第七节 金属催化剂杂质的检查
药物合成过程中常用到金属催化剂或金属试剂（如钯碳、铂、锌、铁、铬等），并有可能残留在药物原料之中，甚至引入制剂中。它们的存在形式也可能随加工反应过程而发生改变。金属残留不仅不具有治疗作用，一些重金属还具有显著安全性风险，基于安全和质量控制的要求，需要进行严格检查。金属残留的检查不适用于原辅料中应有的金属成分（如用作成盐离子对的金属），也不适用于制剂中应有的含金属辅料（如制剂中的铁氧化物颜料），通常也不适用于未执行GMP等导致的外来金属污染的检查。
一、金属残留的分类
基于对人体健康的潜在风险，将金属分为以下3类。
1.第1类金属
第1类金属是具有显著安全性风险的金属（Metals of Significant Safety Concern），这一类金属具有已知的或可能的人体致癌性，或者具有其他显著的毒性。如Pd和Cr等。
2.第2类金属
第2类金属是具有低安全性风险的金属（Metals With Low Safety Concern），这一类金属对人体有潜在的较低毒性。人体对此类金属在常见给药涉及的暴露量时，均有较好的耐受。它们还可能是营养所需的微量金属，并常常存在于食物或营养补充剂中。如Cu和Mn等。
3.第3类金属
第3类金属是具有极少安全性风险的金属（Metals With Minimal Safety Concern），这一类金属无明显毒性，并已确定了安全性范围。人体对此类金属即使在远大于常见给药涉及的暴露量时，也有较好的耐受。这类金属在环境、植物或动物体内，均广泛存在。如 Fe和Zn等。
二、金属残留的限度与分析方法
与残留溶剂和基因毒性杂质的检查相似，金属残留也采用限度检查法进行控制。参考EMEA的相关指导原则，根据金属对人体潜在毒性的大小，对3类金属分别进行限度控制。其限度有允许日暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）和浓度限度（Concentration Limits）两种表示方法。
影响金属PDE的因素较多，特别是金属的不同形态（化合物、价态）、不同给药途径等，导致吸收差异均很大，尤其是许多金属通过胃肠道的吸收较少。因此，口服、静脉、吸入给药会显示出不同的毒性，使得同一金属会有不同的PDE限度。常见的14种金属催化剂和金属试剂的分类、暴露量和浓度限度要求如表3-8所示。
表3-8 常见的14种金属催化剂和金属试剂的分类、暴露量和浓度限度要求
① Pt以六氯铂酸形式；
② 所列金属残留的总和不得超过规定的单一金属残留限度。
由表3-8可见，静脉给药PDE为口服PDE的10%。而浓度限度的设定与最大日剂量、治疗期限、给药途径和允许日接触量等因素有关。
金属残留的限度检查需要采用合适的、经过验证的、有一定专属性的测定分析方法。药典方法包括原子吸收分光光度法、原子荧光光谱法和电感耦合等离子谱等。如果仅有第2类或第3类金属，也可以采用非专属性的方法进行检查和控制。基于重金属检查的硫化物沉淀半定量测定方法通常不适用于金属残留的定量测定。
金属残留测定时，同时应注意金属残留的形态与金属催化剂和试剂的初始形态的差异，以免引起测定偏差。
示例3-32 葡萄糖酸锌中“镉盐”的检查
取本品约1g，精密称定，置于50mL凯氏烧瓶中，加硝酸与浓过氧化氢溶液各6mL，在瓶口放一小漏斗，使烧瓶成45°斜置，用直火缓缓加热，待溶液澄清后，放冷，移至25mL容量瓶中，并用水稀释至刻度，摇匀，作为溶液（B）；另取硝酸镉溶液[取金属镉0.5g，精密称定，置于1000mL容量瓶中，加硝酸20mL使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置于100mL容量瓶中，用1%（g/mL）硝酸溶液稀释至刻度，摇匀。每1mL相当于5μg Cd]1mL同法制成的溶液，作为溶液（A）。照原子吸收分光光度法（ChP2015通则0406第二法杂质限度检查法），在228.8nm波长处依法检查，应符合规定（5ppm）。
示例3-33 葡萄糖酸锑钠中“铅盐”的检查
取本品1.0g，加水10mL与酒石酸1.0g，溶解后，加10%氢氧化钠溶液10mL、氰化钾试液2mL与硫化钠试液5滴，放置2min，如显色，与标准铅溶液2.0mL用同法制成的对照液比较，不得更深（20ppm）。