第3章　衰老的病理生理改变与抗衰老研究

第一节　衰老的病理生理改变

1.什么是衰老？

衰老（aging）是指随年龄的增长，受先天因素，即基因的程序和后天因素，即内外环境理化、生物和机械因子的影响，以及微小损伤的持续积累，机体各脏腑组织器官功能全面地逐渐降低，以至衰竭的过程。衰老是缓慢出现的、必然发生的生物学过程，是个体走向死亡的必然步骤。从生物学上讲，衰老是生物随着时间的推移，自发的必然过程，它是复杂的自然现象，表现为机体结构的退行性变和功能的衰退，适应性和抵抗力减退。在生理学上，把衰老看作是从受精卵开始一直进行到老年的个体发育史。从病理学上，衰老是应激和劳损，损伤和感染，免疫反应衰退，营养失调，代谢障碍以及疏忽和滥用药物积累的结果。衰老的实质是身体各部分器官系统的功能逐渐衰退的过程。衰老具有普遍性、积累性、渐进性、内生性、危害性特征。衰老的最终结果是死亡。

衰老可分为自然的生理性衰老和异常的病理性衰老两种。生理性衰老是指生物体随着年龄的增长而自然发生的不可逆的退行性变化，它主要受遗传因素的影响，并且表现出渐进性的复杂的形态结构与生理功能变化。而病理性衰老则是指疾病或其他异常因素所导致的衰老加速现象。

衰老与老年是两个不同的概念，衰老是生命动态的过程，而老年则是整个机体的一个年龄阶段。所以说，老年未必就衰，衰也未必均老，故有“老当益壮”和“未老先衰”之说。就个体寿命来说，有长有短，衰老的过程有很大的差异，时序年龄不一定反映生物学年龄，由于先天性遗传因素与后天性环境等因素的不同，有的人时序年龄较大，但其各器官的功能和结构老化得较慢，看上去比较年轻，其生物学年龄较小，“老当益壮”，年纪虽老，仍健康和充满活力，继续保持旺盛的斗志；反之，如生物学年龄较大，尽管时序年龄较小，看起来似较年长，“老态龙钟”，年老体衰、行动不便。

2.神经系统衰老的病理生理改变和相关疾病有哪些？

（1）病理生理改变

1）大脑：

脑的老化主要表现为脑萎缩，尤以额叶及颞叶明显，表现为脑沟、脑裂增宽，脑回缩窄，脑室扩大，70岁以后脑室扩大者被认为是“生理性老化”改变。脑血管的老化表现为脑动脉硬化。老年人脑的组织学改变表现为脑神经细胞数量减少，尤以大脑及小脑皮质更为明显，其次是黑质和蓝斑，有人认为，人类脑神经细胞总数为140亿～200亿，30岁以后平均每天损失10万个左右，77岁减少到出生时的2／3，90岁仅剩20岁的1／2。老年人神经细胞突起明显减少，特别是与皮质间联络有关的基树突（basaldendrite）更为明显。神经细胞内脂褐素沉积增加。Marinesco小体，即黑质和蓝斑神经细胞核内的嗜伊红包涵体，可见1～5个，随年龄增加而增加。轴索营养不良，是神经系统生理性老化的表现之一，老年人发生率较高，表现为轴索膨胀，呈球形，可能是由末端突触异常或轴索流（axonalflow）障碍所致，主要分布于黑质、基底节和薄束核及楔束核。大脑皮质神经胶质细胞增多，是神经细胞脱失的代偿性改变。淀粉样小体，是老年人脑经常见到的一种改变，光镜下为直径2～20μm、圆形、HE蓝染结构，多见于软脑膜下和脑室周围，与胶质细胞增殖有关。鱼雷（torpedo），即小脑浦肯野细胞轴索肿胀，见于小脑变性和高龄者。腺苷（alzheimer）神经原纤维缠结（NFT）见于老年人，50～60岁有5%，70～80岁达60%，而100岁者全部均可见到脑内有NFT，老年性痴呆患者，此种改变相当于正常老年人的6～40倍。老年斑与NFT同样见于老年人和老年性痴呆患者，多位于大脑皮质毛细血管周围，尤以海马更为多见。脑血管的老年性改变，除动脉硬化之外，脑的中小动脉中膜和外膜可见淀粉样物质沉积。Lewy小体，见于一般老年人，更多见于帕金森病患者，位于黑质、蓝斑、下丘脑和迷走神经背核等，为神经细胞质内的包涵体。颗粒空泡变性，多见于海马的锥体细胞，随年龄而增加。平野小体，多见于海马，老年者脑内发生率较高，光镜下为嗜银酸性，呈球形或杆状。Pick小体为球形嗜银性包涵体，见于老年人，更多见于Pick病。

2）脊髓：

形态学改变以后索较为明显，Bailey研究显示，从50岁以后开始见到后索脱髓鞘改变，以后发生率进一步增高，与后索变性同时并行的还有薄束核、楔束核、脊髓后根和后根神经节变性。60岁以后脊髓运动神经元细胞数量进行性减少、树突减少和突触变性，淀粉样小体和细胞内脂褐素沉积也随年龄而增加。

3）周围神经：

表现为有髓及无髓神经纤维数量减少，轴索肿胀或萎缩，节段性脱髓鞘，亦可见有神经纤维再生和髓鞘化，50岁以后可见神经营养血管狭窄，神经鞘内膜肥厚，结缔组织增生，胶原纤维增加并侵入神经束内。上述结果再附加其他原因，常常引起周围神经病变，如糖尿病性、癌性、尿毒症性、酒精性、维生素缺乏性及中毒性疾病等。

（2）相关疾病

1）脑血管疾病：

脑血管疾病是人类在老化过程中的第三大常见致残、致死性疾病，有报道在55岁以上的人群中，每10年脑血管疾病的发生率就会翻一番。研究发现年龄老化会造成脑组织萎缩、神经发生减少、脑血管的硬化和脑血流减慢等，使脑组织在缺血环境中更易发生脑卒中，并加重脑卒中症状，造成脑卒中后神经功能恢复困难。年龄老化对脑组织和脑血管结构与功能的影响，导致老年机体对脑缺血敏感性增加。年龄老化导致老年机体对缺血敏感性增加，更易发生脑卒中。恢复起来困难，但老年人在一些干预措施的作用下有能力进行神经功能的恢复，虽然与年轻人相比恢复程度较低。

A.短暂性脑缺血发作（TIA）：

指突发的短暂的并反复发作的脑局部供血受限或中断，导致供血区局限性神经功能缺失。每次发作持续数分钟至1小时，24小时内功能缺失的表现完全恢复。老年人好发，常有高血压、心脏病、糖尿病等病史。发作突然，多于5分钟左右达高峰，历时短暂，常为5～20分钟。每次发作后症状体征完全恢复，不留后遗症。每次发作症状和体征相对恒定。颈内动脉系统TIA最常见的是对侧单肢无力或轻偏瘫，或伴对侧面部轻瘫。椎-基底动脉系统TIA发作频率较高的表现是阵发性眩晕，平衡失调。绝大多数TIA患者就诊时症状已消失，所以其诊断主要根据病史。有特征表现者诊断不难，但确定病因十分重要。常见病因有高血压、动脉粥样硬化、高脂血症及心脏病。应与部分性癫痫和梅尼埃病鉴别。治疗主要包括消除病因，减少及预防发作，保护脑功能。

B.脑梗死：

脑梗死又称缺血性脑卒中，是指脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起局部脑组织坏死软化。临床常见类型有脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗死及分水岭脑梗死。脑血栓形成是缺血性脑血管病中最常见的一种。多见于有动脉粥样硬化的老年人。常在静态发病，部分患者发病前短期内有肢体无力、麻木、头痛、头昏等TIA症状。临床有神经功能缺失的表现，如瘫痪、感觉障碍或言语障碍。起病24小时内脑CT扫描常无改变，24～48小时后可显示低密度梗死灶及其部位、范围和脑水肿的情况。诊断主要根据症状体征和影像学检查。应与脑出血、脑栓塞、颅内占位性病变鉴别。治疗主要包括超早期溶栓，增加侧支循环，消除脑水肿，促进康复，防止复发。

C.脑出血：

指原发于脑实质内的非外伤性出血。80%～90%患者有高血压病史。由于老年人有不同程度的脑萎缩，脑细胞代偿能力也差，所以脑出血时，即使出血范围同中青年，但临床表现远较中青年为重，并且恢复也差。另外，老年人脏器功能差，脑出血时易出现并发症，病情复杂，死亡率高。老年人脑出血常因情绪激动、大便用力或饮酒过度而诱发。在气温骤变和寒冷季节发病也较多。发病突然，多在数分钟或数小时内症状达高峰，出现剧烈头痛、呕吐及意识障碍。病情程度主要视出血部位、出血量及机体反应而异。脑CT为首选检查，能清楚、准确地显示血肿部位、大小、形态，是否破入脑室等。有高血压老年人，在活动或情绪激动时突然头痛、迅速偏瘫、感觉障碍、失语或昏迷，脑CT检查发现脑组织内高密度出血灶即可诊断。大面积脑梗死与脑出血临床上不容易区别，应注意鉴别。治疗原则是防止继续出血，降低颅内压，防止并发症，减少神经功能残废程度和降低复发率。老年人长期卧床应注意避免下肢深静脉血栓形成。

2）帕金森病：

帕金森病又称震颤麻痹，是常见于老年人的一种神经系统变性疾病。患病率随年龄增长而增加，但在80岁后下降。其主要病理变化是黑质致密部多巴胺能神经元的变性、缺失，导致纹状体内乙酰胆碱等递质平衡失调而发病。正常人脑老化，黑质中多巴胺能神经元每10年约以6.9%的速度减少。而帕金森病患者发病时，多巴胺能神经元的减少已超过80%，所以帕金森病患者的多巴胺能神经元减少，不是正常生理性的，可能是环境或遗传因素的影响所引起的异常老化。临床表现以静止性震颤、肌强直、运动缓慢和姿势步态异常为主要特征。不同患者出现上述症状的先后顺序和轻重程度常有差异，也可能在病程中不一定全部出现。约2／3的患者以震颤为首发症状。根据发病年龄和典型症状与体征，临床诊断不困难，尤其是脑脊液中多巴胺含量减少，更有助于诊断。但是，在早期尚未出现静止性震颤之前，则难以做出诊断。临床上，一旦发现老年人逐渐出现动作迟慢、表情淡漠、行走时上肢前后摆动减少或消失，就应该考虑本病可能。临床上需与特发性震颤、继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征鉴别。目前，帕金森病虽然无法治愈，但是通过药物、手术、康复等手段可改善症状，提高生活质量，延长寿命。治疗方案应个体化，以药物治疗为主。一旦症状影响了日常生活和工作，就应开始药物治疗，包括抗胆碱能药物和多种改善多巴胺递质功能的药物。服药期间，大部分患者的症状可能明显减轻，但不能阻止病情发展，故需终身服药。药物应从最小剂量开始，缓慢递增，尽量以最小剂量取得较满意疗效。

3）老年性痴呆：

老年性痴呆又称阿尔茨海默病（AD），是老年人中最常见的神经退行性疾病之一，是一种以隐匿起病和进行性恶化的认知功能损害为特征的神经退行性疾病。AD是老年期痴呆的主要形式，成为老年人第四大“杀手”；65岁以上AD患者较同龄非AD者死亡率高1.5～3倍。AD发病机制非常复杂，至今仍未全面明确病因。目前关于其发病机制涉及诸多因素，有多种假说，这些学说部分地解释了AD的发病机制，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）的生成和代谢异常、Tau蛋白异常磷酸化、胆碱能缺失学说、基因遗传学说、氧化应激学说等。常见临床表现有记忆障碍、行为异常、情感障碍、神经功能障碍、外貌改变。记忆障碍为老年性痴呆的初发症状。最初出现的是近记忆力受损，随之远记忆力也受到损害，最终远近记忆力均有障碍。早期显著的情景记忆障碍为核心症状。MRI定性或定量检测发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小。脑脊液检查可见Aβ1-42降低、总tau（t-tau）或磷酸化tau（p-tau）增高，或三者同时存在。PET检查可见双侧颞叶糖代谢减低，其他有效的配体，如FDDNP预见AD病理的改变。根据好发年龄、以记忆障碍为主的临床表现、结合精神量表检查、MRI、脑脊液等检查可确诊。目前尚无肯定的特效治疗，但有些药物对缓解症状通常有效，精心护理照看患者也很重要。治疗主要包括应用胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂、对症治疗、康复治疗等。

3.心血管衰老的病理生理改变和相关疾病有哪些？

（1）病理生理改变

1）心脏功能改变：

心脏功能改变最常见的是心搏出量减少。随着年龄的增加，心肌增大并发生褐色萎缩；心脏内纤维组织增多取代弹性组织，从而发生心肌硬化，舒张期顺应性降低，心肌重量增加，左室壁增厚，致使心肌收缩力下降，心搏出量减少。

2）心脏传导系统改变：

窦房结的起搏细胞数量随着年龄的增加而减少，窦房结出现纤维化及脂质浸润，影响了窦房结的生理功能，加上神经支配改变，导致心跳变慢和期前收缩的出现。心脏左侧结缔组织的支着处硬化可影响房室束等传导系统，致使老年人窦性心率随年龄增大而逐渐下降，并出现异常节律或心律失常。

3）血管系统的改变：

老年人心脏的冠状动脉内膜增厚、管腔狭窄，造成不同程度的心肌缺氧。冠心病成了老年人的常见病。随年龄的增加，血管系统，主要是较大的动脉壁因纤维组织增生而硬化。血压升高的同时，脉压变大。由于血管弹性降低、管腔变窄、周围血管阻力变大，对休克及血容量变化的代偿能力降低。作为微循环结构的毛细血管数量减少，血流变慢，通透性下降，从而导致整个微循环的代谢率下降。

4）心血管系统自我调节功能的改变：

由血管系统产生和分泌的激素在体内具有重要的生理功能，它们相互联系，相互制约，共同形成一套完整的神经内分泌调节系统，参与对心血管的功能调节作用，这一调节系统的改变使得机体对于周围刺激失去应有的应激反应能力，会引起心血管系统功能紊乱，甚至发生疾病。随年龄的增加，由心血管系统分泌的心房利钠肽、脑钠肽、内源性洋地黄因子、内皮细胞生长因子、内皮素、抗心律失常肽和降钙素基因相关肽分泌相对或绝对减少，以及局部肾素-血管紧张素系统的改变，容易引发老年人的动脉粥样硬化、高血压、心肌缺血、心肌梗死和心律失常等疾病的发生。

（2）相关疾病：

如老年退行性心脏瓣膜病（senile degenerative valvular heart disease）。所谓老年退行性心脏瓣膜病又称老年钙化性心瓣膜病，或老年心脏钙化综合征，是指原来正常的瓣膜或在轻度瓣膜异常的基础上，随着年龄的增长，心瓣膜结缔组织发生退行性变及纤维化，使瓣膜增厚、变硬、变形及钙盐沉积，导致瓣膜狭窄和（或）关闭不全。病变主要发生在主动脉瓣及二尖瓣环，临床上主要表现为钙化性主动脉瓣狭窄和二尖瓣钙化。因病变可以累及瓣周组织、冠状动脉、心脏传导系统以及主动脉和左心房，临床上可以出现房室及束支传导阻滞、期前收缩和心房颤动等，也是老年人感染性心内膜炎的好发部位。

老年退行性心脏瓣膜病的发病学说很多，确切机制目前尚不清楚，可能与年龄因素、机械压力、慢性炎症学说、脂质聚集、早期钙调节有关。退行性心脏瓣膜病起病隐匿，发展过程缓慢，瓣膜狭窄和（或）关闭不全程度多不严重，患者很长时间可无明显症状，甚至终身呈亚临床型。一旦进入临床期，则表明病变已较重，可以出现心力衰竭、心律失常、心绞痛、晕厥及猝死等。主动脉瓣钙化常见于男性，往往伴有高血压和（或）冠心病。二尖瓣环钙化多见于女性。超声诊断老年退行性心脏瓣膜病必须结合临床并鉴别其他原有瓣膜病。大部分退行性心脏瓣膜病患者早期常无症状，或虽有临床症状但无特异性。老年患者既往无心脏病病史，近期内出现以下表现之一可供参考：①发现心脏杂音；②出现心功能不全；③出现心律失常，尤其是心房颤动或房室传导阻滞者。X线常规检查的阳性率不高，不宜作为常规检查。超声显像具有较高的敏感性及特异性，可确定病变的部位及严重程度，是目前诊断老年退行性心脏瓣膜病的依据。

老年退行性心脏瓣膜病应与以下可以发生瓣膜钙化的疾病进行鉴别：风湿性心瓣膜病、先天性主动脉瓣二叶畸形；梅毒性、乳头肌功能不全、腱索断裂及黏液样变性所致的瓣膜损害。老年退行性心脏瓣膜病患者常合并冠心病及高血压，它们可掩盖原来的症状及体征，易漏诊及误诊，应予以足够的重视。

老年退行性心脏瓣膜病病因不清楚，因此无法进行病因治疗，也无有效的方法遏制其发展。早期无症状，无需治疗，可以动态观察病情。当出现症状及体征时，则给予相应处理。老年退行性心脏瓣膜病可并存高血压、冠心病、糖尿病及高脂血症，应予以相应治疗。对于主动脉瓣狭窄及关闭不全患者，球囊扩张对主动脉瓣狭窄晚期的再狭窄率高，故只作为短期缓解症状的姑息疗法或病情严重者换瓣前的基础治疗，所以应手术换瓣。少数中、重度二尖瓣狭窄患者，只要二尖瓣解剖结构允许可考虑球囊扩张；重度瓣膜病变、钙化或有血栓者应手术治疗。二尖瓣关闭不全者如反流严重，在瓣膜可修补的情况下，二尖瓣修补较换瓣的死亡率低。

4.呼吸系统衰老的病理生理改变有哪些？

呼吸系统包括鼻、咽、喉、气管、支气管和肺等器官，分上呼吸道和下呼吸道两部分。喉以上的部分称为上呼吸道，由鼻、咽和喉构成；喉以下的部分称为下呼吸道，包括气管、支气管及肺。虽然很难估计增龄对呼吸系统的影响，但随着年龄的增长，呼吸系统结构与功能会逐渐发生衰老的变化，从而使老年人在发生呼吸系统疾病和全身疾病时肺脏要比年轻人更容易受到损害。

（1）鼻、喉和胸廓：

随着年龄的增长，老年人的鼻黏膜固有层内腺体萎缩，腺泡分泌功能减弱，分泌物减少。由于喉肌和喉部的弹性组织发生萎缩性变化，老年人发音响亮度减弱。甲状软骨骨化，防御性反应也较迟钝。老年人因胸骨和脊椎骨退行性变化，关节韧带硬化，活动度降低，收缩力减弱，胸壁顺应性进行性降低导致胸壁运动受限。呼吸肌力量随着年龄增长而下降，老年人呼吸肌功能易受损。

（2）气管、支气管和小气道：

老年人气管尤其是小气道管腔变狭，气流阻力增大，引起肺内含气量增多。黏膜细胞和纤毛逐渐脱落减少，纤毛的运动能力、排除异物以及防御能力减弱，气管及支气管的黏膜腺体腺泡的分泌功能降低。

老年人胸廓顺应性和肺弹性回缩力等降低、呼吸肌推动力减少会导致肺功能的改变，老年人的肺总量（total lung capacity，TLC）、肺活量（vital capacity，VC）、用力肺活量（FVC）、最大呼气流速（FEF）、每分通气量（minute volume，MV）显著降低，功能残气量（functional residual volume，FRC）增加。随着年龄的增长，肺换气的效能降低，通气／血流比例失调程度加重，导致动脉血氧分压（PaO2）下降。此外，衰老时机体对低氧血症和高碳酸血症反应迟钝、对支气管收缩的识别能力减退、对负载反应迟钝，出现呼吸调节障碍。

5.内分泌系统衰老的病理生理改变有哪些？

（1）下丘脑：

随着年龄增长，下丘脑出现退行性改变，表现为重量减轻、血供减少、结缔组织增加及细胞形态改变。老年人下丘脑内的促性腺释放激素活性降低，生长激素释放激素含量减少，垂体对外源性促甲状腺释放激素的刺激反应性减低。促肾上腺皮质激素释放激素释放增多。动物实验证明，老年小鼠的单胺功能发生改变，其下丘脑和纹状体去甲肾上腺素及多巴胺的转换率降低，对多巴胺的再摄取受抑制，使下丘脑多巴胺储存减少。单胺功能改变可能是老年内分泌障碍的关键环节。

（2）垂体：

随年龄增长，垂体重量减轻，供血减少，结缔组织增加，嫌色性及嗜碱性细胞相对增多，嗜酸性细胞相对减少，外形呈纤维性收缩和皱褶改变，容易发生垂体腺瘤。老年人某些垂体分泌激素水平无明显改变：①老年人血中促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度、昼夜节律变化维持正常，但肾上腺皮质对ACTH的反应性下降；②促甲状腺激素（TSH）水平无年龄差异，老年男性腺垂体TSH储备及应激能力降低，但老年女性则无年龄差别。某些腺垂体激素在老年人中有明显改变：①更年期女性促卵泡素（FSH）、黄体生成素（LH）明显升高，垂体中FSH、LH明显升高；②生长激素（GH）分泌减少，晨间与夜间GH值无差异，表明与睡眠有关的昼夜分泌现象消失，老年人高浓度代谢产物如精氨酸刺激GH分泌较中青年减少，GH对机体生理学影响亦减弱；③老年人血清抗利尿激素（ADH）浓度低于青年人，且老年人肾小管对ADH的敏感性降低，尿浓缩功能减退，这是老年人夜尿增多的原因之一。

（3）肾上腺：

老年人肾上腺结缔组织和色素增加，肾上腺皮质出现以纤维化为特征的退行性改变和腺体增生，肾上腺皮质腺瘤在老年人多见。老年人肾上腺皮质分泌的皮质醇昼夜节律维持正常，皮质醇分泌速度和排泄率均下降，导致老年人应付突发事件的应激能力下降。肾上腺皮质的雄激素分泌随年龄呈直线下降，尿中17-酮类固醇排出量减少。血浆硫酸脱氢异雄酮亦随年龄直线下降，有的老年人甚至完全消失。肾素和醛固酮随增龄而降低，老年人对低盐饮食和利尿剂反应降低。肾上腺髓质分泌的肾上腺、去甲肾上腺素等均升高，致使老年人普遍存在发生高血压的倾向。

（4）甲状腺及甲状旁腺：

老年人甲状腺及甲状旁腺随年龄增加重量均减低。甲状腺滤泡间结缔组织增多，伴纤维化并有炎性细胞浸润及结节形成，甲状腺滤泡缩小，滤泡内胶质染色异常甲状腺合成甲状腺激素（thyroid hormone，TH）减少，但外周组织降解四碘甲腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）的能力也下降，血中T4水平仍保持正常不变；血清三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和FT3（free T3）水平随增龄而降低，rT3增高。甲状腺素结合球蛋白（thyroid binding globulin，TBG）无增龄变化。老年人甲状腺131I摄取率与中青年无明显差异。由于老年人相对钙缺乏，维持正常血清钙浓度的甲状旁腺激素（PTH）浓度随着年龄增长而上升。老年人由于肾脏缩小，肾脏对PTH的反应性降低，PTH介导的肾脏合成1，25-二羟胆骨化醇功能受损，1α-羟化酶不能完全活化，血中1，25-（OH）2D3减少，影响肠道对钙、磷的正常吸收。与年龄相关的PTH功能增强会降低肾小管对磷的重吸收的阈值，长期摄入不足、吸收功能损害及肾小管功能障碍可导致低磷血症。因此，老年人易发生矿物质代谢紊乱。

（5）性腺：

性腺随年龄的改变较明显。老年男性睾丸萎缩变小，生精上皮及毛细血管减少，管腔硬化变窄，精囊腺及前列腺重量减轻。女性卵巢随年龄增长而体积缩小、重量减轻，最后缩小为一小片结缔组织。睾丸分泌的雄激素水平下降，与蛋白结合的雄激素增加，导致游离的、有生理活性的雄激素减少，可出现性欲减退、阳痿等。随着卵巢的老化，雌激素、孕激素分泌不足，造成下丘脑-垂体-卵巢间平衡失调，引起自主神经功能紊乱、新陈代谢障碍、雌激素靶器官萎缩及退行性变化，最终出现躯体及精神症状。

（6）胰腺：

随着年龄增加，胰岛α细胞与β细胞的比率增高，即α细胞增多，β细胞减少；胰岛增生能力随增龄而下降。随着年龄增加，体内血糖水平也逐渐升高，糖耐量呈进行性减退，然而血浆胰岛水平不仅没有下降，反而升高。原因可能为：①胰岛素抵抗、胰岛素受体和（或）受体后的作用缺陷以及胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低；②老年人肥胖及脂肪代谢能力降低，常出现高脂血症，血中游离脂肪酸含量增多，损害外周组织对糖的利用，并增加肝糖的生成；③肌肉组织的容量减少，糖原储存不足；④老年人体力活动不足、基础代谢率下降，机体对糖的需要和利用减少；⑤某些药物影响。因此，老年人更易患糖尿病。

6.运动系统衰老的病理生理改变和相关疾病有哪些？

（1）病理生理改变

1）骨骼系统：

随年龄增加，血钙越来越多来源于骨的重吸收，而不是食物的吸收。甲状旁腺对钙的敏感性降低、肾脏对甲状旁腺激素反应性降低、肠道对骨化三醇的反应性降低，这些因素共同导致衰老时血清甲状旁腺激素水平增加。因此，骨的吸收增加，血钙随之增加。血钙来自骨，故骨中矿盐量减少，从而导致骨质疏松发生。血中降钙素可使血钙降低，骨的矿盐增加，女性在绝经期后降钙素的分泌降低比男性多，因此更容易发生骨质疏松症。性腺激素和肾上腺皮质激素正常时处于动态平衡，衰老时，性腺激素减少相对多于肾上腺皮质激素减少，二者动态平衡遭到破坏，骨吸收加快。此外，由于老年人活动少，接触阳光少，饮食中缺乏蛋白质、维生素C、钙，长期服用糖皮质激素、肝素等，因此，老年人骨质减少或丢失，骨脱钙并转移到血流中。骨量减少，骨组织的微细结构破坏，导致骨骼强度降低。骨质疏松，骨密度降低，致使骨骼变脆。骨丢失在女性比男性更突出。骨结构发生变化，使骨骼容易发生变形和骨折；有时，即使轻轻的跌倒也可发生骨折。老年人常见的骨折部位是腰椎、股骨颈及桡骨下端。随着年龄增加，骨的修复与再生能力逐渐减退，骨折愈合时间更长，骨折不愈合的比例明显增加。长期卧床增加了褥疮、肺炎和肺栓塞等并发症的风险。

由于胶原细胞的形成减少，关节发生退行性变，关节的弹性及伸缩性均减低。变化最多的是关节软骨，软骨出现退行性变及钙化。随着年龄增长，逐渐发生软骨变性与骨质增生，使关节灵活性和活动度降低，造成明显的关节活动范围减小。尤其肩关节的后伸、外旋，肘关节的伸展，前臂的旋后，髋关节的旋转及膝关节伸展等活动明显受限。韧带弹性丧失，关节更不稳定；由于韧带松弛，膝和肘可能轻微屈曲。关节间隙变窄，关节软骨纤维化、磨损及骨化，滑囊硬化致使关节僵直、屈曲困难。规律、安全的运动有助于维持关节活动力并延缓肌肉的收缩，但是，运动对于老年人是极为困难的。

2）肌肉：

随着年龄增长，肌纤维的直径和数量均减少，肌纤维由脂肪和胶原替代，肌肉可出现进行性丧失。骨骼肌细胞内水分减少，细胞间液体增多，肌肉萎缩，失去弹性，肌群体积减小；或由于肌组织间纤维组织增生，造成肌肉假性肥大。从40岁开始，人的肌肉组织以每年1%～1.5%的速度递减，至80岁时丧失约50%的肌肉组织。肌腱韧带因萎缩及钙化而变僵硬。大多数酶的活性随年龄增加而减少，尤其在肌肉收缩时能释放能量的酶。50岁后肌肉的基础代谢率每年降低4%。肌球蛋白重链合成随增龄而减少，然而，肌浆蛋白池并没有发生改变。骨骼肌更新的潜能随增龄下降。衰老时，脂肪渗透到肌肉增加。上述变化导致老年人肌力和活动速度逐渐降低，并发生肌肉疲劳和松弛。损伤的肌肉并列在一起还能增加创伤和突发事件的危险性。衰老时，运动神经元的减少是肌纤维丧失的主要原因。电生理学研究证实老年人肌肉中运动单元数量减少，运动单元的平均大小相应增加。年龄相关的肌肉萎缩通常发生在Ⅱ型肌纤维，至少腿部肌肉是这样的。Ⅱ型肌纤维的萎缩有重要的功能意义，因为Ⅱ型肌纤维比Ⅰ型肌纤维产生的能量多。是否有对肌肉松弛和收缩速度起重要作用的钙离子释放的减少现在还不清楚。Welle等人研究显示，参与线粒体电子传递和ATP合成的几种mRNA编码蛋白在老年人肌肉中的表达减少。骨骼肌线粒体DNA缺失的积累随增龄而增加。

上述变化导致肌力随增龄不断减退。从25岁开始，肌肉量以每10年4%的速度递减，50岁后则以每10年10%的速度递减。若老年人血浆生长激素及胰岛素样生长因子很低，肌肉量丧失可高达每10年35%的速度递减，所以在30～80岁时上下肢及背部肌力减退可达60%，肌力的减退，致使老年人举步抬腿不高，行走缓慢不稳，容易跌倒。

3）椎间盘：

衰老时，椎间盘变平，椎间隙变窄，脊柱高度变短及脊柱、下肢弯曲，身高变矮。据调查，老年人身高的变化，主要是坐高的变化。椎间隙变窄，脊柱高度变短，如果发生在颈椎，可使穿行于椎间孔的椎动脉变扭曲，导致脑供血不足。绝大多数老年人，X线检查可发现有骨质增生，这是由于在椎间盘变窄时，粗钝的椎间盘边沿，将椎间盘的韧带和附着在椎体上的骨膜推开，形成骨赘，或称为骨质增生，这种变化属于老化的正常生理变化。

（2）相关疾病

1）骨质疏松：

骨质疏松症是一种以骨量（bone mass）降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。原发性骨质疏松症是老年人常见病和多发病，分为两型，即妇女绝经后骨质疏松和老年人退行性骨质疏松。病因和危险因素主要为影响骨吸收的因素和骨形成因素。性激素缺乏，活性维生素D缺乏和PTH增高，细胞因子表达紊乱影响骨的吸收；峰值骨量降低，骨重建功能衰退影响骨形成。诊断线索主要包括：①绝经后或双侧卵巢切除后女性；②不明原因的慢性腰背疼痛；③身材变矮或脊柱畸形；④脆性骨折史或脆性骨折家族史；⑤存在多种致骨质疏松的危险因素，如年龄、吸烟、制动、低体重、长期卧床、服用糖皮质激素。诊断需行骨密度检查，治疗上予以补钙，服用维生素D、降钙素、阿仑膦酸盐制剂，适当锻炼，必要时予以性激素、降钙素原治疗。重在预防，包括饮食补钙、多户外活动、防跌倒、防骨折等。

2）骨关节病：

随年龄增加，50岁后骨关节病急剧增多；好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱（颈椎和腰椎）、髋、踝、手等关节。常见于手的小关节（远、近及指间关节）。临床表现：关节疼痛及压痛，关节僵硬，关节肿大及畸形，手部关节肿大变形明显，可出现Heberden结节和Bouchard结节；部分膝关节因骨赘形成或关节积液也会造成关节肿大；由于关节软骨破坏、关节面不平，关节活动时出现骨摩擦音（感），多见于膝关节；关节无力、活动障碍。骨关节炎的预防：尽量避免上下楼梯及走斜路；尽量避免提重物走路；尽量避免长时间蹲下及跪下来工作；注意体重，避免身体过重，增加关节负荷；尽量避免穿高跟鞋；按物理治疗师的指导，做适当的关节运动；运动不但可保持肌肉强壮，改善关节活动能力，更可以减轻体重；尽量减少频繁使用关节及引起关节疼痛的活动；药物治疗缓解疼痛。

3）肌肉减少症：

是一类进行性的、广泛性的骨骼肌量和肌力减少。肌肉减少症的诊断包括三个要素，即肌量减少、肌力减少和肌肉功能减退，肌肉减少症是导致机体功能和生活质量下降甚至死亡的综合征。骨骼肌的数量是决定骨密度的重要因素。骨骼肌丢失会导致骨密度丢失。原发性肌少症主要与增龄相关，是生物衰老过程中的一种表型，衰老是基因编程的循序过程，必然发生增龄性肌量减少，但其过程受环境、生活方式以及衰老性相关疾病影响，呈现明显个体差异。肌少症的发病机制呈复杂重叠性，涉及中枢和外周神经系统退化、激素、营养、免疫功能以及运动等因素。肌少症肌量减少的病理解剖学意义包括两方面，即肌纤维变细以及肌纤维数目减少，从本质上有别于失用性肌萎缩，后者仅有肌纤维变细，而无肌纤维数目减少。防治肌少症的目标为尽可能保持和增加肌量与肌肉功能，缩短失能和失去独立生活的时间。防治肌少症的基础干预包括体育锻炼，营养支持和有关物质尤其是蛋白质和维生素D等的补充；不易实施运动锻炼的老人可采用全身肌肉电刺激法。雄激素对肌少症影响甚于雌激素，但雄激素仅对性激素不足的年轻患者有效，对老年人效果极微。

7.消化系统衰老的病理生理改变有哪些？

（1）口腔：

口腔衰老最明显的变化是牙和牙周组织的退行性变。牙齿脱落导致上、下颌骨和颞下颌关节的改变，关节周围韧带松弛导致下颌关节半脱位，骨质疏松，牙釉质和牙本质磨损脱落。牙槽骨和牙龈萎缩，舌乳头消失，味蕾减少导致味觉减退，味觉障碍。唾液腺萎缩导致唾液分泌减少，涎腺分泌液中的溶菌酶下降，口腔杀菌能力下降，局部口腔自净能力减退，口腔感染增加。残留牙冠及残根长期机械性刺激致口腔黏膜病，老年牙硬体组织物质代谢能力下降，硬体组织变脆弱，抗酸抗龋蚀能力减弱，咀嚼能力减弱。

（2）食管、胃和肠：

衰老可导致食管下括约肌退行性变，食管括约肌的收缩压力下降和松弛延缓，食管收缩幅度减少，食管体部多相收缩波，食管下括约肌松弛不完全，食管扩张减退。随着年龄的增加，胃黏膜组织中血管扭曲，胃黏膜退行性变，胃供血不足，胃黏膜的营养因子减少，胃黏膜受损敏感性增加，腺体分泌胃酸功能减退，胃内消化酶激活减退，胃纳减少，细菌繁殖增加。随着年龄的增加，肠道的衰老可表现为消化道结缔组织退化、黏膜萎缩、肠黏膜血供不畅、神经肌肉解剖或功能改变、结肠运动减弱、肠系膜动脉粥样硬化增加，小肠绒毛变短、变宽，小肠黏膜中酶活性降低，在70岁以后回肠的乳酸酶双糖酶活性下降，对脂肪吸收能力下降，对脂溶性维生素D的吸收下降，并且结肠组织中隐窝细胞生长率增高，恶变率增加。

（3）肝和胆：

肝脏衰老可以表现为细胞数量减少，肝细胞萎缩，肝血流量减少，再生能力减弱，从而影响肝脏的摄取、运转、代谢及排泄功能。中老年脂质代谢紊乱容易产生脂肪肝，胆囊壁增厚，胆汁浓稠，胆固醇较多，胆囊胆固醇结晶易形成结石，胆管结石是老年人梗阻性黄疸的常见原因。老年人肝血管退行性变。

（4）胰腺：

随着年龄的增加，胰腺位置下移，胰腺上皮细胞增生，叶间组织纤维化，腺细胞退化，70岁以后有胰腺重量减轻。胰腺血管硬化，腺体和腺泡萎缩，胰液中胰脂肪酶可减少20%，导致脂肪吸收减弱。老年人胆道疾病增加，导致胆源性胰腺炎，炎症可致腺体萎缩、纤维化、钙化，炎症还可致胰管狭窄、阻塞，胰组织炎症、水肿及坏死。

8.泌尿生殖系统衰老的病理生理改变和相关疾病有哪些？

（1）病理生理改变

1）泌尿系统：

老年人肾脏逐渐萎缩，肾血流量较青年人减少30%～40%，肾皮质变薄，肾单位从50岁开始逐渐减少，肾血管发生粥样硬化改变，肾功能40岁后呈进行性下降，肾小球滤过率降低，肾小管的重吸收、排泌功能和尿液的浓缩稀释及酸化功能均下降，尿素清除率及肌酐清除率降低。随着年龄的增加，肾间质体积增加，纤维化程度逐渐加重，小管间距增宽。膀胱的主要变化是肌肉萎缩、肌层变薄，纤维组织增生，膀胱容量减少，尿道纤维化、变硬，尿流速度减慢，尿潴留增加，膀胱抵抗细菌能力减弱，泌尿系统感染的发生率增加。

2）生殖系统：

男性睾丸逐渐萎缩，曲精小管的管腔变窄，最后可导致阻塞，小管间质纤维化，精子数量减少，分泌雄性激素能力及睾酮减少。随着年龄增加，前列腺出现腺体皱缩、腺泡塌陷、上皮细胞变矮、血供减少，前列腺肥大，尿道海绵体内的小梁有纤维组织增生，血管硬化，性功能降低。女性绝经后输卵管及子宫萎缩，腺体分泌减少，结缔组织增多，螺旋动脉几乎消失，外阴显著萎缩，阴道黏膜下结缔组织增多，变窄和缩短，黏膜苍白、干燥皱襞消失，上皮层变薄，阴道杆菌产乳酸减少，抗感染能力下降。

（2）相关疾病

1）良性前列腺增生：

老年男性多发前列腺增生或前列腺肥大。良性前列腺增生的发病年龄多在50～59岁，其发病机制至今尚不明确。可能的机制包括双氢睾酮聚集、基质和上皮相互作用、干细胞增多。主要的临床表现可能有尿频、排尿困难、尿潴留、充溢性尿失禁等症状，50岁以上的男性有进行性排尿困难、夜尿增多，无尿道外伤或脊髓外伤病史者，均需考虑前列腺增生的可能。本病症状可能长时间内变化不大，根据情况可以等待观察，尿路梗阻较轻者可应用药物治疗，达到手术适应证者，可行手术治疗。手术方法主要包括经尿道前列腺电切术和耻骨上经膀胱前列腺切除术，必要时可行尿道扩张、记忆合金支架、微波、射频等其他治疗方法。

2）老年性阴道炎：

是老年妇女常见的疾病之一，发病率高，约97.2%的老年性阴道炎患者阴道分泌物培养有细菌生长，单纯需氧菌占30.6%，单纯厌氧菌占8.3%，二者兼有占58.3%。发病机制可能与老年期卵巢功能衰竭，雌激素水平下降，生殖器官开始萎缩、外阴皮肤变薄、腺体减少、阴道黏膜变薄等相关，阴道酸性环境破坏，失去了自净和防御能力，局部抵抗力降低，易发生老年性阴道炎。临床表现多为外阴瘙痒、疼痛、灼热感、白带增多、盆腔坠胀不适感。其治疗原则是增强阴道抵抗力及抑制细菌生长，促进正常阴道菌群生长，降低阴道感染，必要时使用全身雌激素治疗。

9.什么是免疫衰老？

1962年美国加利福尼亚大学病理学家Wal-ford教授提出“免疫衰老”。免疫系统功能随年龄增加出现受基因严格控制的循序递减的自然过程，其特征是细胞免疫及体液免疫应答的下降，适应性免疫系统年龄相关改变与固有免疫系统年龄相关改变并存。免疫功能异常使机体对感染、肿瘤和自身免疫性疾病等的发生率和死亡率增加。免疫衰老包括两个部分：一是免疫功能退化，认为机体免疫功能减退是衰老的重要原因；二是自身免疫，认为与自身抗体有关的自身免疫在衰老过程中起着决定性作用。免疫系统随着年龄的增长，首先是免疫器官胸腺发生明显的退化和萎缩，胸腺依赖性的免疫功能下降，其细胞免疫、体液免疫功能逐步下降，特异性免疫能力降低，最终导致免疫衰老。

（吕　洋　刘莎莎　肖　谦　黎　健）

第二节　衰老的机制与抗衰老研究

1.衰老的生物学标志物有哪些？

（1）基因组不稳定性（genomic instability）：

随着机体生命的延长，基因组不稳定所带来的影响日益明显。老龄与体细胞突变、染色体整倍体及拷贝数的改变相伴随，上述变化引起DNA转录及翻译的改变，进而引起细胞功能的改变、组织器官稳态的失衡。业已发现，正常老龄个体中存在由基因组稳定性下降所引起的细胞核／线粒体DNA损伤，以及核纤层缺陷。人类早老性疾病中常可发现DNA修复机制受损，也从侧面反映了基因组稳定性失衡在老化中的作用。大量的证据表明，老化过程中伴随的基因组稳定性的破坏及人为地破坏基因组稳定性会加速衰老的进程。有证据表明，加强基因的稳定性能够延长哺乳动物的寿命。需要进一步的探索来发现加强基因组稳定性的方法以延迟衰老。

（2）端粒损失（telomere attrition）：

由于大部分体细胞中不含端粒酶（telomerase），因此随增龄染色体末端出现渐进和累积性缺失。这是细胞只能进行有限增殖的根本原因。在人类和小鼠模型中，端粒的损伤伴随着机体的老化，而激活端粒酶则可以拮抗衰老进程。哺乳动物正常衰老伴随端粒耗损。此外，病理性端粒功能障碍加速小鼠和人类衰老，而端粒酶激活可延缓小鼠衰老，从而满足所有衰老生物学标志的标准。

（3）表观遗传学改变（epigenetic alterations）：

衰老常伴随着机体表观遗传学的改变。如DNA修饰的改变、组蛋白乙酰化／三甲基化的升高或降低，以及包括mRNA、miRNA在内的RNA转录的改变，如DNA甲基化模式的改变，翻译后组蛋白修饰的改变，染色质重塑的改变。增加的组蛋白H4K16乙酰化、H4K20三甲基、H3K4三甲基，减少的H3K9甲基化、H3K27三甲基，组成了年龄相关的表观遗传学标记。保证表观遗传学稳定的多酶体系包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰基转移酶、去乙酰化酶、甲基化酶、脱甲基酶、参与染色质重组的蛋白复合物。无脊椎动物组蛋白甲基化符合衰老标志物的标准。去除组蛋白甲基化复合物H3K4能够延长线虫类的寿命，去除H3K27能够延长苍蝇的寿命。此外，抑制蠕虫的组蛋白脱甲基酶能够延长其寿命。DNA甲基化和衰老的关系是复杂的，早期研究表明衰老和低甲基化有关，随后的研究认为衰老与过度甲基化有关。有研究将早老综合征的人类和小鼠的细胞进行分析，发现了正常衰老也有的DNA甲基化和组蛋白修饰。一生中所有表观遗传学的改变会影响干细胞的功能。并没有直接证据证明改变DNA甲基化的模式能够延长寿命。

（4）蛋白内稳态失衡（loss of proteostasis）：

蛋白质稳态失衡在衰老中扮演重要角色。随着老龄化，应激诱导产生的分子伴侣合成受到损伤，同时自噬-溶酶体以及泛素-蛋白酶体（ubiquitin-proteasome）系统功能下降，导致细胞内异常蛋白质累积。此外，随着年龄增长蛋白质交联现象益发明显，胶原纤维不溶性及硬度增加，降解减少。研究表明，错误折叠或聚集的蛋白质促进某些年龄相关病症的发展，如阿尔茨海默病、帕金森病和白内障。

（5）营养感知的失调：

体内生长激素（growth factor，GH）、胰岛素样生长因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）受体、胰岛素受体（insulin receptor，IR）及这些分子的下游效应分子如Akt、mTOR、AMPK、sirtuins等能够感知机体葡萄糖、氨基酸以及能量代谢的变化情况，并进行相应的调节。衰老伴随着GH、IGF-1水平的下降，但相矛盾的是，基因水平上抑制这些分子的表达可促进实验动物长寿，其机制可能是通过抑制细胞代谢率实现的。饮食限制可以延长真核生物，包括非人类灵长类动物的寿命，此与营养感知的失调与衰老的相关性相符合。

（6）线粒体损伤（mitochondrial dysfunction）：

机体的衰老常伴随线粒体功能失常，导致细胞内活性氧簇（ROS）的增加，ROS增加又会引起线粒体功能下降。过量的ROS可使蛋白质、脂质以及核酸发生氧化损伤，最终导致细胞衰老。以往认为清除ROS即可延长寿命，但近年的动物实验结论与此相悖，即增加ROS的产生并不加速衰老，提高抗氧化系统活性也未引起寿命延长。同时发现，在维持体内ROS不变的情况下抑制线粒体的功能会加速动物的衰老，因而ROS促衰老现象之根本可能在于线粒体的改变。已知的是，线粒体功能下降可引起细胞凋亡，以及炎性反应增强等，这些过程均可促进机体的老化。线粒体功能障碍与衰老关系长期以来备受怀疑，具体的解剖学细节仍然是衰老研究的一个重大挑战。

（7）细胞衰老（cellular senescence）：

细胞是机体的基本单位，衰老相关分子的变化终将引起细胞的状态及功能的改变。细胞进入衰老时，其内水分减少，细胞内液占体重的比例明显下降。胞质出现色素颗粒沉积，细胞核增大、核膜内折、染色质固缩化，内质网似有减少，细胞质膜流动性降低、韧性减少。与这些形态学变化相应，细胞的增殖能力明显下降直至失去分裂能力（即海弗立克极限，Hayflick limit）。近来有研究指出，衰老组织中干细胞比例明显降低以至耗竭，因而组织自我修复及自我更新能力严重缺失，这是机体衰老的重要机制之一。此外，细胞凋亡（apoptosis）也与衰老密切相关，研究表明，体内过量自由基的堆积及线粒体损伤等与细胞凋亡率的上升密切相关。衰老被认为同癌症是细胞损伤积累的两种不同表现。我们提出，细胞衰老是针对细胞损伤的一种有益代偿反应。鉴于这些复杂性，细胞衰老是否符合衰老生物学标志难以得到简单的回答。适度增强衰老诱导的肿瘤抑制途径可以延长寿命，与此同时消除实验中早衰模型的衰老细胞可延迟与年龄相关的病症。因此，两种概念相反的干预可延长寿命。

（8）干细胞衰竭（stem cell exhaustion）：

干细胞是一类保持未分化状态、具有自我更新和多向分化潜能的细胞，在人体发育和发育成熟后组织器官的维护中起重要作用。根据所处发育阶段的不同，干细胞可以分为胚胎干细胞、胎体干细胞、围生期干细胞和成体干细胞。大量研究表明干细胞的功能和数量随增龄下降。干细胞衰竭是多种衰老相关损伤的综合结果，可能是导致组织和生物体衰老的终极元凶。研究表明，恢复干细胞活力可以在机体水平逆转衰老的表型。

（9）细胞间通讯方式的改变（altered intercellular communication）：

间隙连接是由两个细胞膜上紧密装配的连接蛋白组成的通道结构，可传递钙离子、核苷、氨基酸及一些代谢产物分子，被认为是细胞间进行物质和信息交换的最直接的连接形式。连接蛋白分为很多亚型，分布最广泛的是connexin43，它不仅仅是能形成细胞间通道的蛋白，其本身也有活性，具有调节细胞增殖、凋亡等重要功能。细胞衰老的特征表现之一是增殖能力降低甚至丧失，因此，连接蛋白connexin43的表达和功能变化在细胞衰老的调节机制中发挥重要作用。有研究通过抑制人二倍体成纤维细胞WI-38细胞connexin43表达，证明了此观点。有令人信服的证据表明，衰老不是一个完全的细胞生物学现象，而是并存了细胞间通讯方式的改变，从而提供了在此水平调控衰老的机会。令人欣慰的是，通过血源性系统因素可使生物体返老还童。

2.衰老的免疫机制是哪些？

（1）相关因素

1）氧化应激：

氧化应激作为加速衰老的主要因素是由于其所致DNA损伤可缩短端粒长度。由氧化性损伤和胸腺衰退所致的细胞和分子缺陷的累积，年龄相关的胸腺的缩小和活力下降导致了免疫衰老。因此，氧化应激增加了感染和年龄相关疾病的易感性、患病率、死亡率。

2）端粒消耗：

端粒被认为是细胞和机体衰老的生物学标志。免疫系统细胞来源于骨髓造血干细胞。这些细胞的端粒长度取决于整个生命过程中的细胞分裂和分化。在生命早期，有丝分裂的频率较高，端粒长度减少相对较多。已发现，老年人端粒受到明显损害。许多研究证明，随增龄的端粒缩短可能影响了老年人的免疫应答。

3）表观遗传修饰：

DNA甲基化，组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰影响免疫衰老。这些表观遗传学的改变除了与炎性基因的激活有关，还与癌症、痴呆、动脉粥样硬化有关。

4）内分泌衰老：

年龄相关的内分泌系统功能下降影响性腺激素的产生、生长激素和脱氢表雄酮的水平。生长激素和脱氢表雄酮有助于免疫系统的增殖和提高。随增龄皮质醇水平的增加和生长激素、脱氢表雄酮水平的下降增加了炎症反应。心理和生理的应激对免疫系统的影响取决于下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感-肾上腺-髓质轴的活性。随增龄，由于下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，心理应激增加。心理应激可引起炎症反应和氧化应激，从而增加端粒的丢失，最终引起免疫衰老。研究表明，雌性激素和雄性激素抑制IL-6基因的转录，从而抑制炎症因子的分泌。衰老时，性激素水平的下降导致年龄相关疾病、慢性炎症、细胞衰老。

5）营养失调：

衰老时，营养失调使机体免疫力下降，易受各种病原微生物感染。营养是免疫反应的一个重要决定因素，营养失调是导致全球免疫缺陷疾病最常见的原因。蛋白质能量营养失调在老年人中较常见，其可导致巨噬细胞功能和细胞免疫、补体系统、细胞因子功能的下降。失调与免疫缺陷相关，尤其T细胞功能的下降。营养失调导致与维生素A、E、B12、叶酸和微量元素锌、硒、镁、铜相关的感染性疾病增加。

6）继发性免疫缺陷：

免疫衰老与继发性免疫缺陷相关。继发性免疫缺陷的常见原因为：营养失调（全球最常见因素）、药物（尤其是细胞毒性药物和免疫抑制剂）、药物介导的低丙种球蛋白血症、蛋白质丢失（肾病综合征、可导致蛋白丢失的肠病）、代谢疾病（糖尿病、尿毒症）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

（2）免疫成分的改变：

造血干细胞产生所有类型的免疫细胞，但衰老时骨髓造血组织减少。造血干细胞的增殖能力受端粒缩短、基因组或线粒体DNA缺陷的影响。免疫系统包括固有免疫系统和获得性免疫系统。年龄相关的免疫系统功能减退包括固有免疫和获得免疫。衰老时，固有免疫相对获得免疫有较好的保留。

1）固有免疫系统：

自然杀伤细胞（NK细胞）、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫反应细胞成分属于固有免疫系统。衰老时，巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用和氧化迸发作用减弱。免疫衰老对固有免疫系统成分的影响包括上皮细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞。

A.上皮细胞：

迟发型哮喘的发病机制与肺上皮细胞的衰老有关。研究已经证明，健康不吸烟者的鼻腔黏膜上皮纤毛清除异物能力随增龄而下降。

B.自然杀伤细胞：

衰老时自然杀伤细胞毒性的下降与信号传导的抑制有关。尽管随增龄自然杀伤细胞的百分比和绝对数量增加，但其对细胞因子的增生反应低下，自然杀伤细胞受体CD226、KLRG-1的表达改变。自然杀伤细胞介导的细胞毒性的下降增加了年龄相关的感染和死亡。

C.中性粒细胞：

衰老时，中性粒细胞数量和吞噬活性被保留，但是中性粒细胞的一些其他功能如过氧化物产生减少，趋化作用减弱，杀灭微生物作用减弱。来自老年人捐献者的中性粒细胞显示出趋化作用减弱，影响了中性粒细胞到达感染部位的时间，最终使细菌感染扩散。

D.单核细胞和巨噬细胞：

单核细胞数量随增龄而增加，但是巨噬细胞Toll样受体活性功能降低。有研究表明，衰老时巨噬细胞功能减弱导致对白色念珠菌抗原的迟发型超敏反应。研究表明，老年人单核细胞和巨噬细胞向损伤处浸润的延迟导致损伤愈合的延迟。老化的巨噬细胞表达MHC-Ⅱ类和Toll样受体减少。血中单核细胞的数量没有明显改变，但骨髓中巨噬细胞和巨噬细胞前体的数量减少。Toll样受体的表达减少导致其介导的信号通路减弱，从而使机体对感染疾病和疫苗接种的免疫反应减弱。单核、巨噬细胞吞噬作用和清除自由基作用减弱，从而导致细胞功能障碍。巨噬细胞清除凋亡细胞能力减弱，最终出现炎症衰老。年龄相关的疾病，如骨质疏松、动脉粥样硬化、糖尿病与巨噬细胞、成纤维细胞产生的促炎性细胞因子有关。

Toll样受体是识别和启动自身免疫反应关键的分子。在老龄化的背景下，有关年龄对小鼠和人的Toll样受体的表达或下游信号传导介质的影响的数据是矛盾的。一些在鼠类的研究中，单核细胞和巨噬细胞Toll样受体的表达是下降的，一些研究证明Toll样受体下游信号包括p36的改变。在老年人单核细胞的研究中p38信号是下降的，该信号的抑制主要与磷酸化p38的下降有关。此外，研究者们发现，衰老时Toll样受体1的表达是下降的，但Toll样受体2的表达并没有发生改变。尽管对于衰老是如何影响Toll样受体的表达仍然不清楚，相关的研究证实Toll样受体有关的通路改变在年龄相关的异常自身免疫反应及对病原菌快速识别和清除能力的下降中起了重要作用。

E.树突状细胞：

衰老时，来自骨髓前体细胞的树突状细胞减少。其产生TNF-α、IL-6和NF-κB等细胞因子减少。树突状细胞对自身抗原的反应性增加，清除凋亡细胞和抗原的作用减弱。老年人等离子树突状细胞（pDCs）产生Ⅰ型IFN和Ⅲ型IFN减少，清除抗原能力减弱。

2）获得性免疫系统：

获得性免疫反应指抗原特异性免疫反应。包括T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫。

A.细胞免疫：

由于胸腺萎缩，来自胸腺的幼稚T细胞减少。衰老时，T细胞、幼稚B细胞、效应B细胞减少导致抗体反应减弱。研究表明，70岁后，胸腺在胸廓中的体积减小约10%。记忆T细胞的数量保持相对恒定，胸腺产生幼稚T细胞减少。据报道，改变老年小鼠微环境会增加记忆CD4+T细胞存活数量。尽管在老年小鼠中，存活的记忆CD4+和CD8+细胞数量增加，但其对抗原的反应性减弱。老年人T细胞表达CD28减少，从而影响TCR信号通路。CD28减少导致IL-2减少，细胞凋亡增加。幼稚和记忆T细胞都受年龄影响。老年人TCR介导的信号通路下游的细胞内游离钙离子减少，蛋白激酶C易位缺陷，低的LCK、ZAP70活化和NF-κB易位，低RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径。细胞内环境（活性氧、DNA损伤）和细胞外环境（细胞因子）能改变TCR反应。CD28表面标志物的减少对免疫衰老有较大影响。CD28是T细胞表达的重要分子，负责T细胞增殖、细胞因子产生、T细胞存活。研究表明，端粒缩短和增殖能力减弱与CD28表达减弱有关。

衰老时体液免疫的降低与低抗体反应及高亲和力抗体产生减少有关。随增龄，免疫刺激使TH1向TH2转换，TH2细胞因子通过增加自身反应性抗体的产生增加了B细胞介导的自身免疫性疾病。胸腺萎缩导致淋巴细胞增殖减少的机制备受争论。随胸腺萎缩，其产生新细胞减少。年龄相关的胸腺退化可被生长激素、角化细胞生长因子（KGF）、IL-7逆转，主要通过增加胸腺的细胞结构和胸腺细胞反应。随增龄，CD8+T淋巴细胞表达CD28减少，从而增加了自身免疫性疾病、癌症、病毒感染的发生。

B.体液免疫：

衰老时，B细胞受体改变使其与抗体的亲和力减弱。老年人接种疫苗的效果受B细胞产生抗体亲和力的影响。随增龄，幼稚B细胞产生减少。老年人B细胞活性和增殖能力减弱，区分自身和外源性抗原的能力减弱，易患自身免疫性疾病。老年人B细胞对多聚糖的反应功能减弱，从而影响B细胞的抗菌保护作用。许多证据表明，B细胞是关键的抗原递呈细胞并调节T细胞的发育。老年时，当IgM和IgD水平减少时，幼稚（CD27-）B细胞向记忆（CD27+）B细胞转换。有研究表明，相关数据是有争议的。黏膜免疫系统产生幼稚B细胞减少，B细胞密度降低，B细胞密度的减少使B细胞相关的反应减弱。

3.衰老的炎症机制的进展有哪些？

炎性衰老的概念由意大利科学家Franceschi等在2000年首次提出，是指在自然衰老进程中机体内出现促炎症反应状态升高的现象，是衰老研究领域的新成员和新课题。炎性衰老被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素，与阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化和心脏病等老年病密切相关。炎性衰老学说与自由基衰老学说、免疫衰老学说和应激学说等联系紧密。目前，炎性衰老的机制尚未完全阐明。总结目前的研究结果，炎性衰老的机制进展可以归纳如下：

（1）应激学说：

应激是机体在各种内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。炎性衰老进程中机体长期处在应激原所形成的环境中，应激原是导致和维持慢性促炎性反应状态存在的原因。应激是免疫功能的一个调节因素，年轻人出现最佳免疫反应，而老年人则免疫反应迟钝，结果导致免疫衰老和炎性衰老（因慢性促炎性反应状态的出现所致）。研究证实应激是导致炎性衰老的原因。根据一系列从无脊椎动物到人类不同物种的研究发现，先天免疫与应激反应和炎症密切相关，免疫反应、应激反应和炎症组成了一个整体进化保护的防御网络，抗原只不过是特殊类型的应激原。然而，炎症状态与长寿的相容性，以及看似矛盾的促炎症反应特征在健康的百岁老人中得到证实，说明由Metchnikoff提出的生理性炎症是真实存在的。因此，存在于健康人和百岁老人的炎症和促炎症反应状态是机体有益反应的结果，能帮助老年人应对慢性抗原性应激原的刺激。但是，过度的应激反应所引起的高促炎症反应状态对机体是有害的，可导致炎性衰老。

（2）氧化-炎症学说：

基于氧化应激与炎症、衰老的密切关系，De La Fuente等提出了氧化-炎症衰老学说。氧化-炎症衰老学说认为，氧化应激导致炎性衰老，进而影响机体内环境稳定，氧化还原状态及免疫细胞功能之间的关系影响到衰老的速度及寿限。在饮食中添加足够的抗氧化剂可以改善免疫功能，减少氧化应激的损伤，进而提高个体的寿限，这佐证了氧化-炎症衰老学说。

（3）细胞因子学说：

Salvioli等以大量的健康年轻人、老年人及患有与年龄相关的疾病如阿尔茨海默病或2型糖尿病等患者为对象进行遗传学研究，结果发现，促炎性反应细胞因子在衰老和长寿中具有重要的作用。Alberti等研究发现，人体内未激活和记忆CD4+淋巴细胞的Ⅰ型细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）和Ⅱ型细胞因子（如IL-4）参与了促炎症反应过程。CD4+T淋巴细胞亚型尤其可以激活和记忆T淋巴细胞亚型在衰老进程中的不同变化，此过程中还出现Ⅱ型细胞因子的作用不断增加而Ⅰ型细胞因子的作用逐渐减小的现象。进一步研究表明细胞因子网络重建能够导致炎性衰老的慢性促炎症反应状态，CD8+和CD4+T淋巴细胞在重建中起着关键作用。

老年人血清中IL-6和TNF-α水平的升高与疾病、残疾和死亡率有关。大量人群研究表明，血清IL-6水平可作为老年人功能残疾的可靠标志，也可作为老年人炎性衰老的预测指标。从健康老年人实验可知，衰老与高促炎症反应状态相关。虽然对老年人分泌促炎症介质的细胞有争议，但大多数观点认为循环中存在着高水平的促炎症细胞因子，使得老年人的组织器官长期不断地处于这种炎性环境之中。

促炎细胞因子能诱导细胞衰老。促炎细胞因子（如TNT-α、IFN-β、INF-γ等）通过产生活性氧和激活ATM／p53／p21（WAF1／Cip1）信号通路诱导上皮细胞衰老。趋化因子受体CXCR2通过p53通路诱导成纤维细胞衰老，DNA损伤激活NF-κB等信号通路产生促炎细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8等），从而阻滞细胞周期，诱导和维持细胞衰老表型。这些结果可以用来解释炎性衰老相关疾病发生发展的机制。

细胞衰老之后会分泌生长因子、蛋白酶、化学因子和细胞因子，例如IL-6、IL-8等。衰老的细胞能产生一系列的炎症应激，导致组织衰老以及阿尔茨海默病、癌症等衰老相关疾病。促炎症细胞因子与细胞衰老之间可能产生互为因果的恶性循环，加速炎性衰老进程。

（4）DNA损伤学说：

Bonafe等认为，由于DNA损伤积累，使得干细胞和基质成纤维细胞分化为促炎症细胞因子过表达细胞，使多层状细胞因子网络崩溃，导致炎性衰老。在DNA受损细胞外围的其他细胞里，促炎症细胞因子激发对DNA损伤的反应，引发炎性衰老的自动加速，而在炎性衰老中发挥主要作用的巨噬细胞在局部和全身通过促炎症放大信号使炎性衰老的自动加速现象更加放大。

（5）自噬学说：

在真核细胞中，自噬在应激和清除细胞内有害物质，维持细胞稳态和正常代谢方面发挥着重要的作用。自噬的清除活动将细胞内物质运送至溶酶体里降解。自噬在多种生理或病理过程中发挥作用，例如，在抗衰老、清除细胞内异常蛋白和细胞器、饥饿适应、抗肿瘤等方面都扮演着重要的角色。越来越多的证据表明，自噬在延长寿命方面的作用不可或缺。如敲除果蝇的自噬基因Atg7，细胞内有毒蛋白和细胞器聚集，最终会引起细胞的衰老和凋亡。自噬维持细胞稳态。衰老进程中伴随着细胞稳态的失调，而自噬在维持细胞稳态和延缓衰老方面发挥重要作用。衰老进程中，自噬的清除能力逐渐下降，功能失调的线粒体和蛋白积累，导致活性氧产物增多和氧化应激反应，不稳定溶酶体释放的活性氧激活NOD-样受体3，引发炎症的级联反应，表现出无活性的IL-1β和IL-18前体剪切增加和刺激IL-1β和IL-18的释放，结果导致炎性反应增强和衰老加速。因此，自噬功能的异常可能是炎性衰老的原因之一。

（6）炎性衰老的调控信号通路：

就理论上而言，凡是介导炎症的信号通路都可能调控炎性衰老。目前比较明确的有NF-κB信号通路和TOR信号通路。核转录因子NF-κB是炎症信号通路的分子开关。研究发现NF-κB信号通路可能调控炎性衰老的炎症。研究发现，长寿基因SIRT1可以与NF-κB的Rel／p65亚基结合，使K310去乙酰化而抑制NF-κB的转录活性；NF-κB能调控衰老，SIRT1可能通过调控发挥干预衰老的作用。实验证明，TOR是调节长寿的另外一个较为公认的信号通路，当线虫和果蝇的TOR信号下调或失活时，寿命增加，同样的，注射较低剂量雷帕霉素（西罗莫司）时，可以延长酵母的寿命。目前认为，主要是TORC1参与抗衰老的调控。S6Ks是TORC1下游的正调控靶点，当敲除小鼠的S6Ks基因时，生命期延长；而4E-BP是其负调控位点，是正常生命周期所必需的，当过表达4E-BP时，延长寿命。

总之，在炎性衰老机制方面，既因为其机制的复杂性，又因为有效研究方法的欠缺，所以尚未阐明炎性衰老中复杂的炎性反应规律。目前的认识还相当肤浅，也没有建立炎性衰老的评价体系。炎症与衰老是否存在因果关系及其机制，仍然不得而知。同时，上述炎性衰老机制的学说尚需进一步验证。炎性衰老涉及整体、器官和细胞多水平，其机制非常复杂，需要多学科、多领域研究人员在多层次、多水平、全方位加以深入研究和阐明。

4.什么是衰老的错误成灾学说？

1963年Orgel提出细胞衰老的差误灾难学说（error catastrophe），又称差错灾难学说、差误成灾学说、差误学说、错误成灾学说。Orgel认为细胞合成的蛋白大体上分为两类：第一类是结构蛋白和参与中间代谢的蛋白，第二类包括DNA复制、转录、翻译过程中的各种酶类和调节蛋白，它们与遗传信息传递有关。细胞在蛋白合成过程中难免发生错误，包括掺入氨基酸的种类或排列位置出现失误。两类蛋白发生错误所引起的后果大不一样：第一类蛋白出现错误不存在累积效应，一旦错误蛋白或其mRNA降解，差误随之消失；第二类蛋白出现错误具有累积效应，每经过一次信息传递，错误按指数增加。年轻个体中存在着功能正常的修复酶，能够修复受损DNA，而老年个体中细胞修复酶功能减弱，错误信息得不到及时修正，随着细胞增殖或年龄增长，错误不断扩大，当误差频率增加到一定程度时，就会损害细胞，引起机体衰老。

对于差误灾难学说，已有大量的研究和报道，结果不尽一致。蛋白质生物合成中，各种氨基酸先经活化，然后在特异性氨基酰-tRNA合成酶催化下与相应的tRNA结合，以mRNA为模板在核糖体上缩合成肽链。如果肽酰-tRNA与mRNA密码子不匹配，蛋白合成就会发生错误。乳酸脱氢酶是体内能量代谢过程中的一个重要的酶，几乎存在于所有组织中，以肝、肾、心肌、骨骼肌、胰腺和肺中为最多。1972年Lewis和Tarrant通过免疫学和酶学检查发现，人类肺脏衰老的成纤维细胞中集聚着大量异常改变的乳酸脱氢酶；同年，Holliday和Tarrant研究证实，培养的人二倍体成纤维细胞在生命后期出现许多热不稳定性酶类，而且RNA碱基类似物5-氟尿嘧啶在引起早衰前往往伴有催化酶类异常改变，这些现象都支持差误灾难学说。随着年龄增长，遗传信息表达保真度逐渐下降，功能性大分子物质生成障碍。研究证实，老年动物体内DNA聚合酶、tRNA以及蛋白功能较年轻者减低。DNA聚合酶r相对分子质量为100×103，存在于线粒体内，负责催化线粒体DNA复制。近来发现，遗传性眼病进行性外眼肌麻痹系DNA聚合酶y基因突变，线粒体DNA复制准确性降低，随着年龄增长，错误不断积累，最终导致差误灾难；此外，人体成纤维细胞DNA聚合酶功能随着年龄增加而降低，同时DNA合成的准确率以及修复速度也下降。

也有许多学者的实验研究不支持差误灾难学说。1980年，有研究者用诱变剂乙基甲磺酸（EMS）和N-甲基-N’-硝基-亚硝基胍多次处理培养的人二倍体成纤维细胞，结果发现突变频率明显增加，但细胞寿命并无缩短，令人意外的是，有一组经EMS处理的细胞群体倍增数反而增高，提示突变所致的遗传信息传递差错并非细胞衰老的始动因素。此外，差误灾难学说认为衰老是因偶然因素造成的，难以解释动物寿命的相对稳定性。

5.抗衰老研究热点有哪些？

（1）影响衰老的因素

1）衰老相关的分子：

多种与衰老相关的分子，在生物体内起多种多样的作用，其功能缺失就会影响衰老的进程。抑癌基因p53是一个多功能的转录因子，在凋亡、衰老、抗氧化等方面起重要的作用。p53缺失的细胞丧失对丝氨酸缺乏的反应，抑制谷胱甘肽的合成，而降低细胞的成活率，抑制体内肿瘤的生长，从而延缓衰老。叉头转录因子（forkhead transcription factor，FOXO）是一类调节抗氧化、代谢、免疫等作用的多种功能分子，其中，FOX03A与百岁老人的长寿遗传性密切相关，FOXO3A可以促进与衰老相关的基因表达，从而延长寿命。超氧化物歧化酶Ⅰ（superoxide dismutaseⅠ，SOD-Ⅰ）是细胞质内大量存在的抗氧化酶，过表达SOD-Ⅰ可提高活性氧的新陈代谢，延长机体的寿命。

2）心脏衰老：

最近证实成年的哺乳类动物中，心脏细胞是可以再生的。通过多种同位素标记等方法，确认这些再生细胞来源于心脏中已经存在的心肌细胞，其再生能力在老年小鼠中明显下降。使用年轻小鼠与老年小鼠血液共循环的方法，确认影响心肌肥大的血液因素。发现生长分化因子11（growth differentiation factor，GDF11）是血液中逆转老年小鼠心肌肥大的重要蛋白。GDF11属于转化生长因子-13（transforming growth factor，TGF-13）超家族的成员，通过影响FOX03A等下游信号分子起作用，该因子的表达随着年龄增加而降低。在衰老的心脏中，微小核糖核酸-34a（microRNA-34a，miRNA-34a）的表达明显增加。降低其表达可以降低衰老引起的细胞死亡，分析miRNA-34a的靶蛋白，发现其有调节PUTNS蛋白的作用。

3）线粒体：

线粒体与衰老、长寿具有密切的关系。对小鼠和线虫遗传学分析发现，线粒体核糖体蛋白（MRPs5）是代谢和长寿的调节分子。利用果蝇肌肉线粒体损伤模型，研究线粒体低毒兴奋效应延长寿命的机制，发现中度的温度应激反应能明显地延长寿命。利用多种小鼠突变模型，证实了母体线粒体DNA突变明显影响子代的寿命，子代小鼠的衰老过程加快，随机性损伤脑功能。低温引起线虫寿命的延长认为是降低了化学反应，研究发现温度感受瞬时受体电位离子通道（TRPs-1）缺失，低温引起寿命延长的效应消失，原因是TRPA-1（TRPs-1的A亚型）激活钙离子内流，激活钙依赖的蛋白激酶C（PKC），然后引起降解加速因子-16（DAF-16，FOX03A的同源物）表达，这是低温延长寿命的机制。

4）端粒：

端粒缩短导致人体的复制性衰老，端粒长度的维持机制与端粒酶及其相关结合蛋白的关系历来是研究的热点。diFagagna等研究发现，端粒缩短引起DNA损伤反应，从而导致基因组不平衡而启动细胞衰老的过程，由此提出端粒的长度决定着细胞的寿命，被称为衰老的“端粒学说”。近年Atzmon等的研究也发现端粒长度与细胞分裂次数，以及与寿命极限有着密切关系。研究表明端粒保护蛋白1（TPP1）的磷酸化与端粒酶结合的周期依赖性相关，该蛋白Ser111位的磷酸化起关键作用，该位点突变后端粒酶在复合体中的活性明显降低，引起端粒缩短。

5）环境：

环境参数包括饮食、氧化应激和炎症可以显著地影响寿命。饮食限制（营养摄入限制在动物的摄入大约65%）是最著名并且保守的延长寿命的措施。虽然限食延长寿命的机制不明确，但有研究指出限食是作为一种干预措施，其中之一是通过干扰线粒体电子传递链从而延长寿命。抑制TOR通路可以抑制蛋白质翻译过程或激活细胞自噬作用，从而延长机体的寿命。在酵母、线虫、果蝇和人类的研究表明，限食可以作用于相应模式生物的胰岛素通路，从而延长寿命。机体在压力环境下的抵抗能力被称作压力应激能力。压力状态下的应激能力与寿命之间存在很强的相关性。研究发现，许多长寿型突变体线虫都伴随着压力应激能力的提高。氧化应激一直被认为是衰老的主要驱动力，在果蝇中的许多研究表明氧化损伤在衰老中有重要作用。衰老与炎症是紧密联系的事件，已经有人建议把慢性炎症作为衰老的生物标志物。研究发现星形胶质细胞多巴胺D2受体（DRD2）通过晶状体蛋白介导固有免疫，缺失DRD2的小鼠明显活化位于黑色皮质中的星形胶质细胞。该结果有助于解释中老年人群中DRD2表达降低，容易发生神经退行性疾病的原因。

（2）信号通路

1）胰岛素信号通路：

胰岛素信号通路是已知调控生物体发育和衰老研究最多最重要的信号通路，该信号通路包括胰岛素样受体（IGFs）／DAF-2，磷脂酰3羟基酶（PI3K）以及蛋白激酶血清和糖皮质激素调节蛋白酶（SGK）和3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）等激酶。这些激酶之间的级联反应，最终导致重要转录因子FOXO／DAF-16磷酸化，磷酸化的FOXO／DAF-16不能进核，从而阻止了抵抗应激和DNA损伤修复等抗衰老基因的转录启动。不仅如此，受压力诱导所激活的JNK-1信号通路也可以直接磷酸化DAF-16。在线虫中，DAF-16主要在肠道和神经细胞中发挥对线虫衰老的调控作用。因此，胰岛素／IGF-1信号通路可以作为一新的靶标来进行药物研究和开发，以预防和治疗衰老相关性疾病。为衰老的机制研究以及预防和治疗衰老相关性疾病并延缓衰老提供了广阔的前景。

2）雷帕霉素信号通路：

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一个结构和功能高度保守的丝氨酸／苏氨酸激酶，是蛋白合成的关键调节器，并在细胞生长、增殖、分化和凋亡等多种生物功能中发挥作用。已经证实，TOR信号通路在卡路里限制饮食所导致的寿命延长和细胞自噬反应过程中发挥作用。TOR的小分子抑制剂雷帕霉素（rapamycin，RAPA）和限食作用类似，可以起到延长寿命和有益健康的作用。

3）sirtuin：

从细菌到人类各种生物中，Sir2蛋白在进化上都相当保守，这些不同生物体中的Sir2蛋白被称作“sirtuin”。近年来有关sirtuins影响衰老的分子机制还有待深入研究，在酵母中，Sir2并不能影响野生型酵母菌株的生命周期，但除Sir2却能延长生存时间。sirtuin是一类特殊的蛋白质，影响着蛋白质乙酰化与代谢，并在联系烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）、代谢和衰老相互关系间发挥重要作用。对sirtuin作为靶点的药物研究，用以治疗老年疾病，甚至那些病态衰老将有一定作用。

4）腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-Activated Protein Kinase，AMPK）：

AMPK存在于所有真核生物中，是由一个催化亚基、二个调节亚基组成的异源三聚体。AMP激酶（AMP-AMPK）是感知生物体内营养和能量的传感器，AMPK的激活取决于细胞内AMP／ATP的比值变化。在衰老的过程中，AMPK活性的改变可能与线粒体功能的退化有关。过表达AMPK可以延长线虫的寿命，在胰岛素信号通路的基因突变使线虫寿命延长的过程中，AMPK也发挥了不可或缺的重要作用。降糖药二甲双胍可以激活AMPK，从而延长小鼠的寿命。此外，饥饿也可以激活AMPK，从而直接增强DAF-16／FOXO的活性，延长线虫的寿命。

（3）抗衰老药物：

尽管还没有药政管理部门批准过抗衰老药物，但通过药物延缓衰老一直以来引起了很多人的兴趣。最近发现许多类化合物都可以延长模式生物的寿命，如沉默信息调节因子1（silentinformation regulator 1，SIRT1）激活剂、双胍类药物、雷帕霉素、抗氧化类药物、消炎类药物等。

6.什么是衰老的自由基学说？

简单地说，衰老的自由基学说是美国科学家Harman 1955年提出的，核心内容有三条：①衰老是由自由基对细胞成分的有害进攻造成的；②自由基主要就是氧自由基，因此衰老的自由基理论，其实质就是衰老的氧自由基理论；③维持体内适当水平的抗氧化剂和自由基清除剂水平可以延长寿命和推迟衰老。

机体内存在着自由基清除系统，其可以最大限度地防御自由基的损伤。自由基清除系统包括酶促反应和非酶促反应两部分。酶促反应所需酶有谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化物酶（POP）及过氧化氢酶（catalase，CAT）。非酶促反应的作用物质主要为一些低分子的化合物，是一些抗氧化作用的物质，统称抗氧化剂（antioxidant），主要有谷胱甘肽（GSH）、维生素C、β-胡萝卜素、维生素E、半胱氨酸、硒化物、巯基乙醇等。此外，细胞内部形成的自然隔离，也能使自由基局限在特定部位，如氧化反应产生的自由基主要在线粒体内，线粒体作为独立的细胞器可很大限度地阻止自由基的扩散。

衰老过程中的退行性变化是由细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累的结果，自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。由于自由基衰老学说能比较清楚地解释机体衰老过程中出现的种种症状，如斑、皱纹及免疫力下降等。胶原蛋白的交联聚合，会使胶原蛋白溶解性下降、弹性降低及水合成能力减退，导致皮肤失去张力而皱纹增多以及骨质再生能力减弱等。脂质的过氧化导致眼球晶状体出现视网膜模糊等病变，诱发视力障碍（如眼花、白内障等）。由于自由基的破坏而引起皮肤衰老，出现皱纹，脂褐素的堆积使皮肤细胞免疫力下降导致皮肤肿瘤易感性增强，这些都是自由基的破坏。器官组织细胞的破坏与减少，是机体衰老的症状之一。例如神经元细胞数量的明显减少，是感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。

（吕　洋　刘莎莎　肖　谦　冷　晓）