3　联合ALPPS及TACE综合治疗肝硬化肝癌患者经验与体会

【导读】

联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）术式被认为是革命性的手术策略和肝胆技术的创新突破，但目前国际上对于病毒性肝炎相关肝癌治疗的ALPPS资料甚少，尤其对于伴有肝硬化的肝癌ALPPS应用指征以及远期疗效等问题均未有定论。如何对个案病例实施个体化治疗方案考验着临床医师的治疗决策选择。

【病例简介】

患者，男，54岁，消瘦，食欲缺乏1个月，于2014年5月22日入院。

既往有乙肝病史10余年，未行正规诊治。

体格检查：身高173cm，体重62kg，右上腹压痛，无肝掌、蜘蛛痣、腹水。

实验室检查：HbsAg（+），HbeAb（+），HbeAg（+），HBV-DNA定量 8.46×104copies /ml，AFP 45 391ng/ml，肝功能Child A级。

胃镜：食管胃底静脉曲张（中度），门静脉高压症胃病。

B超（外院）：提示右肝巨大占位。

CT：考虑为右肝巨块型肝细胞癌并右侧门静脉癌栓形成（图1）。

诊断：

1.肝右叶巨块型肝癌并门静脉右支癌栓 cT3aN0M0 Ⅲa期

巴塞罗那分期（BCLC）C期

2.病毒性肝炎

（1）慢性乙型肝炎后肝硬化 肝功能代偿期 Child A级

（2）门静脉高压症

【临床决策分析】

（一）临床决策依据

患者有乙肝肝硬化背景，术前CT评估，左肝体积仅为249.8ml，标准体积1200.89ml（日本公式），FLR/SLV仅20.8%，远未达到要求的最低极限40%。根据国家卫生计生委《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》和既往治疗经验，可考虑：

（1）肝移植术：

患者已经出现大血管侵犯，不符合肝移植标准。供肝缺乏依然是最大的难题。

（2）局部治疗：

射频消融/无水乙醇注射。本例患者肿瘤巨大，同时已经出现大血管侵犯。

（3）TACE：

肿瘤占全肝比例≥70%；可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞；然而研究表明，肝癌伴门静脉癌栓者行TACE 治疗后，1 年生存率仅有25%。

（4）联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）：

该手术主要针对因未来剩余肝脏体积较小而不能接受大范围肝脏切除术的T分期较晚的肝癌患者而设计的。ALPPS第1步手术后，患者剩余肝脏对手术的反应非常强烈，使得肝脏体积急剧增生。因而可在第1步手术后1周左右施行第2步手术以切除所有肝内肿瘤（R0切除）（图2）。

该患者病灶局限在右肝，唯有通过ALPPS手术能够使患者获得R0手术切除的机会！

（二）临床决策

（1）乙肝病毒感染：抗HBV治疗（拉米夫定）。

（2）门脉高压症胃病：护胃、抑酸治疗（PPI+硫糖铝）。

（3）转氨酶升高：护肝治疗（多烯磷胆碱）。

（4）准备实施ALPPS手术。

【治疗过程】

（一）手术过程

2014年1月23日 剖腹探查+胆囊切除+门静脉右支结扎+左右肝劈离术（ALPPS一期）（图3、图4），手术时间160分钟，术中出血150ml，尿量1000ml。

（二）术后情况及处理方式

1.肝功能损害及大量腹水（图5）

主要处理方案：①护肝治疗；②纠正低蛋白血症：补充白蛋白20～40g/d；③补充新鲜血浆；④加强利尿治疗，预防肾功能损害；⑤门静脉高压症出血的预防：生长抑素+PPI。

2.肝硬化背景导致的残肝增生不满意

患者不仅术后肝功能出现波动情况，由于肝硬化背景，FLR/SLV经4周治疗后仍不能达到二期手术要求的40%（图6）。

（三）临床思考

1.怎样进一步促进残肝再生？

虽然经过积极护肝治疗，患者FLR增生仍不理想，但通过CTA检查，我们发现了患者的肝动脉出现了新的现象——肝动脉代偿性增粗。右肝动脉直径术前仅4mm，术后2周增加至8mm（图7）。

2.设想：联合肝动脉局部栓塞治疗？

在实施ALPPS术第一步后联合局部肝动脉栓塞，使供应肝脏70%血供的门静脉和30%血供的肝动脉的大部分共同供给残肝，促进肝再生，同时TACE本身直接作用于病变肝脏，能够有效地控制肿瘤进展，有效延长患者的带瘤生存时间，这使得该患者在肿瘤得到控制的基础上有更好的残肝血供和残肝增生时间。

（四）临床治疗经过及肝动脉栓塞的实施

1.2014年2月24日和2014年2月28日行右肝动脉部分栓塞治疗（微胶部分栓塞，图8）

2.2014年4月12日 复查CT发现肝门区代偿性血管增生，2014年4月14日 行第二次TACE（碘油栓塞），治疗后患者腹水症状明显减少，体力状态恢复为1分出院（图9、图10）。

3.2014年6月15日，复查发现AFP再次升高，CT检查发现S2段新发占位。

4.2014年6月18日，行肝S2 段射频消融。

5.定期返院复查，长期抗乙肝病毒治疗及保护胃黏膜治疗。

【预后】

术后15个月（2015年5月12日）因门静脉高压症食管胃底静脉破裂导致的上消化道大出血在外院抢救无效死亡。

【经验与体会】

在我国，中晚期肝癌的治疗领域所面临的情况是：①每年新增的原发性肝癌确诊病例中，中晚期大肝癌仍占多数，其中有相当一部分患者因肿瘤过大而丧失手术机会；②以手术为主的综合治疗仍是目前原发性肝癌的主要治疗模式。

（一）对于有肝硬化背景的患者，如何施行ALPPS术前评估？

ALPSS的适应证之一为未来剩余肝脏（future liver remnant，FLR）体积不足的原发或继发肝脏恶性肿瘤患者，术前影像学评估正常肝脏FLR<30%；或病变肝脏（如梗阻性黄疸、重度脂肪肝、肝纤维化或化疗后肝脏）FLR<40%。

然而，通过术前的影像学检查难以准确地评估肝脏的再生能力。目前，肝切除术的安全评估多依靠FLR体积测量，但是单纯依靠FLR体积测量评估肝脏的功能是不够的。况且，不同的影像学检测方法存在一定的误差。术前肝硬化程度是影响肝脏再生能力的首要因素。对肝硬化程度较重的患者实施肝脏离断和门静脉右支结扎术后，其FLR扩增程度较差，增加患者术后肝衰竭的风险，降低接受二期手术的机会。仅有的研究表明，肝功能失代偿期MELD评分大于10分的患者，ALPPS术后90天的死亡率会明显升高，其接受二期手术的几率也会明显下降。结合本例患者虽术前影像学评估残肝体积较少，术前肝功能为A级，术后4周却出现残肝增生仍不能达到二期手术的要求，超出常规术后7～14天便可行二期手术的期限。如何能够通过术前检查准确地评估肝脏的再生能力，筛选出有肝硬化背景且能够接受ALPPS手术的患者值得进一步研究。

（二）肝硬化背景患者ALPPS一期术后残肝增生不满意的情况下，如何进一步增加肝再生？

我国相当部分肝癌患者具有乙肝肝硬化背景，肝脏代偿增生能力较弱，对于这种患者是否适合采取ALPPS，目前尚无大样本临床研究。肝硬化背景患者ALPPS一期手术后残肝增生问题值得我们进一步研究。我们课题小组前期的研究发现，肝脏代偿增生具有可持续性，部分病例在术后3～6 个月时，残余肝脏仍可进一步增生肥大。针对ALPPS（尤其是肝硬化背景）患者预留肝段增生规律进行深入研究，或可为手术时机选择以及手术可行性提供有意义的参考。

本例患者术后残肝增生不满意，但我们发现了患者的肝动脉在ALPPS术后出现代偿性增粗的现象。我们尝试通过部分肝动脉栓塞治疗限制肝肿瘤部分的动脉血供，以期达到增加残肝病灶血流，进一步增加残肝的增生的目的。结果显示，术后12周时FLR仍有一定程度的增生（446.7ml，FLR/SLV=37.2%），提示本例患者残肝的增生也呈持续性，不过可惜的是在未达到40%二期手术要求时，患者却出现了肝内转移。

（三）通过本例病例治疗经过，我们如何做得更好？

本例病例治疗过程中，患者有术前门静脉右支癌栓形成，一般来说，预期1 年生存率仅有25%，但患者经过治疗后，术后的生存期达到15个月，而且导致患者死亡的原因不是因为肿瘤的进展，期间患者有相当一段时间ECOG体力评分为1～2分，对比肿瘤进展引起的黄疸、肝衰竭等症状而言，患者生存质量得到了明显的改善。证明有肝硬化背景的患者ALPPS 一期术后联合TACE及射频消融综合治疗的方法可行。

反思本例患者的治疗经过：①假如术前能够有更加准确的肝再生能力评估方法，我们能否更加准确地预见该患者能否接受完整ALPPS手术？②在一期手术时，是否联合脾脏切除或分流手术减轻门静脉压力，能否为患者获得更佳的治疗效果？③肝硬化患者ALPPS一期手术后残肝增生不满意时，有没有更好的方法来促进肝再生？比如干细胞移植等。④患者在ALPPS一期手术后，术后的生存期达15个月，为施行挽救性肝移植赢得了珍贵的时间。如何评价该治疗方式？

【小结】

对有肝硬化背景的患者施行ALPPS术的应用尚缺乏足够深入的认识。对于接受ALPPS一期手术术后由于肝硬化背景导致残肝增生不理想的病例，通过肝动脉部分栓塞治疗能够使得残肝增生进一步增加，根据残肝代偿情况，采取ALPPS 第二步或联合其他治疗，有可能使患者获得更好疗效。

【参考文献】

1.Ishikura S，Ogino T，Furuse J，et al.Radiotherapy after transcatheter arterial chemoembolization for patient with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus.Am J Clin Oncol，2002；25：189-193.

2.刘允怡，刘晓欣.对联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术评价——兼评洪德飞教授文章.中国实用外科杂志，2016，01：93-95，101.

3.Donati M，Stavrou GA，Oldhafer KJ.Current position of ALPPS in the surgical landscape of CRLM treatment proposals.World J Gastroenterol，2013，19（39）：6548-6554.

4.Chia NH，Lai EC，Lau WY.Associating liver partition and portal vein ligation for a patient with hepatocellular carcinoma with a background of hepatitis B related fibrotic liver［J］.Int J Surg Case Rep，2014，5（12）：1077-1081.

5.Schadde E，Raptis DA，Schnitzbauer AA et al.Prediction of Mortality After ALPPS Stage-1：An Analysis of 320 Patients From the International ALPPS Registry.Ann Surg，2015，262（5）：780-786.

6.黄拼搏，胡志刚，许侨东，等.ALPPS在具有乙肝肝硬化背景的巨块型肝癌中的应用.岭南现代临床外科，2015，05：527-532.

（撰稿人　李文滨）

【专家述评Ⅰ】

上海交通大学医学院附属新华医院普外科二病区（肝胆胰外科）主任，主任医师。现任中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员、中国医师学会胰腺病学专业委员会委员、上海市中西医结合学会围术期专业委员会常务委员、上海市医学会消化内镜专科分会ERCP专业学组委员、上海市医学会普外胆道学组委员、美国消化内镜协会（ASGE）会员。擅长肝胆胰疾病的诊断和手术、个体化综合治疗，精通胃肠道肿瘤的根治性手术及内镜、腹腔镜、胆道镜、PTCD等多种微创技术。

王雪峰　教　授

联合肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术（ALPPS），因其可在短期内使未来残余肝脏体积（future liver remnant，FLR）迅速增长，让残肝体积不足的晚期肝脏肿瘤患者重获根治性切除的机会，自2012年由德国医生Sehnitzbauer首先报道后，受到肝脏外科学界的广泛关注。已有研究表明，对于肝脏本身无病理改变的肿瘤患者，其治疗效果令人满意。但对于原发性肝癌患者，肝脏常合并轻至重度肝炎后肝硬化，第一阶段术后可能存在肝细胞增生能力减弱导致FLR增生不足，无法完成第二阶段手术从而导致治疗失败的情况。另一方面，由于缺少肝癌合并肝炎后肝硬化应用ALPPS的RCT研究，对于此类患者是否适用于ALPPS治疗仍存在较大争议。

此例原发性肝癌合并乙肝肝硬化患者，第一阶段术后4周，FLR/SLV无法达到第二阶段手术要求的40%，期间肝功能出现了较大波动，暗示术后可能存在急性肝衰竭的风险，提示：①肝癌合并肝硬化实行ALPPS的患者选择要谨慎，肝硬化程度与术后FLR增生结果密切相关；②结合患者术前临床资料，门静脉高压症及右侧门静脉主干癌栓均不是ALPPS的绝对适应证，却与手术成败存在必然的联系。值得肯定的是，当第二阶段手术无法实施时，作者根据患者的实际病情调整了治疗方案，采用TACE+射频消融的补救治疗措施，取得了一定的治疗效果，延长了患者的生存期。

经验1：肝癌合并肝硬化患者，肝硬化程度可能决定了FLR增生结果，尽量选择轻至中度肝硬化，同时避免合并严重门静脉高压症、患侧门静脉主干癌栓的病例，可提高ALPPS手术成功率，降低围术期并发症率和死亡率。

经验2：由于ALPPS促进肝细胞再生的机制尚不明确，目前暂无有效方法可弥补FLR增生不足，对于术前评估FLR增生结果不明确者，尽量选择PVE的方式增加FLR，其安全性较ALPPS高，风险性则较ALPPS低，也利于后续治疗的开展。

经验3：目前对FLR的术前评估多依赖于影像学体积的测定，方法较多，均未标准化，同时忽视了FLR的功能评估，将导致不必要的手术出现，因此术前FLR功能评估与体积评估同等重要。

【专家述评Ⅱ】

刘连新，教授，主任医师，博士生导师，博士后指导教师，教育部长江学者特聘教授，现任哈尔滨医科大学附属第一医院党委副书记兼纪委书记、肝脏外科主任，教育部创新团队发展计划带头人，国家重点（培育）学科普外科后备带头人，科技部中青年科技领军人才。兼任中华医学会外科学分会青年委员会副主任委员、肝脏外科学组全国委员，中国医师协会外科医师分会委员、肝脏外科医师专业委员会副主任委员，国际肝胆胰协会委员，国际消化与肿瘤外科医师协会（IASGO）委员，《世界华人消化杂志》主编，《中华外科杂志》等多本杂志编委。

刘连新　教　授

该病例针对不能手术的原发性肝癌伴有门静脉分支癌栓的患者行门静脉结扎联合肝脏离断的两步法肝脏切除术，是该患者唯一可能的手术方式，是医生能为患者提供一个较为长期生存机会的方法。但是，有几个方面供参考：

1.患者的残余肝脏体积不够，无法实行肝脏切除术来治疗原发性肝癌，但是，作者没有注意到在术前已经有了门静脉右支的栓塞，门静脉右支内已经没有血流，相当于做了门静脉右支的结扎，是否还有必要进行手术去结扎？

2.现在的研究已经证实，门静脉结扎之后进行一些其他损伤的刺激，也可以造成残肝的增生，是否有必要进行离断，尤其是开腹的离断手术？

3.在左肝增生不明显的时候，右肝肿瘤依然存在，是否可以加用适形放疗等方法？

4.患者肝脏硬化比较明显，而且有食管胃底静脉曲张，是否应该加做内镜的栓塞或套扎及硬化剂治疗？

5.发现左肝增生不明显的时候，对于右肝的TACE起到了一定的作用，但是，是否可能引起肿瘤的坏死，造成肾脏功能的衰竭？

总之，这是一个处理得非常好的病例，必将对其他病例的诊治起到示范作用。