmHg。发育正常，体型中等，神志清楚，检查合作。左颈前、右侧腋下、双侧腹股沟可触及数个黄豆大小淋巴结，质地软，活动可，无触痛，口腔黏膜无溃疡。心、肺体查无明显异常。腹软，无压痛，肝、脾肋下未扪及，移动性浊音阴性，双侧肾区无叩击痛。双侧下肢凹陷性水肿。双侧生理反射存在，病理征未引出。
辅助检查：血常规示白细胞7.9×109/L，血红蛋白121g/L，血小板118×109/L；尿常规：蛋白质（+++），镜检红细胞（+）/HP，变异性红细胞70％；肝肾功能、电解质：白蛋白25.7g/L，余无明显异常；尿蛋白定量5.89g/24h；血沉48mm/h；补体C440.6mg/L，补体C3686mg/L；抗核抗体1:320（颗粒型），抗nRNP抗体、抗Sm抗体阳性；肾脏彩超示右肾大小105mm×41mm，左肾大小96mm×48mm，形态规则，表面光滑，实质回声分别低于同水平肝、脾，集合系统无分离，双肾内未见明显结石及肿块声像；心电图、胸片、心脏彩超无明显异常。肾穿刺活检病理结果符合狼疮肾炎（Ⅴ型）。
入院诊断：系统性红斑狼疮，狼疮肾炎（Ⅴ型）。
治疗：甲泼尼龙40mg/d静滴，霉酚酸酯口服0.5g tid，羟氯喹0.2g/d口服，低分子肝素钙抗凝，以及改善微循环、补钙、保护胃黏膜等对症处理。
主任医师常问实习医师的问题
什么是狼疮肾炎？
答：狼疮肾炎（LN）的定义为临床和实验室检查符合ACR标准，即蛋白尿持续>0.5g/d或大于（+++），和（或）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。有研究推荐，单次尿蛋白肌酐比>50mg/mmol可以替代24h尿蛋白定量；“活动性尿沉渣”（除外感染>5个红细胞/高倍镜视野，>5个白细胞/高倍镜视野）可以替代细胞管型。狼疮肾炎最佳诊断标准仍是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。
狼疮肾炎的病理生理机制有哪些？
答：狼疮肾炎（LN）主要的病理生理机制包括以下几个方面：
①免疫复合物在肾脏沉积；
②原位免疫复合物形成；
③局部补体激活，介导免疫反应；
④自身抗体的直接作用。
狼疮肾炎的病理分型有哪些？有何临床意义？
答：（1）目前认为50％～70％的系统性红斑狼疮患者病程中会出现临床肾脏受累，而肾活检则显示几乎所有系统性红斑狼疮患者均存在肾脏病理学的改变。世界卫生组织（WHO）将狼疮肾炎病理分为6型。Ⅰ型：正常或微小病变型；Ⅱ型：系膜增殖型；Ⅲ型：局灶节段增殖型；Ⅳ型：弥漫增殖型；Ⅴ型：膜型；Ⅵ型：肾小球硬化型。
（2）狼疮肾炎的病理分型对于指导治疗和估计预后具有重要的意义：对于Ⅰ型、Ⅱ型狼疮肾炎一般不需用免疫抑制药；而Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型狼疮肾炎常需激素和免疫抑制药联合治疗；Ⅵ型狼疮肾炎则应使用替代疗法而非免疫抑制药治疗；通常Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎预后较好，部分Ⅲ型、Ⅳ型狼疮肾炎常处于活动期，V型狼疮肾炎可有活动表现，Ⅳ型、Ⅵ型狼疮肾炎预后较差。
【住院医师或主治医师补充病历】
患者为青年女性，病程5年，起病时首发表现为血小板减少，随后出现蛋白尿、血尿，期间不规则激素治疗有效；实验室检查提示大量蛋白尿、低蛋白血症、补体下降、自身抗体阳性，肾穿刺符合狼疮肾炎（Ⅴ型），系统性红斑狼疮、狼疮肾炎诊断明确。
主任医师常问住院医师和主治医师的问题
狼疮肾炎肾穿刺的指征有哪些？
答：（1）凡临床有活动性狼疮肾炎证据的初治患者，若无明确禁忌，均应进行肾脏病理检查；存在以下几种情况更应行肾脏活组织检查：①无明显诱因（如败血症、低容量、药物等因素）的血肌酐升高；②24h尿蛋白定量>1.0g；③连续2次以上尿蛋白≥0.5g/24h，合并血尿（≥5个红细胞/高倍视野）或细胞管型。
（2）重复肾活检在以下情况下应考虑进行：①无法解释的蛋白尿加重（例如，非肾病者蛋白尿自基线增加>2g/d，肾病者增加>50％）；②无法解释的肾功能恶化（例如，血清肌酐反复增高>30％）；③持续的肾小球性血尿伴蛋白尿>2g/d，或蛋白尿>3g/d，尤其当补体C3下降时；④肾炎或肾病复发。
狼疮肾炎的治疗方案如何？
答：治疗可分为诱导缓解和维持治疗两阶段。
（1）Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎 Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎患者一般不需要免疫抑制药治疗。也有认为尿蛋白>1g/d的Ⅱ型狼疮肾炎患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素[泼尼松0.25～0.5mg/（kg·d）]或联合应用硫唑嘌呤（AZA）1～2mg/（kg·d）。另外，对于出现电镜足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的Ⅰ型狼疮肾炎患者，也可考虑单用糖皮质激素或与免疫抑制药联合治疗。
（2）Ⅲ型和Ⅳ型狼疮肾炎 ACR指南推荐所有Ⅲ型和Ⅳ型狼疮肾炎的诱导缓解期均可予0.5～1g/d的大剂量激素冲击治疗3天，之后行序贯泼尼松0.5～1mg/（kg·d）治疗，几周后逐渐减量至最小有效维持量。同时选择环磷酰胺（CTX）或霉酚酸酯（MMF）治疗。CTX剂量可采用500～1000mg/m2体表面积，1次/月静脉输注，共6个月；或500mg，每2周1次静脉输注，共12次。MMF使用剂量2～3g/d口服，治疗6个月。6个月后评估疗效，如病情改善，则可改为MMF1～2g/d或AZA2mg/（kg·d）维持治疗。如病情未改善，则可行第2轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将CTX及MMF方案互换，剂量同上，再治疗6个月；如仍未缓解，可考虑应用利妥昔单抗（抗CD20）、贝利单抗或钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素或他克莫司等）二线治疗方案。与ACR推荐不同，欧洲风湿病防治联合会（EULAR）指南对MMF的推荐剂量为3g/d，CTX则采取小剂量用法（每2周500mg，静脉输注1次）。
（3）Ⅴ型狼疮肾炎 对于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型狼疮肾炎，治疗与单纯的Ⅲ型或Ⅳ型狼疮肾炎一致。对于单纯的Ⅴ型狼疮肾炎，ACR和EULAR一致认为诱导缓解首选MMF（2～3g/d）+泼尼松[0.5mg/（kg·d）]，6个月后如改善改用MMF1～2g/d或AZA2mg/（kg·d）维持治疗，如无改善改用CTX、钙调磷脂酶抑制剂或利妥昔单抗。
（4）Ⅳ型狼疮肾炎 以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制药治疗，激素和免疫抑制药依照患者其他脏器受累情况使用。
难治性狼疮肾炎的治疗方法有哪些？
答：对足量、足疗程传统激素及免疫抑制药治疗反应不佳或无效者，称为难治性狼疮肾炎。目前的研究认为以下治疗方案对于这部分患者可能有效：
①他克莫司（FK506）或环孢素联合糖皮质激素治疗；
②他克莫司、霉酚酸酯等联合糖皮质激素的多靶点疗法；
③糖皮质激素联合传统免疫抑制药，并加用雷公藤、来氟米特等新型免疫抑制药；
④生物制剂，如抗CD20单抗等；
⑤静脉用大剂量丙种球蛋白；
⑥血浆置换和免疫吸附；
⑦造血干细胞移植治疗。
主任医师总结
肾脏是系统性红斑狼疮患者最常受累的靶器官，肾脏病变与系统性红斑狼疮患者的近期及远期预后均密切相关。狼疮肾炎的治疗包括诱导缓解、巩固维持及防治并发症三个主要阶段，建议根据狼疮肾炎的病理类型、活动性及慢性指数等指标综合分析，合理选择治疗方案。环磷酰胺是诱导缓解阶段最经典的、最常用的药物。狼疮肾炎导致慢性肾功能不全是系统性红斑狼疮的主要死因之一。狼疮肾炎的规范诊治能够保护狼疮患者的肾功能，改善其生活质量和提高生存率。