头颈部鳞癌的化疗概述

贾宁　白春梅

北京协和医院

多年来，系统性化疗一直是头颈部鳞癌治疗的重要手段。虽然近十余年来，EGFR单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂等新药把疗效推上了一个个新台阶，但是化疗作为经典的治疗方法仍在围术期治疗、与放疗的联合治疗及姑息性治疗等领域发挥着不可替代的作用。

一、术后辅助治疗

EORTC 22931及RTOG 95-01研究的结果均表明高复发风险患者术后辅助顺铂每3周方案放化疗的疗效优于单纯放疗。EORTC 22931研究将Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结包膜外侵犯、镜下切缘阳性、神经周围浸润、脉管癌栓及颈部Ⅳ～Ⅴ区淋巴结受累（口腔或口咽癌）定义为复发高危因素。RTOG 95-01研究则将两个或以上区域淋巴结转移、淋巴结包膜外侵犯及镜下切缘阳性定义为复发高危因素。两项研究的比较分析结果显示，对于淋巴结包膜外侵犯和（或）切缘阳性的患者，辅助放化疗的生存获益显著优于单纯放疗 （EORTC trial 22931：P=0.0019；RTOG trial 9501：P=0.063）。Ⅲ～Ⅳ期、神经周围浸润、脉管癌栓、颈部Ⅳ～Ⅴ区淋巴结受累（口腔或口咽癌）的患者也呈更多获益的趋势。此外，同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）可明显降低EORTC组、RTOG组及两组合并的患者的局部复发风险（local recurrence risk，LRR），分别为45%、39%及42%。三个人群的无病生存期（diseasefree survival，DFS）也从同步放化疗中获益更多，治疗失败风险分别下降25%、22%及23%。

二、同步放化疗中顺铂的剂量选择

多项临床研究表明CCRT会为局部晚期头颈部肿瘤患者带来更多的生存获益。顺铂是优选的同步化疗方案，但最佳的给药剂量仍不确定。

2009年发表的MACHNC分析提示CCRT中的顺铂累积剂量与临床结局相关，累积剂量低于200mg/m2的患者的疗效下降。

Strojan等研究筛选出了1978～2014年间公布的11项前瞻性随机临床试验，其中6项将根治性CCRT与单纯放疗进行了比较。分析结果显示，顺铂的累积剂量与总生存期（overall survival，OS）呈正相关。

同年Spreafico等回顾性分析了来自加拿大与意大利两项研究。结果显示，在HPV阴性患者组，顺铂累积剂量>200mg/m2患者的生存获益优于≤200mg/m2的患者。而在HPV阳性患者组，两者并无区别。但在T4或N3的HPV阳性患者中则呈现出上述生存差异的趋势，提示分子生物学及临床的异质性可能会改变顺铂剂量强度与OS间的关联。

2017年 ASCO年会上Vanita等报告了一项比较CCRT中顺铂每周方案与每3周方案治疗局部晚期头颈部鳞癌（locally advanced head and neck squamous cell carcinoma，LA HNSCC）患者（Ⅲ或Ⅳ期）的Ⅲ期临床研究结果。顺铂剂量为每周30mg/m2，或每3周100mg/m2。共纳入300例患者，其中93%的患者接受辅助性CCRT，7%为根治性。每周方案组的中位顺铂累积剂量为210mg/m2，每3周方案组则为300mg/m2。中位随访20个月，每周方案组比每3周方案组相对增加了42%的局部复发（局部复发率为42.2% vs 29.6%）、绝对值增加了12.7%（P=0.035）。顺铂累积剂量较低可能是每周方案劣于每3周方案的原因之一。由于该研究入组的绝大多数均为接受辅助治疗的患者，因此在该人群中每周30mg/m2的低剂量顺铂方案可能会降低疗效，但35～40mg/m2周疗方案与每3周方案的优劣尚有待于进一步研究。

三、诱导化疗

1.优选方案

多项临床试验的结果表明紫杉烷类、顺铂、氟尿嘧啶三药联合方案是优选的诱导化疗（induction chemotherapy，IC）方案。

Hitt R等开展的一项治疗LA HNSCC的Ⅲ期临床研究中，患者随机分为3个周期的PCF（紫杉醇+顺铂+5FU）或CF（顺铂+5FU）方案IC组。IC后完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）>80%的患者接受序贯顺铂三周方案的CCRT；PR<80%或淋巴结稳定（stale disease，SD）的患者接受颈部淋巴结清扫术后序贯上述CCRT；原发肿瘤无缓解或原发灶及颈部淋巴结任一部位疾病进展（progressive disease，PD）则出组。PCF组的OS较CF组有延长趋势（43个月vs.37个月，P=0.06）。亚组分析提示对于手术不可切除的患者，PCF组的OS较CF组有显著延长（36个月vs.26个月，P=0.04）。

TAX323研究将患者随机分为4个周期的TPF（多西他赛+顺铂+5FU）或PF（顺铂+5FU）方案IC组。IC后未PD的患者接受序贯的放疗。TPF组的中位总生存期（median overall survival，mOS）及无进展生存期（progression-free survival，PFS）均比PF组显著改善（mOS为71个月 vs 30个月，P=0.006；2年PFS率为53% vs. 42%，P=0.01）。

TAX324研究与TAX323采用相同的IC方案，但疗程缩短为3个周期。后序贯卡铂周疗的CCRT。TPF组的OS及PFS均比PF方案组显著改善（mOS为71.6个月 vs 34.8个月，P=0.014；PFS为38.1个　月 vs. 13.2个　月，P=0.0114）。　两组的局部、区域淋巴结复发及远处转移率并无显著差别。亚组分析提示对于喉癌及下咽癌，TPF组的无喉切除生存率（laryngectomy-free survival，LFS）显著优于PF方案组。

GORTEC 2000-01研究将拟行全喉切除术的喉癌或下咽癌患者随机分为3周期的TPF或PF方案IC组。原发灶CR或PR且喉运动恢复正常的患者序贯放疗或CCRT；否则，则行全喉切除+颈部淋巴结清扫术后序贯放疗或CCRT。研究结果显示，TPF方案组的10年保喉率及无喉功能障碍生存（larynx dysfunction-free survival，LDFS）均比PF方案组显著改善（10年保喉率为70% vs. 47%，P=0.01；10年LDFS率为63.7% vs 37.2%，P=0.001）。但是两组的10年DFS率及OS率无明显差异。

2013年发表的MACH-NC分析纳入了上述4项研究及TTCC 2002研究的1772例患者，其中TTCC 2002研究为三组比较的设计（TPF vs PF vs CCRT）。含紫杉烷的IC组的OS及PFS均比PF方案组显著改善（5年OS率为42.4% vs 35.0%，P<0.001；5年PFS率为35.5% vs 28.4%，P<0.001）。此外，局部区域失败率（local regional failure rate，LRFR）及远处失败率（distant failure rate，DFR）也明显降低（5年LRFR为44.2% vs 51.6%，P=0.007；5年DFR为13.7% vs 20.1%，P=0.009）。虽然纳入的研究存在异质性——紫杉烷类（多西他赛或紫杉醇）、CCRT的方案（顺铂或卡铂或单纯放疗）、疾病状况（肿瘤可切除或不可切除）、治疗的目的（器官保留或根治性治疗），但是TPF方案在各个研究中均比PF方案有更显著的临床获益。因此，该meta分析表明TPF方案比PF方案显著改善了LA HNSCC的OS、DFS、LRFR及DFR。

2.降低远转风险

2009年发表的MACH-NC分析共纳入87项临床研究，包括了16 485例患者。该Meta分析结果表明，IC与CCRT比较，虽然并无生存优势，但呈进一步降低远处转移风险的趋势（HR：0.73 vs. 0.88，P=0.12）。

PARADIGM研究纳入了145例手术不可切除、低手术治愈可能（Ⅲ或Ⅳ期）或进行器官保留的LA HNSCC患者，随机分为3周期的TPF方案IC序贯CCRT组（病情缓解不佳的接受多西他赛，同步加速增量放疗72Gy/1.8Gy/1.5Gy/6周；缓解良好的接受卡铂，同步常规放疗70Gy/2.0Gy/7周）或CCRT（2周期的顺铂每3周方案）组。研究结果显示，诱导化疗组的3年OS及PFS均较CCRT组无明显统计学差异（3年OS率：73% vs 78%；3年PFS率：67% vs 69%）。两组的3年远处转移率均仅4%。研究发现在IC组中，序贯强化的CCRT并未改善对IC不敏感的患者的预后，3年OS及PFS虽未达到显著统计学差异，但均呈劣于对化疗敏感组的趋势（3年OS率：52% vs 92%；3年PFS率：44% vs 86%）。但是，该研究由于以下因素而导致统计学功效减低：入组缓慢，入组300例的计划未能实现；两组的疗效均优于历史数据，中位随访49个月，仅出现36例疾病进展、41例死亡，远低于统计学假设。

DeCIDE研究希望通过强化治疗方案以改善高远处转移风险的LA HNSCC患者的疗效。该研究将淋巴结分期N2或N3的患者随机分为2周期TPF方案IC序贯CCRT（多西他赛+5FU+羟基脲方案同步化疗）或CCRT组（相同方案）。与PARADIGM研究类似，因入组缓慢未能达到原计划的病例数；生存事件发生率也低于统计学假设。IC组的死亡风险较CCRT组无统计学显著差异（HR=0.91）。但在N2或N3的患者中，IC组呈OS获益趋势（P=0.19）。IC组的远处转移率也呈低于CCRT组的趋势（19% vs 29%，P=0.11）。有研究表明T4或N3病变为远处转移的高危因素，而DeCIDE研究纳入了低T分期或N分期的患者，也可能是导致统计功效减低的原因之一。此外，竞争风险分析提示IC组的“远处转移作为首发事件”的累积发生率显著低于CCRT组（P=0.043）。这也为将来进一步开展IC降低远处转移率的研究提供了一定程度的数据支持。

2016年ASCO年会上发表的GORTEC 2007-02研究纳入了370例手术不可切除的LA HNSCC（Ⅲ或Ⅳ期，N2b/c-N3）患者，随机分为TPF方案IC序贯放疗（同步西妥昔单抗治疗）组与卡铂+5FU方案CCRT组。结果表明，两组的主要研究终点PFS并无差异。但IC组的远处转移的风险较CCRT组降低38%（P=0.03）。

3.器官功能保留

RTOG91-11研究纳入了547例Ⅲ或Ⅳ期喉癌的患者，随机分为三组：PF方案IC序贯放疗或手术组；每3周方案顺铂CCRT组；单纯放疗组。主要研究终点为LFS。2013年发表了中位随访10.8年的数据。IC组与CCRT组的LFS均较单纯放疗组显著提高 （28.9% vs 17.2%，P=0.02；23.5% vs 17.2%，P=0.03）。CCRT组的喉功能保留率较IC组及单纯放疗组均显著提高 （81.7% vs 67.5%，P=0.005；81.7%vs 63.8%，P<0.001），但IC组与单纯放疗组之间并无显著差异（67.5% vs 63.8%，P=0.35）。虽然IC组较CCRT组呈生存获益的趋势（38.8% vs 27.5%，P=0.08），但三组的OS无明显差异。此外，CCRT组的10年非癌症或治疗相关死亡最高（30.8%），IC组为20.8%，单纯放疗组为16.9%；CCRT组的10年非癌症相关死亡显著高于IC组（52.8% v 69.8%，P=0.03）。究其原因，不排除是尚未知的CCRT的后遗症增加了迟发毒性和死亡。因此，虽然RTOG 91-11 研究证明了CCRT在喉功能保留方面的优势，但诱导化疗仍然不失为一种治疗的选择。

四、姑息性化疗

Forastiere等开展的一项针对复发/转移性头颈部鳞癌（recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma，R/M HNSCC）患者Ⅲ期临床研究中，随机分为PF方案、卡铂+5FU方案及单药MTX组。结果表明，PF方案组的缓解率（response rate，RR）显著优于MTX组（32% vs 10%，P<0.001）；卡铂+5FU组则临界优于MTX组（21% vs 10%，P=0.05）。三组的中位缓解持续时间及mOS则无明显差异。

E1395研究将LA HNSCC、R/M HNSCC患者随机分为CF（顺铂+5FU）方案与CP（顺铂+紫杉醇）方案组。CF组与CP组中复发性疾病分别占比 86.5%与 89.0%，转移性疾病分别占比60.6%与52.0%。研究结果表明，CF组与CP组的RR（29.8% vs. 26.0%）、mOS（8.7 vs. 8.1个月）及生活质量均无显著差异。CF方案组的3/4级的血液学毒性及口腔炎较CP方案组更多见。因此，鉴于CP方案毒性反应相对较低，可以考虑将其作为一种替代CF方案的选择。

Samlowski 等开展了一项多西他赛+卡铂方案治疗R/M HNSCC患者的Ⅱ期临床研究。研究结果显示，RR仅为25%，DFS为3.8个月，mOS为7.4个月。毒性反应严重：3/4级血液学毒性47例；3/4级非血液学毒性30例，5级6例。

Janinis等开展了一项多西他赛+顺铂+5FU方案治疗LA HNSCC或R/M HNSCC患者的Ⅱ期临床研究。研究结果显示，RR为44%，中位疾病进展时间为7.5个月；mOS为11个月。患者大多接受了预防性粒细胞集落刺激因子的支持。出现中性粒细胞减少伴发热的患者占15%，总体毒性反应可耐受。

虽然紫衫烷类+铂类+5FU提高了晚期头颈部鳞癌化疗的RR，但血液学毒性反应也明显增加。迄今，尚无三药联合方案与双药方案对比的Ⅲ期临床研究结果。因此，三药联合方案能否带来更多的生存获益尚不得而知，也不推荐作为常规的治疗选择。但是，对于临床症状明显且体力状态佳的患者也不失为一个选择，因为三药方案可使肿瘤更快的退缩，而达到更好的症状控制。实施三药方案的同时应予预防性粒细胞集落刺激因子的支持以降低血液学毒性。

结语

在现阶段，作为一种非选择性杀伤的细胞毒药物，化疗仍是头颈部鳞癌的有效治疗手段。此外，化疗与相对选择性的靶向治疗及免疫治疗等疗法的联合的模式也正在广泛的研究、探索之中。

2016年ASCO年会上发表的Buparlisib联合紫杉醇对比安慰剂+紫杉醇二线治疗晚期患者的Ⅱ期临床研究结果显示，RR为39.2% vs 13.9%（P<0.001），DFS为 4.6 vs 3.5个月（P=0.011），mOS 10.4 vs 6.5个月（P=0.041）。2017年ASCO年会上发表了多项研究结果及新方案：厄洛替尼联合多西他赛+铂类一线治疗晚期患者的Ⅱ期临床研究结果显示，RR为56%，DFS为6.1个月，mOS达17.0个月；Lapatinib联合紫杉醇+卡铂术前治疗可经口切除的患者的Ⅱ期临床研究结果显示手术操作可行性佳、病理完全缓解率高，大部分避免了术后放疗，保留了语言和吞咽功能；AZD1775联合多西他赛+顺铂在临界可切除患者的术前新辅助治疗安全、可耐受；Pembrolizumab与CCRT联合安全性良好；Pembrolizumab、Avelumab分别与CCRT联合用于LA HNSCC的Ⅲ期临床研究、Nivolumab联合CCRT治疗中高危LA HNSCC的Ⅱ期临床研究、Olaprib联合顺铂术前治疗的Ⅱ期临床研究（OPHELIA）正在展开。

此外，新型细胞毒药物的研发仍是未来头颈部鳞癌治疗的重要研究方向，化疗也仍然会继续在疾病的不同阶段发挥重要的作用。